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#Ciclo circadiano na #prática clínica: as lições do #Nobel de medicina

Postado em

Dr. Fabiano M. Serfaty

Na ciência nunca foi fácil responder efetivamente a perguntas sobre os verdadeiros mecanismos de funcionamento do relógio biológico. Recentemente, três biólogos americanos, Jeffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young, foram laureados com o prêmio Nobel de Medicina de 2017 pela descoberta dos genes principais que controlam os ritmos circadianos do corpo e os mecanismos que controlam as respostas circadianas do organismo à luz e à escuridão.

No século 18, o francês Jean-Jacques d’Ortous de Mairan notou que as plantas mantidas a uma temperatura constante em um armário escuro mantiveram inesperadamente o ritmo diário de abrir e fechar as folhas. A conclusão de de Mairan foi que isso acontecia porque podiam “sentir o sol sem nunca vê-lo”.

Foi somente quando Hall, Rosbash e Young usaram moscas-da-fruta para isolar um gene que controla o ritmo do cotidiano de um organismo vivo, que os cientistas obtiveram o primeiro vislumbre real do mecanismo de manutenção do tempo que explica como planta e animais (incluindo os seres humandos) adaptam os próprios ritmos biológicos para que sejam sincronizados com as mudanças na Terra.

Usando moscas-da-fruta, a equipe identificou o gene Period, que codifica uma proteína dentro da célula durante a noite, que depois se degrada ao longo do dia.

Os cientistas descobriram que o mesmo gene também existe nos mamíferos. Nestes, ele é expresso em uma pequena área cerebral chamada núcleo supraquiasmático, ou NSC. De um lado, está ligado à retina no olho, e do outro lado se conecta à glândula pineal do cérebro, produzindo a melatonina, o “hormônio do sono”.

Muito se fala e continua se falando sobre o assunto, mas quais são as implicações práticas que o entendimento da fisiologia do ciclo circadiano pode nos trazer hoje?

Estilo de vida

A vida moderna não pode mais ser limitada pelo nascer e pelo pôr-do-sol, mas a luz continua sendo uma das influências mais poderosas no comportamento e no bem-estar humano. Frequentemente a rotina diária, sobretudo a do médico, vem acompanhada de luzes brilhantes antes da hora de dormir, e/ou passar o dia inteiro de trabalho em um ambiente fechado, como um consultório, um hospital, ou um escritório com má iluminação.

Isto pode alterar o ciclo circadiano natural, deixando qualquer pessoa em um “crepúsculo mental” contínuo — cansados pela manhã e alertas à noite, antes de adormecerem.

Há evidências crescentes de que esta alteração do ciclo circadiano natural pode ter, em longo prazo, consequências para a saúde muito mais abrangentes do que apenas o cansaço. Na verdade, pequenos relógios biológicos estão presentes dentro de quase todos os tipos de células humanas, antecipando as necessidades diárias. Esta rede de relógios não só mantém a ordem em relação ao mundo exterior, mas mantém praticamente tudo no organismo, desde a secreção de hormônios e enzimas digestivas no intestino, até o controle da pressão arterial. Tudo isso é influenciado de maneira importante pelo ciclo circadiano de cada um.

AVC e IAM

A relação entre determinadas doenças e condições, e o período do dia em que elas são mais propensas a acontecerem, já é algo bem estudado. Sabe-se, por exemplo, que 49% dos pacientes são mais propensos a sofrer um acidente vascular cerebral entre 6h e 12h, do que em qualquer outro momento do dia, e um padrão semelhante é observado em relação a infarto agudo do miocárdio. Isto está ligado a um aumento circadiano da pressão arterial no início da manhã, o que ocorre mesmo se o paciente estiver deitado na cama em repouso.

Funções

O sistema intrínseco que controla o ciclo circadiano modula muitos sistemas fisiológicos como o apetite, a temperatura corporal[1,2,3] e o ciclo sono-vigília. O sistema intrínseco de sincronização circadiana modula o sono, a vigília e muitos outros sistemas fisiológicos, incluindo ritmos diários na temperatura corporal central, o cortisol e o apetite. [4]

Os distúrbios do ritmo sono-vigília resultam de anormalidades intrínsecas no próprio sistema circadiano, ou de fatores extrínsecos como viagens aéreas e trabalho por turnos e/ou plantões, que causam desalinhamento entre o ciclo claro-escuro e o ritmo circadiano interno de um indivíduo. [5,6]

O sono aumenta fisiologicamente durante a vigília, e um ciclo circadiano alinhado aumenta a capacidade do indivíduo dormir durante a noite, particularmente na segunda metade da noite, ajudando a manter a consolidação do sono até o tempo normal de despertar[7].

Na ausência de informações de tempo, o sistema de cronograma circadiano intrínseco oscila com um período ligeiramente maior que o de 24 horas: cerca de 24,2 horas em adultos[8], e 24,3 horas em adolescentes[9]. Para manter a sincronização com o dia de 24 horas, o sistema circadiano deve se ajustar, todos os dias, por meio de “pistas” de tempo, também chamados zeitgebers. O zeitgeber mais potente é o ciclo claro-escuro[10].

Zeitgebers

A palavra zeitgeber vem do alemão (zeite = tempo e geber = doador), e pode ser traduzida como que pode ser traduzida, nesse contexto, como sincronizador. O termo foi introduzido na ciência em 1954 por Jurgen Aschoff, então diretor do Instituto Max-Planck em Erling Andechs, para definir um agente ou evento ambiental que fornece “pistas” para configurar ou reiniciar o relógio biológico. O zeitgeber mais importante da natureza é a luz.

Fatores sociais, fatores químicos e atividades também podem servir como zeitgebers.

A luz é um zeitgeber do tipo fótico, enquanto a atividade física, por exemplo, é chamada de zeitgeber não-fótico para o relógio biológico.

O papel da luz

O efeito da luz no sistema circadiano depende de quando ocorre a exposição a ela. Quando essa exposição se dá durante as últimas horas do período típico do sono, e durante o início da manhã, ela pode mover o ritmo circadiano para mais cedo (avanço de fase). Por outro lado, a exposição à luz durante o período noturno, e a na primeira metade do período habitual de sono, pode mover o ritmo circadiano para mais tarde (atraso de fase)[11]. As alterações do sistema que controla o ciclo circadiano, muitas vezes resultam em sintomas clinicamente significativos de insônia e sonolência diurna excessiva, além de comprometimento físico, emocional, neurocognitivo e social[12].

Apetite

Há também um ritmo circadiano natural para a fome. Afinal, se fosse simplesmente devido à ingestão de alimentos, estaríamos constantemente com fome na parte da manhã, após o período de jejum noturno. No entanto, as evidências científicas confirmam que a fome é menor pela manhã. Isto é paradoxal, porque a refeição do horário da manhã segue o período mais longo do dia sem alimentos. O café da manhã é tipicamente a menor, e não a maior refeição do dia. Isso indica que existe um ritmo circadiano que é independente de quando e do que se ingere[1,8]. O “hormônio da fome”, a grelina, mostra um ritmo circadiano marcante com seu nível mais baixo às 8:00 da manhã. Com o jejum, picos de grelina se dão em geral nos dois primeiros dias e então os níveis deste hormônio caem constantemente. Isso se alinha com o que se vê clinicamente: durante um jejum, a fome é o pior problema no primeiro e no segundo dia. Muitas pessoas nos jejuns mais longos relatam que a fome normalmente desaparece após o segundo dia.[3,6]

A fome geralmente cai ao seu nível mais baixo às 7h50 da manhã, e picos em geral ocorrem às 7:50 da noite. Isso se aplica a quase todos os alimentos.

Implicação prática na alimentação

Em geral durante a manhã, a fome é suprimida ativamente pelo ritmo hormonal circadiano. Forçar alguém a se alimentar é contraproducente, pois comer não leva a perda de peso. Forçar a alimentação em um momento em que não se está com fome não é definitivamente uma estratégia de sucesso. Individualizar a abordagem do paciente, entendendo melhor a rotina dele, orientando uma dieta na qual ele deve comer “com fome”, evitando excesso de carboidratos e de gorduras trans, é uma estratégia muita mais adequada e baseada em evidência científica suficiente para se usar o relógio biológico a favor da perda de peso.

Quadros clínicos associados às alterações no ciclo sono-vigília

Obesidade: há evidência da relação entre o entre o quanto as pessoas dormem e a obesidade. Em geral, crianças e adultos que dormem pouco tendem a pesar mais do que aqueles que dormem de acordo com a própria necessidade de sono[12,13,14].

Jet-lag : indivíduos com jet-lag têm dificuldade para adormecer ou manter o sono durante a noite após viagem aérea através de dois ou mais fuso-horários. Uma sonolência diurna excessiva também ocorre devido ao tempo de sono total reduzido, bem como ao desalinhamento circadiano. Esses distúrbios persistem até que o sistema circadiano se ajuste ao novo ciclo luz-escuro no destino.

Distúrbios ocasiionados por trabalho em turnos:  estes são decorrentes das dificuldades com sono ou vigília impostas por turnos de trabalho exercidos contra o ciclo luz-escuro. Como resultado, os indivíduos acumulam “dívidas de sono”, erros na execução de suas atividades, e têm um risco aumentado de acidentes, entre outros resultados adversos para a saúde.

Distúrbios psiquiátricos: a depressão apresenta associação com fase do ciclo sono-vigília atrasada. Os distúrbios do humor também podem acompanhar distúrbios circadianos.

Alterações no padrão do ciclo sono-vigília: seis distúrbios do sono-vigília do ritmo circadiano são reconhecidos e definidos por padrões específicos de interrupção do sono-vigília, resultando em insônia ou sonolência diurna excessiva. O padrão da alteração clínica em relação ao sono e à vigília pode se apresentar de diversas maneiras. Essas condições também podem ter um impacto negativo no desempenho neurocomportamental, na saúde mental e física, e no funcionamento social e ocupacional.

