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#Antibiotiques, la fin du miracle ?

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« Antibiotiques, la fin du miracle ? » : l’antibiorésistance, menace sanitaire mondiale

Un documentaire alerte sur la « fin du miracle » des antibiotiques, due notamment à leur utilisation excessive.

 

Des cultures de micro-organismes créées dans une boîte de Petri.
Des cultures de micro-organismes créées dans une boîte de Petri. BROADVIEW

Si les antibiotiques ont révolutionné la médecine et sauvé des millions de vies en luttant contre les maladies infectieuses, leur utilisation excessive les a rendus au fil du temps moins efficaces. Au point que la résistance à ces médicaments représente aujourd’hui un grave danger sanitaire.

En mai 2016, l’économiste Lord Jim O’Neill, alors secrétaire d’Etat britannique au commerce, tirait la sonnette d’alarme dans un rapport très remarqué. Si aucune ­mesure d’envergure n’était prise, disait-il, le nombre des décès liés à la résistance aux antibiotiques pourrait atteindre 10 millions par an dans le monde d’ici à 2050. S’y ajouterait un coût de 100 000 milliards de dollars (88 400 milliards d’euros) en termes de perte de production mondiale, soit plus que le produit intérieur brut mondial.

C’est par ces prédictions glaçantes que le réalisateur Michael Wech ouvre son film. Didactique, son documentaire rappelle que les antibiotiques sont apparus avec la pénicilline, découverte en 1928 par l’Ecossais Alexander Fleming, qui dès 1943, pointa du doigt le développement de résistances découlant de l’utilisation excessive de ce médicament. La mise en garde ne fut pas entendue.

Pendant plusieurs décennies, les médecins du monde entier s’en sont remis à ces molécules pour traiter des affections jusqu’à présent incurables, à l’instar du docteur David Cromwell qui, pendant la guerre du Vietnam, a traité ainsi les soldats souffrant de blennorragie. Sans se douter que cette maladie sexuellement transmissible, que les soldats américains contractaient majoritairement au contact de prostituées, deviendrait un jour « plus difficile, voire parfois impossible » à traiter du fait de la résistance aux antibiotiques.

Mauvaises pratiques

Le film montre que ce phénomène a été amplifié par de mauvaises pratiques, notamment dans le secteur de l’élevage intensif. Très utilisés par les agriculteurs industriels pour accélérer la croissance des animaux, les antibiotiques finissent par se retrouver dans l’assiette du consommateur, puis dans leur organisme, ce qui contribue à renforcer la résistance des bactéries.

La découverte du phénomène n’est pas nouvelle : dès 1976, le gouvernement de Jimmy Carter proposait de réguler l’usage des antibiotiques dans l’agriculture. Sans succès, les membres du Congrès, financés par les lobbies de l’agroalimentaire, s’opposant fermement à toute mesure de ce genre. Aujourd’hui, aux Etats-Unis, 80 % de la production d’antibiotiques – les mêmes que ceux administrés aux humains – est destinée à l’élevage.

La situation n’est guère plus encourageante ailleurs : en Allemagne, trois des huit antibiotiques « de dernier recours », théoriquement réservés à la médecine humaine, sont déjà utilisés dans l’élevage ; au Bangladesh et en Inde, de nouveaux types de résistance les rendent totalement inopérants.

Les interventions convaincantes de microbiologistes de renom, mais également de patients, donnent à voir l’étendue de cette crise mondiale des antibiotiques. Si les Nations unies ainsi que certains Etats, dont la Chine, ont pris la mesure de l’urgence de la situation, celle-ci est aggravée par la réduction des efforts de recherche consacrés à de nouveaux antibiotiques par l’industrie pharmaceutique, qui a préféré se tourner vers d’autres secteurs plus prometteurs : le dernier antibiotique a été lancé sur le marché en 1984.

 

 

Antoine Flandrin, LeMonde

#Ceftazidima-Avibactam: um novo horizonte para pneumonias hospitalares e associadas à ventilação mecânica

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Ceftazidima-Avibactam: um novo horizonte para pneumonias hospitalares e associadas à ventilação mecânica

 

As doenças infecciosas tornaram-se um problema crescente para os cuidados em saúde. Estima-se um gasto anual em torno de 120 bilhões de dólares em tratamento, diagnóstico e internações. O surgimento de bactérias multi-resistentes tanto hospitalares como vindas da comunidade apresentam crescimento exponencial nos últimos anos, contribuindo para o aumento do uso de antibióticos de amplo espectro e consequentemente dos gastos em saúde.

Sendo assim, desde 2011, o FDA (food and drug adminsitration), através do programaAntibiotic Incentives Now Act 2011, implementou ações para o desenvolvimento e aprovação de novos antibióticos a fim de reduzir o surgimento de cepas multi-resistentes e criar opções para o tratamento de infecções graves, principalmente pneumonias hospitalares (PH) e pneumonias associadas à ventilação mecânica (PAVM).