Tal como acontece com qualquer distúrbio que resulta em duração inadequada ou perda de qualidade do sono, os pacientes podem ter problemas no local de trabalho, em casa ou nos estudos. Acredita-se que essas alterações resultam do funcionamento neurocomportamental sub-óptimo em regiões do cérebro responsáveis pela concentração, pela memória e pela velocidade de processamento. A fadiga física também pode contribuir para estas alterações.

Para todos os distúrbios circadianos do ciclo sono-vigília, os seguintes três critérios gerais devem estar presentes , de acordo com a Classificação Internacional de Distúrbios do Sono, Terceira Edição (ICSD-3):[12]

  • Padrão de sono-vigília alterado, por alterações de funcionamento do sistema circadiano;
  • Queixa de insônia, sonolência excessiva ou ambos;
  • Desempenho sub-óptimo em uma área importante da vida do indivíduo (trabalho, aprendizagem, vida social, saúde mental ou física).

Além destes critérios gerais, cada desordem tem critérios específicos com base no padrão de ruptura da fase circadiana estabelecida por história, revisão de diário de sono ou actigrafia. A dosagem de melatonina para avaliação do ciclo sono-vigília não é rotineiramente utilizada em contextos clínicos, mas pode ser útil em casos desafiadores[13,14]. A polissonografia só é indicada na suspeita de uma comorbidade relacionada ao sono, como a apneia obstrutiva do sono.

As estratégias de tratamento para distúrbios circadianos do ritmo do sono vigília são específicas para cada tipo de transtorno. O principal objetivo do tratamento é realinhar o ciclo circadiano com o período de sono-vigília desejado ou requerido[15,16]. Dependendo do distúrbio, abordagens úteis podem incluir terapias comportamentais, manipulações cuidadosas dos períodos e horas de sono, uso de melatonina apropriadamente indicada, uso de agonistas de receptores de melatonina, e terapia de luz[15,16].

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#AHA e #ACC emitem novas medidas de desempenho e qualidade no #tratamento do #infarto do miocárdio

Postado em

Patrice Wendling

DALLAS, TX e WASHINGTON, DC — Pela primeira vez em quase uma década, o American College of Cardiology (ACC) e a American Heart Association (AHA) lançaram um novo conjunto de medidas de desempenho e qualidade para infarto do miocárdio (IM) com supradesnivelamento do segmento ST (STEMI, em inglês) e IM sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTEMI) [1].

“Havia uma necessidade urgente de atualizar o conjunto de medidas de 2008 para refletir a era atual e os novos padrões de atendimento para o tratamento de pacientes com IM”, disse o presidente da comissão de redação da força-tarefa, Dr. Hani Jneid (Baylor College of Medicine, Michael DeBakey VA Medical Center, Houston, TX) ao Medscape.

Ele observou que vários ensaios clínicos que apoiam o uso de novas terapias e estratégias terapêuticas surgiram desde a última atualização, bem como novas diretrizes da AHA/ACC para se adequar a essas mudanças. Eles incluem as diretrizes de STEMI de 2013 e de síndrome coronariana aguda (SCA) de 2014, mas também as diretrizes de colesterol de 2013, que estabeleceram o uso de estatina de alta intensidade em pacientes com doença CV aterosclerótica documentada como um novo padrão de cuidados e reflete-se em uma medida de desempenho revisada para IM agudo.

O novo conjunto de medidas de qualidade e desempenho foi publicado em 21 de setembro de 2017 no Journal of the American College of Cardiology e copublicado no Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, e inclui o total de 24 medidas (17 de desempenho e sete de qualidade). Destas, quatro medidas de desempenho e sete medidas de qualidade são completamente novas.

As quatro novas medidas de desempenho são:

  • Angiografia imediata para parada cardíaca com reanimação extra-hospitalar em pacientes com STEMI.
  •  Teste de esforço não invasivo antes da alta em pacientes com tratamento conservador.
  • Medição precoce da troponina cardíaca, dentro das seis horas a partir da chegada.
  • Participação em um registro de IM agudo regional ou nacional.

As sete novas medidas de qualidade são:

  • Estratificação de pontuação de risco para pacientes com NSTEMI.
  • Estratégia invasiva precoce, dentro de 24 horas, em pacientes com NSTEMI de alto risco.
  • Hipotermia terapêutica para pacientes com STEMI comatoso, com parada cardíaca extra-hospitalar.
  • Antagonista da aldosterona no momento da alta.
  • Uso inapropriado de AINEs no hospital.
  • Prescrição inadequada de prasugrel no momento da alta para pacientes com histórico de AVC ou AIT anterior.
  • Prescrição inadequada de doses elevadas de aspirina com ticagrelor no momento da alta.

    “Pretendemos obter medidas simples, mensuráveis e acionáveis, mas é certo que muitas medidas tiveram suas complexidades e desafios”, disse o Dr. Jneid.

    A estratégia invasiva precoce em pacientes com NSTEMI de alto risco, por exemplo, pode ser um desafio, pois reduz predominantemente a isquemia recorrente em vez de resultados difíceis de IM ou morte recorrente, e cria uma carga logística nos laboratórios de cateterismo cardíaco, especialmente durante os fins de semana. Além disso, pode ser difícil determinar quem apresenta alto risco, porque a estratificação objetiva por pontuação de risco — agora adicionada como medida de qualidade — geralmente não está disponível nos registros atuais, afirmou.

    Outro possível desafio à implementação é a medida de desempenho revisada para a prescrição de inibidores do receptor P2Y12 no momento da alta, para pacientes com STEMI e NSTEMI, pois a construção é um pouco complexa, observou o Dr. Jneid. Ela inclui pacientes tratados medicamente e com ICP, e adiciona ticagrelor e prasugrel ao clopidogrel, o único inibidor de P2Y12 no conjunto de medidas de 2008. Mas, enquanto todos os três medicamentos podem ser usados em pacientes com ICP/stents, apenas o clopidogrel e o ticagrelor são usados em pacientes medicamente tratados, uma configuração em que aproximadamente um quarto não está sendo tratado atualmente, apesar das fortes evidências e recomendações das diretrizes.

    Finalmente, a prescrição antagonista de aldosterona no momento da alta pode ser controversa porque “esta medida é susceptível a apresentar uma carga de abstração significativa, e pode ser relevante apenas para uma pequena fração de pacientes com IAM, dados os critérios elaborados de inclusão/exclusão no teste EPHESUS”, disse o Dr. Jneid.

    O Dr. Gregg Fonarow (Ronald Reagan University of California, Los Angeles Medical Center), presidente da força-tarefa sobre medidas de desempenho, disse: “Os dados para os antagonistas de aldosterona na alta são muito fortes. É uma recomendação de classe I nas diretrizes, mas houve algum debate em torno dos desafios de assegurar um monitoramento adequado dos níveis séricos de potássio, e se poderia haver recuperação na fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Então, houve muita discussão e consideração, uma vez que houve uma revisão pública sobre a possibilidade de isso ser uma performance versus uma medida de qualidade.

    “Em última análise, estabelecemos que seria uma medida de qualidade, mas você pode torná-la pertinente quando houver uma redução de mortalidade de 15% a 25% com esse agente, e há grandes lacunas na variação, pois não era uma medida de desempenho total”.

    Várias medidas predominantemente centradas na dose inicial excessiva de heparina, enoxaparina, abciximab, ebtifibatide e tirofiban foram retiradas do conjunto de 2008, bem como uma avaliação pós-colesterol LDL, para atingir a prescrição ou a dosagem de estatina, refletindo novamente as novas diretrizes de lipídios.

    Embora as medidas sejam potencialmente exigentes, Dr. Jneid disse: “Os profissionais de saúde e as instituições devem se esforçar para implementar todas essas medidas. Elas simplesmente aumentam o cuidado e os resultados dos pacientes, e acredito que estabelecem o novo padrão de cuidados para o infarto do miocárdio no início do século 22”.

    Dr. Fonarow disse: “O que as tornam mais úteis, na minha opinião, é acionar o esforço em prol da melhoria da qualidade. Você tem dados precisos, quase em tempo real, sobre a maioria das medidas para oferecer aos clínicos, para que eles possam avaliar onde as oportunidades devem melhorar”.

    Em entrevista ao Medscape o Dr. Frederick Masoudi (University of Colorado, Denver), disse em um e-mail que essas medidas seriam úteis no apoio aos esforços para oferecer cuidados contemporâneos baseados em evidências para pacientes com IM, mas essas medidas de processo, tais como as incluídas no documento — enquanto necessárias — não são necessariamente suficientes para alcançar cuidados da mais alta qualidade.

    “As medidas de processo são, em muitos casos, ‘atingidas’, onde o desempenho geralmente é excelente, como o fornecimento de aspirina”, disse ele. “Além disso, as medidas de processo aplicam-se apenas aos pequenos segmentos da população que cumprem os critérios de elegibilidade”.

    Além disso, “os pacientes provavelmente se preocupam menos com os tratamentos que recebem e mais com os resultados que seus cuidados alcançam. Por estas razões, também devemos focar em medidas válidas ajustadas ao risco dos resultados do paciente como complementos importantes para essas medidas, para otimizar o atendimento de pacientes com IM”.

    Por fim, ele acrescentou: “Com relação às medidas de sobredosagem inativas, estou propenso a defender, em minha instituição, que continuemos a vigilância da dosagem de medicamentos, já que esta é conhecida como uma área de melhoria em todo o país”.

    O Dr. Jneid não revelou relações financeiras relevantes. O Dr. Fonarow presta consultoria para Amgen, Boston Scientific, Janssen, Johnson & Johnson, Medtronic, Novartis, St. Jude Medical, Takeda, Medicines Company e ZS Pharma; e recebe suporte de pesquisa de Medtronic e Novartis. Os conflitos dos coautores estão listados no artigo. O Dr. Masoudi trabalha como colaborador da AHA e revisor de pares para o conjunto de medidas.

#Does #Highly Active Antiretroviral Therapy Contribute to #Syphilis Incidence by #Impairing Immunity to #Treponema Pallidum?

Postado em

Michael L Rekart; Wilfred Ndifon; Robert C Brunham; Jonathan Dushoff; Sang Woo Park; Sanjana Rawat; Caroline E Cameron

Abstract

Background and hypothesis Recently, the world has experienced a rapidly escalating outbreak of infectious syphilis primarily affecting men who have sex with men (MSM); many are taking highly active antiretroviral therapy (HAART) for HIV-1 infection. The prevailing hypothesis is that HAART availability and effectiveness have led to the perception among both individuals who are HIV-1 infected and those who are uninfected that HIV-1 transmission has become much less likely, and the effects of HIV-1 infection less deadly. This is expected to result in increased sexual risk-taking, especially unprotected anal intercourse, leading to more non-HIV-1 STDs, including gonorrhoea, chlamydia and syphilis. However, syphilis incidence has increased more rapidly than other STDs. We hypothesise that HAART downregulates the innate and acquired immune responses to Treponema pallidum and that this biological explanation plays an important role in the syphilis epidemic.

Methods We performed a literature search and developed a mathematical model of HIV-1 and T. pallidum confection in a population with two risk groups with assortative mixing to explore the consequence on syphilis prevalence of HAART-induced changes in behaviour versus HAART-induced biological effects.

Conclusions and implications Since rising syphilis incidence appears to have outpaced gonorrhoea and chlamydia, predominantly affecting HIV-1 positive MSM, behavioural factors alone may be insufficient to explain the unique, sharp increase in syphilis incidence. HAART agents have the potential to alter the innate and acquired immune responses in ways that may enhance susceptibility to T. pallidum. This raises the possibility that therapeutic and preventative HAART may inadvertently increase the incidence of syphilis, a situation that would have significant and global public health implications. We propose that additional studies investigating the interplay between HAART and enhanced T. pallidum susceptibility are needed. If our hypothesis is correct, HAART should be combined with enhanced patient management including frequent monitoring for pathogens such as T. pallidum.

Introduction

STDs, HIV-1 and Men Who Have Sex With Men. In British Columbia (BC), Canada, from 2005 to 2014, infectious syphilis case reports (primary, secondary and early latent) rose 90.6% (288–549), chlamydia 39.9% (9540–13 348) and gonorrhoea 63.8% (1100–1802), corresponding to rate changes per 100 000 population of +72.4%, +33.9% and +47.6%, respectively.[1] Female syphilis cases decreased while male cases jumped from 202 to 524, accounting for 95% of all 2014 cases. Men who have sex with men (MSM) accounted for 60.4% (122) of cases in 2005, rising to 88.9% (466) in 2014. There was a fourfold increase in MSM syphilis from 2010 to 2014 (115–466 cases), including 112 reinfections (24%) in 2014. The HIV-1 coinfection rate in MSM during this period was 50%–75%. From 2005 to 2014, the male infectious syphilis rate increased 235% (9.7–22.8) compared with a much smaller increase for chlamydia (56.9%; 141.7–222.4) and gonorrhoea (42.1%; 39.7–56.4) in men.

Comparatively larger increases in syphilis cases were also observed in the USA from 2005 to 2014. Primary and secondary syphilis cases rose 128.1% (8724–19 999), chlamydia 47.7% (976 445–1 441 789) and gonorrhoea 3.1% (339 593–350 062), corresponding to rate changes of +117.2%, +38.5% and −3.4%, respectively.[2] Males contributed an increasing proportion of syphilis cases, accounting for 91% in 2014. From 2007 to 2014, among the 27 US states that collected sex partner data for ≥70% of males, MSM cases increased steadily to 82.9%. In Los Angeles County between January and May, 2010, 76% of 537 early syphilis cases were MSM and ≥58% of these were HIV-1 positive.[3] HIV-1 infection in US MSM has also been statistically associated with repeat syphilis infection.[4]

In the UK from 1998 to 2013, new syphilis cases in MSM rose from 23 (26.0% of all cases) to 2546 (71.3% of all cases). From 2009 to 2013 in England, the odds of being diagnosed with syphilis increased from 2.71 (95% CI 2.41 to 3.05, p<0.001) to 4.05 (95% CI 3.70 to 4.45, p<0.001) in HIV-1 positive relative to HIV-1 negative/undiagnosed MSM.[5]

Results

Highly Active Antiretroviral Therapy and Syphilis

First-line highly active antiretroviral therapy (HAART) regimens may comprise (1) two nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), commonly tenofovir (TDF) and emtricitabine (FTC) or lamivudine (3TC), plus a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), commonly efavirenz, (2) two NRTIs and an integrase strand-transfer inhibitor (InSTI) or (3) two NRTIs and a boosted protease inhibitor (PI). PIs, InSTIs and fusion/entry inhibitors are used as second-line and third-line alternative agents. In BC, 86.1% of patients take two NRTIs with a boosted PI (34%), NNRTI (30%), InSTI (19%) or fusion/entry inhibitor (1%).[6] Common NRTIs include TDF (64%), FTC (59%) and 3TC (40%). An additional 11% (741 patients) take InSTIs in other HAART combinations. In total, 30% (2056) take InSTIs. HAART usage has grown steadily including a 288% increase in InSTI usage from 2010 to 2015 (530–2056 patients).

Because HAART stimulates and supports immune system recovery from HIV-1-related immunosuppression, one might expect HAART to be associated with declining infection rates for most pathogenic organisms. However, several studies support the hypothesis that HAART may be associated with syphilis acquisition. Receiving HAART (adjusted HR=1.81 (95% CI 1.25 to 2.62, p<0.002)), older age and MSM status were independent risk factors for syphilis seroconversion by multivariate logistic regression analysis in 1010 people who were infected with HIV in Northeast China from 2009 to 2013.[7] Using Poisson regression analysis, Park and coauthors[8] found that the period-specific incidence rate of early syphilis in 539 patients receiving HAART in Korea significantly increased in proportion to the years after starting HAART (p<0.001). These two studies were conducted in stable cohorts but they did not control for specific sexual risk behaviours.

Additional studies have reported a significant proportion of new syphilis cases in persons receiving HAART, including 32.7% of all 1089 new syphilis cases in France from 2000 to 2003 and 71% of the 502 cases who knew their HIV-1 positive status.[9] Among 104 early syphilis and 36 late or indeterminate latent syphilis cases in a Malaga study from 2004 to 2011, 65 of 85 (76.4%) with prior known HIV-1 infection were taking HAART.[10] A retrospective, descriptive study at the University of Alabama found 40 incident syphilis cases from 2004 to 2007 in 1544 patients who were HIV-1 positive.[11] Two-thirds were receiving HAART when syphilis was diagnosed including all five patients with primary syphilis. The proportion of the entire cohort on HAART was not reported. Among 3448 patients followed in a Parisian Hospital Infectious Disease Service from January 2000 to December 2002, 48 of 71 (67.6%) patients with a new diagnosis of syphilis were taking HAART.[12] For BC, over 8000 males have tested HIV-1 positive, and HAART usage in MSM is more than 80%.[1,6] However, the percentage taking HAART when syphilis was diagnosed is unknown.

Behavioural Change

One explanation for high rates of syphilis in MSM is increased risky sex, often in the context of optimistic risk perception. Similarly, any association between syphilis and HAART might be a surrogate marker for risky sex in individuals treated with HAART rather than an effect of HAART itself. Seroadaptive behaviours to prevent HIV-1 transmission, such as serosorting (ie, selective unprotected sex with partners of the same HIV status), have also been implicated in increasing STD incidence including syphilis.[13] What then is the evidence for HIV-1 treatment optimism and behavioural change in MSM and persons on HAART?

Several studies support treatment optimism including a 2013 literature review, which concluded that quantitative studies were ‘largely in support’ of an association between optimistic beliefs and HIV-1 transmission risk.[14] However, other studies have shown no change or decreased risky behaviour and/or no lessening of risk perception, as discussed later in this section.

Many HIV-1-infected MSM believe they have a responsibility to protect their sex partners,[15] and many eliminate or reduce HIV-1 transmission behaviours after HIV-1 diagnosis. A 2005 US meta-analysis concluded that high-risk sexual behaviour with partners who were HIV-1 negative was significantly reduced (68%, 95% CI 59% to 76%, p<0.001) after HIV-1 diagnosis.[16] Persson used the Swiss Consensus Statement that people on effective HIV-1 treatment cannot transmit HIV-1 as a surrogate for HIV-1 treatment optimism in interviews of HIV-1 discordant couples. Participants were highly sceptical of the Statement’s prevention message and not one described it as having any direct relevance to their sexual decision making.[17]

Much of the HIV-1 treatment optimism literature focuses on behavioural change in persons on HAART and subsequent to HAART initiation. In 512 patients receiving HAART in Bangkok, unprotected sex risk was found in only 27 patients (5%) and multivariate analysis showed no association with beliefs about HIV-1 transmission while taking HAART.[18] A 2009 meta-analysis of unprotected anal intercourse (UAI) among HIV-1 diagnosed US MSM found no association with HAART[15] and a cross-sectional study of 420 London men who were HIV-1 positive showed that men on HAART had fewer sexual partners and less UAI.[19] Among 456 HIV-1 positive US MSM, Remien et al[20] found no increased sexual risk behaviour and substantial ongoing perception of HIV-1 transmission risk while on HAART. Using data from a prospective behavioural study nested in a randomised controlled trial of early HAART (Temprano), Jean et al[21] found significant decreases over 24 months in sexual activity (OR 0.72, 95% CI 0.57 to 0.92), multiple partnerships (OR 0.57, 95% CI 0.41 to 0.79), unprotected sex (OR 0.59, 95% CI 0.47 to 0.75) and risky sex (OR 0.58, 95% CI 0.45 to 0.76).

We could find only one study that found a link between increasing syphilis incidence and seroadaptive behaviours such as serosorting in individuals treated with HAART with unsuppressed viral load, but this would not explain rising syphilis incidence out-of-proportion to other STDs.[13]

Some studies have implicated core groups in this syphilis outbreak,[22] while other studies have shown little or no significant increase in risky sex, number of contacts or concurrency among core group members. In a retrospective study of syphilis among MSM in San Francisco, number of sex partners, illicit substance use, partner meeting venues and commercial sex were not associated with repeat syphilis infection.[4] In the Alabama, Bangkok and Temprano cohorts referenced earlier, similar core group characteristics were not associated with incident syphilis, unprotected sex risk or multiple partnerships, respectively.[11,18,21] Finally, a mathematical model of behaviour in a core group predicted a transient spike in unprotected sex that was counteracted by other pathways on longer timescales, leading to lower rates of unprotected sex on the whole.[23]

Modelling studies conducted herein to test our hypothesis are in support of both behavioural change and HAART treatment being able to increase syphilis prevalence, with the combined effect being more than additive (Figure 1). Specifically, we developed a mathematical model of HIV-1 and Treponema pallidum coinfection in a population with two risk groups and assortative mixing between groups. Susceptible individuals acquire infection from a partner who is infected with a fixed probability per sexual encounter. In the case of HIV-1, the infection probability is lower if the partner who is HIV-1 positive is on HAART versus untreated, but it is higher if the partner who is either HIV-1 negative or HIV-1 positive is already infected with T. pallidum versus uninfected. Individuals who are infected receive treatment at a constant rate dependent on the pathogen. Individuals lose their treated status at a disease-dependent rate. Individuals infected with HIV-1 have a disease-imposed mortality rate that is lower for individuals on HAART.

Figure 1.

A susceptible-infective-treated model of HIV-1 and Treponema pallidum epidemiology predicts that both highly active antiretroviral therapy (HAART) and behavioural change substantially boost syphilis prevalence above baseline. The model used two risk groups and assortative mixing between groups. Using baseline parameters from the literature,24 we varied parameters quantifying HAART effects and partnership formation rates on susceptibility to and transmission of T. pallidum. We introduced HAART at 20 years and plotted syphilis prevalence without (left panel) and with (right panel) a threefold effect of HAART on susceptibility to T. pallidum, under different assumptions about the effect of HAART on partnership formation rates (for details and code, see https://github.com/dushoff/Syphilis_and_ARVs). Compared with the baseline of no effect (left panel, black line), the combined effect of increased susceptibility and behavioural change (right panel, coloured lines) is larger than the sum of the effects of behavioural change alone (left panel, coloured lines) and increased susceptibility alone (right panel, black line).

We numerically simulated the model using baseline parameters taken from the literature.[24] We initialised each simulation with a small number of individuals who are infected and introduced HAART 20 years later. We explored effects on syphilis prevalence of HAART-induced changes in behaviour versus immunology. For behavioural change, we assumed that individuals on HAART adopt more risky sexual behaviours by increasing their partnership formation rates, which increases their ability to transmit T. pallidum. For immunological change, we assumed that individuals on HAART have a higher susceptibility to T. pallidum than individuals who are untreated. The simulation results show that either behavioural (Figure 1, left panel, blue and red lines) or immunological (Figure 1, right panel, black line) change alone can produce syphilis outbreaks with peak prevalence that is substantially higher than baseline. Strikingly, the peak prevalence of the syphilis outbreak produced by both behavioural and immunological changes (Figure 1, right panel, blue and red lines) is larger than the sum of the peaks of outbreaks produced independently by either type of change (Figure 1, left panel, blue and red lines; right panel, black line). Therefore, the immunological effects of HAART and HAART-induced behavioural change can in principle act synergistically to increase syphilis prevalence by amounts comparable with that observed in the ongoing outbreak.

Discussion

Biological Plausibility

Protection against the extracellular pathogen T. pallidum, the causative agent of syphilis, is dependent upon T cell expansion and the generation of an early Th1-stimulating, interferon γ (IFN γ)-producing host proinflammatory response that potentiates the primary clearance mechanism of T. pallidum, macrophage-mediated opsonophagocytosis.[25] The latter process is dependent on unperturbed mitochondrial function to ensure peak metabolic activity within macrophages,[26] opsonic antibody production and IFN γ-mediated macrophage activation.[27] Opsonic antibody quality is reduced in individuals infected with HIV-1[28] and certain HAART agents significantly suppress mitochondrial function,[26] the proinflammatory response[29] and macrophage activation,[30] leading to reduced treponemal clearance via opsonophagocytosis. InSTIs have been shown to suppress the proinflammatory response in cohort studies[29] and opsonophagocytosis is reduced in vitro following treatment of macrophages with NRTIs, consistent with mitochondrial damage.[26]

Further, the well-documented depletion of CD4+ memory T cells in individuals infected with HIV-1[30] would enhance their susceptibility to syphilis reinfection. NRTIs, especially TDF, have been shown to inhibit telomerase activity leading to accelerated shortening of telomerase length in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs),[31] which may lead to the accumulation of replicative senescent cells[32] with limited ability to protect against pathogens such as T. pallidum. Reciprocally, upregulation of monocyte expression of CCR5 receptors by treponemal lipoproteins enhances the susceptibility of monocytes to HIV-1 infection,[33] further weakening the innate and adaptive immune responses to T. pallidum.

Collectively, these observations provide viable explanations for (1) an enhanced susceptibility of individuals infected with HIV-1, especially those on HAART, to syphilis infection and reinfection and (2) higher syphilis incidence among individuals treated with HAART compared with chlamydia and gonorrhoea, infections caused by pathogens that are less reliant on opsonophagocytosis for clearance.

Potential Approach for Hypothesis Testing

HAART decreases the proinflammatory response in patients infected with HIV-1,[29] but this may result from an HAART-induced reduction of lymphocytes’ ability to upregulate inflammatory markers, in line with our hypothesis, or from the disappearance of a major cause of inflammation (ie, a fall in HIV-1 viral load). These different effects can be teased apart using experiments in macaques, which have been used as models for human infection with T. pallidum[34] and develop AIDS-like disease following simian immunodeficiency virus (SIV) infection. T. pallidum challenge after specific HAART administration with or without prior SIV infection can provide insight into how HAART affects the proinflammatory response and syphilis susceptibility in the absence or presence of retrovirus.

Prospective cohort studies can compare opsonophagocytic activity of macrophages and susceptibility to syphilis among healthy individuals who are HIV-1 negative receiving preventative pre-exposure prophylaxis (PrEP), healthy controls, untreated patients with HIV-1 and patients with HIV-1 receiving the same HAART as healthy individuals. To determine the effect of HAART on CD4+ memory T cells, one can measure the number of CD4+ memory T cells by flow cytometry in PBMCs of persons on and off HAART with particular attention to TDF.

A retrospective case–control and/or a prospective cohort study comparing the prevalence and epidemiological features of infectious syphilis cases among patients who are HIV-1 positive and treated with HAART, patients who are HIV-1 positive and untreated and patients who are HIV-1 negative, including the usage of specific HAART agents, would be enlightening. Syphilis databases without HAART information could be linked to treatment databases to delineate overlapping factors including HAART usage.

Conclusion

Clinicians and researchers typically view HAART suppression of the proinflammatory response positively because it decreases HIV-1-associated pathological sequelae. However, this immune dampening may have detrimental effects including enhanced susceptibility to infection with T. pallidum and the occurrence of unusual clinical manifestations such as ocular syphilis. The possibility also exists that HAART-mediated immune dampening may predispose an individual to other conditions that are non-infectious in origin and depend upon a particular immune response for control, including certain types of cancer. In this regard, it is of interest to note that HAART treatment has been suggested to be associated with a higher risk of anal cancer and, potentially, other non-AIDS-defining cancers.[35] Overall, these findings suggest a possible link between HAART and an increased risk for selected diseases of infectious and non-infectious origin, a potential unforeseen consequence that warrants further study. If borne out, it will be imperative that the highly exciting and efficacious global implementation of PrEP be carried out with awareness towards the potential need for enhanced patient management.

#Privação de sono é um tratamento rápido e efetivo para #depressão

Postado em

Nancy A. Melville

A terapia de privação de sono mostra consistentemente uma redução rápida, embora de curta duração, nos sintomas depressivos em até metade dos pacientes com o transtorno, sugere uma nova meta-análise.

Embora esses efeitos sejam de curta duração, eles são suficientemente intrigantes para continuarem a gerar interesse em como manter a resposta, observam os pesquisadores, liderados por Philip R. Gehrman, University of Pennsylvania, na Filadélfia.

“A disponibilidade de um tratamento antidepressivo que tenha efeitos rápidos em 50% dos pacientes marcaria uma melhora radical na prática clínica, se pudermos encontrar formas de manter os efeitos ao longo do tempo”, escrevem os pesquisadores.

“A curta duração da resposta é uma das razões pelas quais a privação de sono não é rotineiramente usada fora de protocolos de pesquisa”, disse Gehrman ao Medscape.

Os pesquisadores relatam que esta é a primeira análise quantitativa da abordagem terapêutica em mais de uma década.

Os resultados foram publicados on-line em 19 de setembro no Journal of Clinical Psychiatry.

Raramente usada na depressão

Os efeitos antidepressivos potenciais da privação de sono são estudados há tempos, com publicações que comumente mostram taxas de resposta de 40% a 70%. Embora a restrição do sono seja por vezes usada como componente do tratamento da insônia, o uso deste recurso como tratamento para a depressão é raro.

A última análise quantitativa de pesquisas sobre os efeitos antidepressivos da privação de sono data de 1990. Desde então, até 75 novos estudos que avaliam a privação de sono foram publicados, com ampla variação nos desenhos de estudo e nas populações de pacientes.

Para avaliar melhor as evidências desde a última análise, os pesquisadores realizaram uma meta-análise quantitativa de 66 estudos que preenchiam os critérios de inclusão.

De acordo com dados anteriores, os resultados gerais mostram que aproximadamente 50% dos 1593 participantes com depressão demonstraram uma resposta afetiva positiva durante um período de tratamento de 36 horas. A taxa de resposta foi de 45% entre 141 participantes em ensaios clínicos randomizados.

A consistência permaneceu apesar das diferentes definições de resposta. O mais comum foi uma redução de 30% na gravidade da depressão.

O tratamento envolvendo uma noite de privação parcial de sono não foi menos efetivo do que uma noite completa. De acordo com os resultados anteriores, o uso de medicamentos antidepressivos não foi associado com benefício adicional ou eficácia reduzida.

“Embora algumas revisões qualitativas tenham sugerido que a privação de sono possa ser ligeiramente mais efetiva em amostras bipolares, nossos achados indicaram resultados inferiores, mas não significativamente, em pacientes bipolares em relação a pacientes unipolares”, escrevem os autores.

No entanto, eles alertam que esses achados foram inconclusivos.

“Seria incorreto concluir que a privação de sono não é um tratamento eficaz para a depressão bipolar”, observa o autor.

Em geral, os resultados mostram consistência notável de resposta, apesar das numerosas diferenças em variáveis importantes.

“Assim, não importa como a resposta é quantificada, como a privação de sono é aplicada, ou se o paciente tem depressão bipolar ou unipolar, a privação de sono tem uma taxa de resposta quase equivalente”, escrevem os autores.

Mecanismo potencial

Uma abordagem de privação de sono parcial “tardia”, que envolveu privação de sono durante as últimas quatro horas da noite, geralmente é considerada mais eficaz do que a privação “precoce” durante as primeiras quatro horas.

No entanto, a nova análise foi incapaz de comparar as duas abordagens porque 14 dos 15 estudos que utilizam a privação parcial do sono só utilizaram a privação parcial tardia.

Embora a maioria dos estudos sugira que a gravidade da depressão não influencia a resposta, os pesquisadores não conseguiram avaliar essa medida.

Apesar das taxas de resposta consistentes, uma importante ressalva da terapia de privação de sono é a duração muito curta da resposta. A maior parte da melhora geralmente é perdida após a próxima noite de sono, com pesquisas mostrando que 80% dos pacientes que respondem apresentam recaída.

Ainda assim, o benefício estimulou esforços para prolongar de alguma forma a resposta, principalmente com o uso de terapias combinadas.

Gehrman observou que a nova análise excluiu 16 estudos que avaliaram terapias combinadas com a privação de sono, com o objetivo de se concentrar especificamente nos efeitos da privação de sono isoladamente.

“Existem vários estudos não incluídos em nossa meta-análise que combinam privação de sono com outras técnicas chamadas cronoterapêuticas – por exemplo, exposição a luz brilhante ou avanço na fase de sono – em um esforço para prolongar a resposta. E esses estudos demonstraram algum sucesso nesse objetivo”, disse ele.

Uma meta-análise recente da terapia com luz isoladamente, e em combinação com privação de sono, sugeriu eficácia em melhorar a gravidade da doença, particularmente entre pacientes com transtorno bipolar. Outra estratégia estudada foi o uso de privação de sono repetida.

Dos estudos excluídos na análise atual, a maioria incluiu pacientes com transtorno bipolar que foram frequentemente submetidos a repetidas sessões de privação de sono. As taxas de resposta variaram de 45% a 79%, informam os autores.

“Assim, considerados em conjunto, pode ser que os indivíduos com transtorno bipolar tenham maior probabilidade de se beneficiar da privação de sono quando ela é administrada com cronoterapia em uma série de administrações, mas isso não pode ser determinado com base na literatura atualmente disponível”, escrevem eles.

Uma teoria para o mecanismo pelo qual a privação de sono reduz os sintomas depressivos é que os efeitos podem ser provocados por uma “reinicialização” dos ritmos circadianos do corpo, como resultado da transcrição do gene CLOCK, observam os pesquisadores.

Outros estudos sugerem efeitos em regiões específicas do cérebro, como o córtex pré-frontal medial ou córtex do cíngulo anterior, e os sistemas de neurotransmissores. No entanto, a ampla variação nos biomarcadores de estudo e nos métodos de neuroimagem não permite uma análise precisa.

Em última análise, os autores especulam que a resposta consistente de 45% a 50% aponta para fenótipos específicos como preditores prováveis de resposta.

“Não obstante a variabilidade entre os estudos, a estabilidade da taxa de resposta em diferentes décadas e laboratórios sugere que a resposta à privação de sono em indivíduos com depressão pode ser fenotípica, o que não recebeu consideração adequada”, escrevem.

“Para determinar se este é o caso, idealmente, deve-se estudar a privação de sono em indivíduos deprimidos pelo menos duas ou mais vezes, utilizando correlações intraclasse para estabelecer o grau de variabilidade fenotípica (estável no mesmo indivíduo) da resposta”, escrevem os pesquisadores. “Em nosso conhecimento, esse estudo ainda não foi relatado”, acrescentam.

Taxa de recaída diminui entusiasmo

Comentando os resultados para o Medscape, o Dr. Daniel F. Kripke, professor emérito de psiquiatria na University of California, em San Diego, descreveu a análise como um “excelente resumo” da pesquisa de privação de sono para a depressão.

“A conclusão de que a taxa de resposta é de cerca de 50% é consistente com estudos anteriores. Esta é uma taxa de resposta muito grande em comparação com as respostas farmacológicas e de psicoterapia, em relação ao controle placebo, e muito mais rápidas”, disse ele ao Medscape.

“Por outro lado, o fato de que a maioria dos pacientes recai após a noite de sono seguinte diminuiu qualquer entusiasmo entre a maioria dos psiquiatras dos EUA.”

Como observado pelos pesquisadores, Dr. Kripke ressaltou o fato de que a terapia de privação de sono já é praticada como um componente da terapia cognitivo-comportamental da insônia (TCC-I), e foi demonstrado que ela beneficia pacientes com depressão nesse contexto.

“A restrição do sono é um dos elementos mais importantes da TCC-I”, disse ele. “Inicialmente, ela induz alguma redução no tempo total de sono – embora, após várias semanas, o tempo de sono total possa se recuperar ou mesmo melhorar”.

Ele acrescentou que outros estudos de terapia combinada são cruciais para entender todo o potencial da terapia de privação de sono.

“A principal limitação da meta-análise, como muitas meta-análises, é que ela exclui alguns estudos valiosos, particularmente os estudos sobre o uso de luz brilhante e métodos cronobiológicos para manter as respostas”, disse o Dr. Kripke.

Um estudo recente, que foi o foco de um editorial de autoria do Dr. Kripke, mostrou melhoras significativas nos sintomas depressivos quando a terapia com luz foi combinada com o antidepressivo venlafaxina. Os efeitos de uma semana de terapia com luz persistiram durante oito semanas.

Ele observou que vários autores do estudo recomendaram explorar uma abordagem de “terapia tripla” que também incorpora restrição de sono.

“Certamente, os estudos recentes de esforços para sustentar a resposta com luz brilhante e intervenções cronobiológicas são excepcionalmente encorajadores, e parecem indicar que as respostas rápidas e valiosas podem ser mantidas com simples adições à privação de sono. Isso é o que é importante na pesquisa atual”. No entanto, é necessário muito mais trabalho, disse ele.

“Faltam na literatura científica ensaios comparativos adequados que mostram se uma única noite de privação parcial ou completa acrescenta ao tratamento leve após um acompanhamento de oito semanas, ou 16 semanas, ou mais; se a alteração de fase circadiana acrescenta à luz; e se a combinação tripla é melhor do que combinações de dois desses tratamentos”, disse o Dr. Kripke.

O estudo foi financiado por verbas de: National Institutes of Health, National Aeronautics and Space Administration, National Heart, Lung, and Brain Institute, National Institute on Drug Abuse, Office of Naval Research, National Space Biomedical Research Institute, Merck e Philips Healthcare/Respironics. Os autores do estudo e o Dr. Kripke declararam não possuir conflitos de interesses relevantes.

J Clin Psychiatry. Publicado on-line em 19 de setembro de 2017. Resumo

#Un nuevo #marcador sanguíneo del #cáncer de mama puede contribuir al diagnóstico precoz

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Un artículo en Clinical Traslacional Oncology, firmado por investigadores del Servicio de Oncología del Hospital Juan Ramón Jiménez y la Universidad de Huelva, anuncia la identificación de un nuevo marcador sanguíneo que podría ser clave para diagnosticar el cáncer de mama en las fases tempranas de la enfermedad.

Según ha informado la Junta de Andalucía en una nota de prensa, el estudio ha sido codirigido por el jefe de la Unidad de Oncología del Hospital Juan Ramón Jiménez, Juan Bayo, y el doctor en Biología Celular de la Universidad de Huelva, Francisco Navarro, con la participación del facultativo del Servicio de Análisis Clínicos del centro sanitario, Miguel Ángel Castaño.

Asimismo, ha contado con la colaboración de otros profesionales de estos servicios, de la Unidad de Cirugía de Mama del Hospital Juan Ramón Jiménez y la fundación Fabis.

El objetivo de esta investigación ha sido la búsqueda de un marcador sanguíneo que se elevara en las fases precoces del cáncer de mama y sirviera como complemento al programa de detección precoz. Para ello, se ha estudiado la utilidad de un grupo de los marcadores tumorales que se vienen aplicando de manera habitual, así como otros marcadores experimentales menos conocidos. Asimismo, de manera complementaria se ha realizado un estudio epidemiológico de las participantes.

En este estudio han participado un total de 126 mujeres. De ellas, 63 eran pacientes con cáncer de mama precoz, es decir, con tumores localizados incipientes (microscópicos o de pequeño tamaño) sin afectación axilar, de manera previa a su intervención quirúrgica; y otras 63 eran mujeres sanas. A todas ellas se les realizó una analítica de sangre para estudiar los valores que tenían en un total de diez marcadores (siete de ellos rutinarios -de uso común en el estudio del cáncer- y otros 3 experimentales -al no tener aún un uso definido como marcador tumoral-).

En el análisis de los resultados se encontró la existencia de un marcador muy sensible que se elevó en el grupo de pacientes afectadas de cáncer. Este marcador experimental, denominado 8-OHdG, es un derivado del nucleótido guanosina, producido cuando esta molécula es sometida al proceso químico de estrés oxidativo presente en el inicio de la enfermedad a nivel celular.

Se trata de la primera vez que se estudia este marcador en diagnóstico precoz del cáncer de mama. Otras investigaciones realizadas hasta ahora se centraban en fases más avanzadas de la enfermedad, por lo cual, estos resultados abren un nuevo campo de estudios a nivel internacional al ser un factor de riesgo independiente de la enfermedad y las personas con niveles más elevados de este marcador tienen un 1,5 veces más riesgo de padecer un cáncer de mama que aquellas que tienen los valores más bajos.

Además, en esta misma investigación se ha mejorado aún más la capacidad predictiva del cáncer de mama aportada por este marcador en solitario, con el diseño de un modelo matemático compuesto por otros cuatro marcadores, que eleva las posibilidades de la detección hasta alcanzar un potencial diagnóstico del 92%.

Esta fórmula aporta “un excelente resultado” al ser capaz de predecir la existencia de cáncer de mama en un alto porcentaje de las pacientes en la fase precoz, con una seguridad muy elevada. Por tanto, con una simple extracción sanguínea podría conocerse si una paciente con una mamografía sospechosa tiene o no cáncer de mama. Un resultado analítico que serviría para decidir si procede realizar una biopsia quirúrgica confirmatoria del diagnóstico o simplemente un seguimiento radiológico periódico de manera preventiva.

Por otro lado, en el análisis epidemiológico efectuado a todas las mujeres estudiadas, sanas o con enfermedad, resultaron variables de riesgo significativas para la enfermedad, la edad, la menopausia, la falta de ocupación laboral, un elevado de índice de masa corporal y los niveles bajos de vitamina D, coincidiendo con los grandes estudios epidemiológicos publicados hasta ahora en la comunidad científica.

En la actualidad se está diseñando una investigación a mayor escala que permita definir con más exactitud cuáles son los valores de este marcador en mujeres sanas y en mujeres con la enfermedad, que permitiría su utilización en la práctica clínica diaria.

En esta segunda fase confirmatoria se prevé medir el estrés oxidativo y, en concreto, el marcador 8-OHdG en pacientes con cáncer de mama en las distintas situaciones clínicas de la enfermedad, como son, el diagnóstico precoz, el inicio del tratamiento, el período de seguimiento o la enfermedad avanzada.

Asimismo, puede ser el inicio de nuevos estudios en otras patologías oncológicas que compartan historia natural y condiciones clínicas que permitan un diagnóstico precoz como son el cáncer de colon o el cáncer de próstata, también con una elevada incidencia.

#Antidepressivos ligados a #risco de morte aumentado

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Megan Brooks

ATUALIZADO em 28 de setembro de 2017 // O uso de antidepressivos está associado a um risco aumentado de morte na população em geral, mas não em pacientes com doença cardiovascular existente, sugerem os resultados de uma meta-análise.

Os achados sustentam a hipótese de que os antidepressivos são nocivos na população em geral, mas nem tanto em pacientes com problemas cardiovasculares, talvez em virtude dos seus efeitos anticoagulantes, observam os pesquisadores.

“O senso comum é que os antidepressivos são seguros e eficazes e, ao tratar pessoas depressivas com estes medicamentos, podemos salvar vidas. No entanto, pesquisas realizadas durante a última década mostram que os antidepressivos são muito menos efetivos do que pensávamos. Nosso estudo faz parte de um grupo de pesquisas que sugere que os antidepressivos são muito menos seguros do que imaginávamos”, disse o pesquisador principal Paul W. Andrews, PhD, do departamento de psicologia, neurociência e comportamento da McMaster University, em Hamilton (Canadá), ao Medscape.

O estudo foi publicado on-line em 14 de setembro no periódico Psychotherapy and Psychosomatics.

Risco similar com tricíclicos e ISRSs

Os pesquisadores avaliaram os efeitos dos antidepressivos sobre a mortalidade por todas as causas e eventos cardiovasculares na população em geral, e em amostras de pacientes com problemas cardiovasculares, em uma meta-análise que incluiu 17 estudos relevantes.

“O tipo da amostra consistentemente moderou os riscos para a saúde”, informam os autores.

Nas amostras de população em geral, o uso de antidepressivos aumentou o risco de morte por qualquer causa em 33% (hazard ratioHR = 1,33; intervalo de confiança, IC, de 95%, 1,14 – 1,55) e o risco de novos eventos cardiovasculares em 14% (HR = 1,14; IC de 95%, 1,08 – 1,21).

Por outro lado, em pacientes com doença cardiovascular preexistente, o uso de antidepressivos foi associado a uma diminuição não significativa da mortalidade por todas as causas (HR = 0,90; IC de 95%, 0,76 – 1,07) e eventos cardiovasculares (HR = 0,93; IC de 95%, 0,82 – 1,06).

As propriedades anticoagulantes dos antidepressivos “podem facilitar o fluxo sanguíneo para o coração quando os vasos sanguíneos estão bloqueados ou estreitados, diminuindo a probabilidade de eventos cardiovasculares em amostras que exibem esses tipos de patologias e, assim, compensando os efeitos negativos dos antidepressivos”, escrevem os pesquisadores.

Com relação ao risco de mortalidade, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) não foram significativamente diferentes dos antidepressivos tricíclicos (HR = 1,10; IC de 95%, 0,93 – 1,31). Os antidepressivos foram um moderador significativo de risco apenas porque o risco associado a antidepressivos, exceto os ISRSs e os inibidores da recaptação de serotonina e de norepinefrina, foi significativamente maior do que aquele associado aos antidepressivos tricíclicos (HR = 1,35; IC de 95%, 1,08-1,69).

Estima-se que um em cada 10 americanos use antidepressivos. “Nossas descobertas destacam a necessidade urgente de investigações mais rigorosas sobre os efeitos da mortalidade dos antidepressivos. Eles são utilizados em uma escala muito grande para permitir que esta questão básica de segurança permaneça sem resposta”, escrevem os pesquisadores.

“Precisamos entender como os antidepressivos afetam todos os mecanismos do corpo, não apenas o cérebro, para avaliar a segurança destes medicamentos. Ao bloquear o transportador de serotonina ou de norepinefrina, os antidepressivos impedem que as células em órgãos cruciais absorvam essas substâncias bioquímicas como normalmente fazem. Consequentemente, essas drogas podem prejudicar o funcionamento de muitos processos adaptativos em todo o corpo”, disse o Dr. Andrews.

Os pesquisadores observam no artigo que a maioria dos antidepressivos é prescrita por clínicos gerais na ausência de um diagnóstico psiquiátrico formal.

“Nossos resultados sugerem que os médicos devem ter maior cuidado na avaliação dos custos e benefícios relativos dos antidepressivos para cada paciente individualmente, incluindo uma avaliação do estado cardiovascular”, concluem.

Comentando sobre o estudo para o Medscape, o Dr. Scott Krakower, médico osteopata e chefe da Unidade de Psiquiatria do Zucker Hillside Hospital, em Glen Oaks, Nova York, disse: “Os antidepressivos ajudam a melhorar os sintomas em pacientes com depressão. Eles podem aprimorar a qualidade de vida e o funcionamento de um indivíduo, e evita o agravamento do risco de suicídio.”[1]

“Porém, os antidepressivos podem vir com complicações médicas e efeitos colaterais. O efeito placebo em estudos de depressão também mostrou melhora nos resultados. Portanto, é importante que o profissional tome uma decisão informada sobre o tratamento, levando em consideração o estado clínico atual do paciente e as comorbidades médicas que ele pode ter”, disse o Dr. Krakower.

Dr. Peter D. Kramer, professor de psiquiatria da Brown University, em Providence, Rhode Island, que também revisou o estudo para o Medscape, disse: “Obviamente, quando um grupo apresenta resultados desse tipo, eles chamam nossa atenção – não apenas do público em geral, mas dos clínicos [2] também.”[3]

“Este estudo pode inspirar outras visões gerais[4, ] 5], mas não estou convencido de que ele esteja em um nível que o torne relevante para a prática clínica. Como os métodos podem muito bem permitir fatores de confusão, por si só o resultado não é conclusivo”, observou o Dr. Kramer.

Ele acrescentou: “A grande falácia que análises como essas podem causar é a ‘confusão por indicação’. (Os autores também dizem o mesmo.) Ou seja, as pessoas que precisam de antidepressivos, seja por depressão ou sintomas depressivos de esquizofrenia, ou dor crônica ou qualquer outra indicação, tendem a estar doentes, e pessoas doentes têm maior probabilidade de morrer. Isto é, ser candidato ao uso de antidepressivos é um marcador de risco, incluindo risco de morte”.

O Dr. Kramer também disse: “O achado de excesso de mortalidade em pacientes não cardíacos depende dos ajustes feitos para contabilizar os diferentes níveis de risco nos pacientes com prescrição da medicação e da adequação global dos grupos de controle. Se esses ajustes e comparações forem inadequados, incorreremos na confusão por indicação, isto é, o excesso de morte devido ao excesso de risco em pessoas que os médicos consideram candidatos para o uso de antidepressivos.

“Claramente”, acrescentou ele, “há uma dinâmica especial que impulsiona a prescrição. Talvez com base em indicadores sutis de agravamento os médicos decidam oferecer antidepressivos. Imediatamente após, e talvez por algum tempo, o paciente esteja em alto risco para desfechos ruins – porque o médico identificou com precisão uma crise ou um paciente com algum tipo de desordem debilitante. Não está claro que as formas padrões de “controlar” a presença da depressão de maneira adequada contabilizam ou compensam a diferença entre as pessoas para as quais os médicos prescrevem e não prescrevem antidepressivos”.

O estudo não recebeu verba para pesquisa. Os autores e o Dr. Krakower declararam não possuir nenhum conflito de interesses relevante. Dr. Kramer é o autor do livro, Ordinarily Well, publicado porFarrar, Straus and Giroux.

Psychother Psychosom. Publicado on-line em 14 de setembro de 2017. Resumo

#Respiratory Health Status Is Impaired in UK #HIV-Positive Adults With #Virologically Suppressed HIV Infection

Postado em

J Brown; JA McGowan; H Chouial; S Capocci; C Smith; D Ivens; M Johnson; L Sathia; R Shah; FC Lampe; A Rodger; M Lipman

Abstract and Introduction

Abstract

Objectives We sought to evaluate whether people living with HIV (PLWH) using effective antiretroviral therapy (ART) have worse respiratory health status than similar HIV-negative individuals.

Methods We recruited 197 HIV-positive and 93 HIV-negative adults from HIV and sexual health clinics. They completed a questionnaire regarding risk factors for respiratory illness. Respiratory health status was assessed using the St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) and the Medical Research Council (MRC) breathlessness scale. Subjects underwent spirometry without bronchodilation.

Results PLWH had worse respiratory health status: the median SGRQ Total score was 12 [interquartile range (IQR) 6–25] in HIV-positive subjects vs. 6 (IQR 2–14) in HIV-negative subjects (P < 0.001); breathlessness was common in the HIV-positive group, where 47% compared with 24% had an MRC breathlessness score ≥ 2 (P = 0.001). Eighteen (11%) HIV-positive and seven (9%) HIV-negative participants had airflow obstruction. In multivariable analyses (adjusted for age, gender, smoking, body mass index and depression), HIV infection remained associated with higher SGRQ and MRC scores, with an adjusted fold-change in SGRQ Total score of 1.54 [95% confidence interval (CI) 1.14–2.09; P = 0.005] and adjusted odds ratio of having an MRC score of ≥ 2 of 2.45 (95% CI 1.15–5.20; P = 0.02). Similar findings were obtained when analyses were repeated including only HIV-positive participants with a viral load < 40 HIV-1 RNA copies/mL.

Conclusions Despite effective ART, impaired respiratory health appears more common in HIV-positive adults, and has a significant impact on health-related quality of life.

Introduction

Antiretroviral therapy (ART) has transformed HIV infection into a manageable chronic condition.[1] Despite this, people living with HIV (PLWH) continue to have higher rates of comorbidities such as cardiovascular[2] and renal disease,[3] as well as some malignancies.[4] There is also evidence that, despite ART, PLWH may have a higher prevalence of chronic respiratory illness.[5] For instance, in the large US Veterans Aging Cohort Study, after adjustment for smoking status and other characteristics, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) was 50–60% more common in PLWH than in HIV-negative participants.[6] The development of persistent, noncommunicable respiratory disease such as COPD in HIV-positive individuals may impact significantly on their quality of life.[7]

There are, however, limitations to the currently available data concerning chronic respiratory disease in HIV-positive people on ART. In particular, most reported studies have included significant proportions of participants without virological suppression. Also, results may be influenced by residual confounding factors such as tobacco smoking and recreational drug use. Furthermore, most studies assessing respiratory health in HIV-positive populations have focused on objective measurements of lung function (such as spirometry) rather than the subjective impact of respiratory impairment on health-related quality of life.[5,8] This is an important issue, as respiratory symptoms can correlate poorly with objectively measured lung function,[9] yet may have a significant effect on quality of life. There is a need, therefore, to better understand the degree to which PLWH with access to effective ART have worse respiratory health than HIV-negative individuals (with similar risk factors), and the impact of this on their quality of life.[10]

The use of validated patient-reported outcome measures allows the systematic evaluation of the impact of pathologies on health-related quality of life, and enables direct comparisons to be made between different groups and populations. These instruments can attempt to quantify general health status (such as the EuroQoL 5D 5L (EQ5D)) or may be disease or organ specific [e.g. the St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)]. In this study, we used these measures to provide an assessment of overall respiratory health (rather than an assessment specific to one condition such as COPD) – which we refer to as “respiratory health status”.

We sought to evaluate whether respiratory health status was impaired in a contemporary (on ART) HIV-infected population and to test the hypothesis that HIV-positive adults have worse respiratory health than HIV-negative people with similar risk factors; to assess whether impaired respiratory health correlated with spirometric impairment in this population, and to explore the effect of potential confounding factors such as smoking, recreational drug use, and physical and mental comorbidities. In addition, for those with HIV infection, we describe the relationship between HIV-related factors such as blood CD4 count, HIV load and duration of HIV infection and respiratory health status.

Methods

Study Population

We conducted a cross-sectional observational study in the HIV ambulatory care service and sexual health clinics (at Royal Free and Barnet Hospital sites) of the Royal Free London NHS Trust, London, UK from February to July 2015. Consecutive clinic patients were invited to take part in the study when they attended routine care appointments. Subjects provided written informed consent. London sexual health clinics were chosen as the site for recruitment of HIV-negative participants as this population was anticipated to have similar lifestyle characteristics, including smoking behaviours, to the HIV clinic population. As service users in the sexual health clinics were significantly younger than those attending clinics for HIV care, recruitment in sexual health clinics was restricted to those over the age of 35 years to achieve a sample that approximated the age of the HIV-positive participants. There were no exclusion criteria for the HIV-positive group. Ethical approval was granted by the London – Camden and Islington Research Ethics Committee (14/LO/1646).

Procedures

Participants completed a questionnaire including items on risk factors for respiratory illness, smoking and recreational drug use and health-related quality of life (using the EQ5D).[11–13] As depression might affect the experience and expression of respiratory symptoms (and therefore act as an important confounding factor), symptoms of depression were evaluated using the Patient Health Questionnaire – 9 (PHQ-9) (a scale providing scores of 0–27, where scores of ≥ 10 suggest the presence of moderate or severe depressive symptoms[14]). Respiratory health status was measured using (a) the SGRQ and (b) the Medical Research Council dyspnoea (breathlessness) scale, a scale with scores from 1 to 5 recording the severity of breathlessness on exertion.[15,16]

The SGRQ is a patient-reported outcome measure which quantifies respiratory health using a 50-item self-completed questionnaire.[15] Responses are translated onto a scale from 0 to 100 in which higher scores indicate worse respiratory health status, with domains assessing symptoms, activities and impacts as well as a total score. Although initially developed for use in asthma and COPD, it is not disease-specific and has been widely used in other respiratory conditions.

Subjects underwent spirometry without bronchodilation (Carevision Micro I spirometer, Beckton Dickinson, New Jersey, USA) and had their height and weight measured. Normal values for spirometry were calculated using the Global Lung Function Initiative equations;[17] airflow obstruction was defined as an Forced Expiratory Volume in one second (FEV1)/Forced Vital Capacity (FVC) of < 0.7. For current and past blood test results, data were obtained from hospital databases with participant consent. Self-reported HIV status was noted and not independently confirmed in the sexual health clinic population.

Statistical Analysis

Data were recorded and analysed in excel (Microsoft) and spss version 22 (IBM, New York, USA). Univariable comparisons between HIV-positive and -negative participants were undertaken using χ[2] and Fisher’s exact tests for categorical variables and unpaired t-tests or Mann–Whitney U-tests for continuous variables, as appropriate. To adjust for participant characteristics and to assess the independent associations of factors with respiratory measures, multivariable regression analyses were performed. SGRQ Total scores were log-transformed to normalize their distribution for these analyses. Multivariable linear regression analyses were used to assess factors independently associated with log-transformed SGRQ Total scores and estimates were then back-transformed to derive adjusted fold-changes in SGRQ score for covariates of interest. Multivariable logistic regression models were used to assess factors independently associated with having an MRC dyspnoea score of ≥ 2. For the multivariable analyses, a core set of variables of importance were selected a priori (age, tobacco smoking, gender and HIV status) and, following univariable analysis, additional variables found to be significantly associated at the 5% level with respiratory health status were added to the multivariable model.

Results

Study Participants

Of 402 individuals invited to participate, 290 (72%) agreed: 197 HIV positive and 93 HIV negative. Recruitment of HIV-negative individuals was lower as fewer eligible individuals attended these clinics over the study period – however, the response rate was similar, being 75% among HIV-positive individuals and 73% among HIV-negative individuals. Demographics and details of comorbid conditions are listed in Table 1 and Table 2.

The median blood CD4 count of HIV-positive participants was 627 cells/μL [interquartile range (IQR) 456–838 cells/μL]; 171 (94%) of PLWH reported using ART, with a median duration of treatment of 7 years. Eighty-nine per cent of all PLWH and 93% of those using ART had an undetectable plasma HIV load (< 40 HIV-1 RNA copies/mL) at their last clinic visit. The median nadir CD4 count of this cohort was 250 cells/μL (IQR 122–365 cells/μL). No significant differences were found in gender, educational attainment or being non-UK born between HIV-positive and -negative participants, but PLWH were more often ethnically white (72% vs. 60%, respectively; P = 0.001). HIV-negative participants had a lower median age than those recruited from the HIV ambulatory care clinic (43 vs. 50 years, respectively; P = 0.05) and were more likely to be heterosexual (71% vs. 32%, respectively; P < 0.01).

The HIV-positive and -negative groups had similar reported prevalences of a range of physical comorbidities (asthma, COPD, diabetes, heart disease and stroke). However, symptoms of depression were more common in the HIV-positive group: 39 (20%) of the HIV-positive group and 13 (14%) of the HIV-negative group had PHQ-9 scores of ≥ 10, indicating moderate/severe depression (P = 0.64).

Smoking and Recreational Drug use

Sixty (30%) HIV-positive and 31 (33%) HIV-negative participants were current smokers; 54 (28%) and 22 (25%), respectively, were ex-smokers (Table 3). In smokers, PLWH reported more intensive smoking than HIV-negative individuals, with a median of 15 (IQR 8–20) vs. 10 (5–13) cigarettes per day for current smokers, respectively (P < 0.001).

Past recreational drug use was more often reported in those with HIV infection, with 60% indicating drug use ever compared with 48% of HIV-negative participants (P = 0.05). No significant differences were found in the proportion of participants indicating any recreational drug use in the past 3 months.

Spirometry, Respiratory Symptoms and Health-related Quality of Life

Spirometry was within normal limits in most people: 18 (11%) HIV-positive and seven (9%) HIV-negative participants had evidence of airflow obstruction (FEV1/FVC < 0.7) (P = 0.55).

The MRC dyspnoea and SGRQ scores suggested a higher prevalence of breathlessness and respiratory health status impairment in PLWH (Table 4). SGRQ scores were higher in the HIV-positive group for all domains, with median SGRQ Total scores of 12 in the PLWH and 6 in HIV-negative participants (P < 0.01). Breathlessness was more common in the HIV-positive group, with 47% having an MRC dyspnoea score ≥ 2 (on a scale of 1–5), suggesting at least moderate breathlessness, compared with 25% of the HIV-negative participants (P = 0.001); 13% of HIV-positive vs. 1% of HIV-negative participants had MRC dyspnoea scores of ≥ 3 (P = 0.001).

There was no significant difference in general health-related quality of life scores between the HIV-positive and HIV-negative groups, with median EQ5D (UK) index values of 0.88 and 0.85 (P = 0.06) and median Visual Analogue Scale scores of 78 and 72, respectively (P = 0.46).

Factors Associated With Respiratory Health Status Impairment in Univariable Analyses

In addition to HIV status, we explored other possible contributors to impaired respiratory health in the whole study sample (Table S1). Higher SGRQ scores were associated with impaired lung function, with a median total SGRQ score of 28.5 (IQR 7.2–41.9) in people with an FEV1 < 80% predicted compared with 9.1 (IQR 4.4–17.4) in those with an FEV1 in the normal range (P < 0.01). Symptoms of depression were associated with impaired self-reported respiratory health status: median SGRQ Total scores were 26.5 in the 52 participants with PHQ-9 scores of ≥ 10, and 7.7 in the 238 participants with PHQ-9 scores < 10.

Combining HIV-positive and HIV-negative groups, no significant associations were found between gender, ethnicity, smoking status or recreational drug use and impaired respiratory health status in univariable analyses. An association between body mass index (BMI) and SGRQ Total score was seen (with higher scores in those with BMI < 20 or > 25), which approached statistical significance (P = 0.07).

Associations Between HIV-related Parameters and Respiratory Health

In analyses restricted to HIV-positive participants, neither current nor nadir CD4 count was significantly associated with higher SGRQ Total score (although trends were seen for higher scores being related to lower current or nadir blood CD4 counts). No significant difference in median SGRQ Total score was identified in those with and without an HIV load < 40 copies/mL (Table 5). After adjustment for age in a log-scale linear regression model, there was a trend towards higher SGRQ Total scores in people with a longstanding HIV diagnosis. A significant association was present between higher SGRQ Total score and longer interval from HIV diagnosis to starting ART.

Multivariable Analysis of Factors Associated With Respiratory Health Status Including all Participants

To allow adjustment for potential confounding factors, we constructed multivariable (log scale) linear regression models including all participants, with log SGRQ as the dependent variable. In addition to those factors chosen a priori (smoking status, age and gender), PHQ-9 scores and BMI were also included as they reached statistical significance at the 5% level in univariable analysis.

After adjustment for these other factors, HIV infection remained independently associated with an increased SGRQ Total score, with a 54% higher SGRQ Total score compared with HIV-negative individuals [adjusted fold-change 1.54; 95% confidence interval (CI) 1.14–2.09; P = 0.005] (Table 6). Depression (PHQ-9 score ≥ 10) was also independently associated with a higher SGRQ Total score (adjusted fold-change 1.90; 95% CI 1.42–2.53; P < 0.001).

We found similar factors to be independently associated with an MRC dyspnoea score ≥ 2 in a multivariable logistic regression model (Table S2). Here, the adjusted odds ratio (aOR) for an MRC dyspnoea score of ≥ 2 was 2.84 (95% CI 1.35–6.00; P = 0.006) in HIV-positive compared with HIV-negative participants. Independent associations were found with female gender (aOR 4.69; 95% CI 1.85–11.45; P = 0.001) and depression (aOR 6.30; 95% CI 2.75–14.46; P < 0.001).

Comparing HIV-positive Participants With an Undetectable HIV Viral Load With HIV-negative Participants

As other studies have suggested that untreated HIV infection is associated with chronic respiratory impairment,[18,19] a greater prevalence of respiratory symptoms within the PLWH population as a whole might result from increased symptoms only among HIV-positive individuals not yet taking ART, or on ART without virological suppression. We therefore undertook a subgroup analysis comparing HIV-negative participants with HIV-positive participants whose HIV viral load was measured as being undetectable (< 40 copies/mL) within 6 months of the study visit. Participants who declined consent to access clinical records were excluded from this analysis, leaving 157 HIV-positive participants with documented virological suppression, compared with the 93 HIV-negative participants. Those with virological suppression had similar demographic characteristics to the PLWH study population as a whole (Table S3) and had a median CD4 count of 684 (IQR 473–839) cells/μL. The differences in respiratory health scores between HIV-positive (HIV suppressed) and HIV-negative groups were similar to those present in the complete data set: median SGRQ Total scores were 12 (IQR 6–25) and 6 (IQR 2–14), respectively (P < 0.001); and seventy (47.3%) of the HIV-positive group had MRC dyspnoea scores of ≥ 2 compared with 20 (24.7%) of the HIV-negative group (P = 0.001). In a log-scale linear regression model (including the same predictive factors as the whole-group analysis), HIV status remained independently associated with a higher SGRQ Total score, with a similar effect size to that in the whole group (fold-change in SGRQ 1.53; 1.13–2.06; P = 0.007).

Sensitivity Analysis

To further explore the possible effect of the difference in age distribution between the HIV-positive and HIV-negative groups, we undertook a sensitivity analysis where we examined only those aged ≤ 52 years (the 75th centile of the HIV-negative participants). Using this restricted analysis (including 127 HIV-positive and 69 HIV-negative participants), the age distributions were similar, with a median age of 42 years in both groups. The previously demonstrated differences remained, with median SGRQ Total scores of 11.2 (IQR 6–20) in the PLWH and 6.2 (IQR 3–15) in the HIV-negative group (P = 0.01). MRC dyspnoea scores were also higher, with 55 (46%) of the HIV-positive and 16 (27%) of the HIV-negative participants having a MRC dyspnoea score ≥ 2 (P = 0.01).

Discussion

We compared HIV-positive individuals to an HIV-negative group with similar exposures to risk factors such as tobacco smoking. Our results suggest that HIV infection remains associated with impaired respiratory health despite virological suppression on ART. Although some differences were present in the age and ethnicity compositions of our two groups, these could not explain the differences in respiratory health status seen after adjustment in multivariable analyses.

Breathlessness was common in HIV-positive participants, with 47% of PLWH reporting this to be present and of at least moderate severity, compared with 25% of the HIV-negative participants. Using the SGRQ respiratory health questionnaire (which assesses not only respiratory symptoms but also the impacts on activity and quality of life), we found a 6-point difference in the median total score between HIV-positive and HIV-negative groups (a minimum clinically important difference in SGRQ being around 4 points[20]), suggesting that there is a meaningful impairment of the respiratory health of PLWH. This difference was present despite the prevalence of airflow obstruction in our HIV-positive subjects (11%) being lower than that reported in other HIV-positive populations (for instance 23% in Italy and 27% in the USA[8,21]). Of note, there was also no difference in the prevalence of airflow obstruction in our study between the HIV-positive and HIV-negative groups.

To our knowledge, no other study has used patient-reported outcomes to compare respiratory health status in HIV-positive and HIV-negative populations. Two previous reports used the SGRQ to evaluate respiratory health in HIV-positive adults: Hirani et al. evaluated 98 consecutive HIV-positive individuals (84% male) attending HIV care services in Philadelphia, USA, and found a mean SGRQ Total score of 7;[22] in contrast, Leung et al. reported a mean SGRQ Total score of 32 in 199 HIV-positive men attending care services in Vancouver, Canada.[9] Our data therefore provide the first estimate of the difference in respiratory health (as experienced by individuals) between HIV-positive adults with optimized access to ART and HIV-negative adults.

What might be contributing to these findings? Impairment of lung function not measured by spirometry may be present, which could result from a higher frequency of respiratory infection prior to effective ART and lead to long-term lung damage:[23] this could also result from the direct effect of HIV in the lung.[24] Other possibilities include cardiovascular disease or other nonrespiratory comorbidities which can lead to respiratory symptoms. Depression was strongly associated with impaired respiratory health in our population and this may contribute to the burden of physical symptoms (although it should be noted that the difference in respiratory health status persisted after adjustment for depression in our population). Persistent HIV-associated immune dysregulation despite ART may also contribute – an effect documented in the development of atherosclerosis.[25] This hypothesis is supported by Attia et al.’s finding that levels of circulating CD14 are associated with radiographic emphysema in HIV-positive individuals.[26] Prospective studies are needed to determine the relative importance of these possible causes.

The strengths of our study include the presence of an HIV-negative control group with similar exposures to tobacco smoking and recreational drugs and the use of well-validated measures of respiratory health status. Our high response rate (72%) suggests that participants were representative of the wider clinic population, who in turn are similar to the UK HIV-infected population as a whole.[27]

Limitations include recruitment at a single study site and the cross-sectional nature of the data collected, meaning that temporality cannot be established. As people were not randomly selected to participate, recruitment bias is possible. Spirometry was our only objective measure of lung function, whereas several studies have suggested that impairment of gas transfer is more common than airflow obstruction in PLWH.[28,29] The differences in age and ethnicity between groups could have influenced our results; however, our findings persisted after adjustment in multivariable analyses; and our sensitivity analysis is reassuring in that the difference in age distribution between HIV-positive and HIV-negative participants appeared to have little impact on the results. Finally, we relied on self-reported HIV status in the HIV-negative participants, so we cannot exclude the possibility that HIV-positive or undiagnosed individuals were included in this group. However, we believe that this is unlikely to be a major issue as the prevalence of undiagnosed HIV infection in our sexual health clinics is low (data not shown). If this did occur, it would have acted to weaken the association between HIV infection and respiratory health status impairment.

Interventions that can preserve the respiratory health of people with chronic HIV infection are needed. The earlier use of ART may reduce non-AIDS-related comorbidities, including respiratory illness – although, notwithstanding a median duration of follow-up of only 2.8 years, this was not associated with differences in lung function decline in the recent Strategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) trial.[30] However, the impaired respiratory health of PLWH despite effective virological suppression found in our study suggests that more than ART alone is required to maintain the health of this population. Reducing the effect of known risk factors such as tobacco is important, as many HIV-positive populations have high rates of smoking.[31,32] Thus, the provision of appropriate smoking cessation services should be a priority. However, why HIV infection is associated with apparent worse respiratory health even in never-smokers remains uncertain and requires further investigation.