Essa pneumonias, hoje, correspondem a principal infecção causadora de morte intra-hospitalar. Dificuldades na padronização de definições diagnósticas, dificuldades na identificação microbiológica e aumento da resistência bacteriana são os fatores que mais contribuem para a morbi-mortalidade da PH e PAVM.

Sendo assim, uma nova combinação de antibióticos surgiu em 2015, que foi recentemente aprovada para uso no Brasil em 2018 – a Ceftazidima-Avibactam. Inicialmente aprovada para tratamento de infecções urinárias graves e infecções abdominais graves, agora também podemos utilizá-la em pneumonias hospitalares e pneumonias associadas à ventilação mecânica. A Ceftazidima é uma cefalosporina de 3ª geração que conserva atividade estendida contra bactérias produtoras de beta-lactamase, ou seja, as famosas ESBL. O Avibactam é um novo inibidor de beta-lactamase que adiciona fator protetor a Ceftazidima, evitando que algumas bactérias degradem a Ceftazidima e desenvolvam resistência antimicrobiana. Dessa forma, a Ceftazidima-Avibactam é a primeira combinação de cefalosprina-beta-lactamase com atividade contra as carbapenemases.

Seu espectro de ação atua em diversas bactérias como : Pseudomonas aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae, K. pxytoca, Citrobacter compelex, E. cloacar, P. mirabillis, Proteus spp., C. korseri, E. aerogenes, Serratia marcescens

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estudo REPROVE (1), estudo de não inferioridade de fase 3, multicêntrico, multinacional, duplo-cego e randomizado, comparou o uso de Ceftazidima-Avibactam com Meropenem em pacientes com PH e PAVM. Os resultados foram favoráveis. O objetivo primário foi a avaliação de todas as causas de mortalidade em 28  dias comparando os dois grupos. Como conclusão do estudo a Ceftazidima-Avibactam foi não inferior ao Meropenem no tratamento de PH e PAVM (mortalidade 9.6% grupo Ceftazidima-Avibactam x 8.3% grupo Meropenem ). Além disso, o grupo que recebeu Ceftazidima-Avibactam apresentou menos efeitos adversos ao antibiótico do que o grupo que recebeu Meropenem (11% x 13% respectivamente). E houve maior taxa de cura infecciosa no grupo que recebeu Ceftazidima-Avibactam. O efeito adverso mais comum relatado no grupo que utilizou Ceftazidima-Avibactam foi náusea/vômito. Em geral, a Ceftazidima-Avibactam é contra-indicada para pacientes com hipersensibilidade aos componentes da formulação, e necessita de ajuste de dose para pacientes com disfunção renal.

Dessa forma, a Ceftazidima-Avibactam torna-se uma alternativa viável para o tratamento de pneumonias hospitalares e pneumonias associadas à ventilação mecânica. É importante ressaltar que, até o momento, sua utilização em larga escala ainda não ocorreu no Brasil, e que devemos sempre ter a comprovação microbiológica com a presença de bactérias multi-resistentes ou ESBL para iniciar o tratamento. Até o momento, o estudo REPROVE corrobora a indicação para o uso em pacientes com PH e PAVM e presença de germes gram-negativos  e germes resistentes. Porém ainda são necessários estudos de fase 4 para avaliarmos o real impacto da utilização da Ceftazidima-Avibactam na prática clínica.

Referências:

Ceftazidime-Avibactam  versus Meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a randomised, duble-blid, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet March 2018 vol 18.

Ceftazidime-Avibactam for the treatment of complicated intra-badominal and urinary tract infections. P&T August 2016 vol41 no.8


#El #magnesio ayuda a las #bacterias a sobrevivir a los #antibióticos

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Una investigación con participación de la UPF aporta una nueva visión para el desarrollo de antibióticos o para aumentar la efectividad de los antimicrobianos actuales.

A veces el antibiótico no elimina toda la población de bacterias.

 

Los antibióticos no siempre eliminan a toda una población de bacterias, aunque todos los microbios sean idénticos genéticamente, no hayan desarrollado resistencia al antibiótico y se encuentren en condiciones iguales, algunos sobreviven y otros no. ¿Por qué? Un equipo de científicos de la Universidad Pompeu Fabra, en Barcelona, y de la Universidad de California en San Diego han descubierto que esta situación está causada por el magnesio, que promueve la supervivencia de algunas bacterias frente a un tipo de antibióticos.

En este trabajo, publicado en la revista Cell, los investigadores han estudiado aquellos antibióticos que luchan contra las bacterias mediante el bloqueo de su fabricación de proteínas. Es decir, que atacan a los ribosomas, la maquinaria molecular responsable de la producción de proteínas dentro de las células, y por tanto uno de los pilares fundamentales para el crecimiento bacteriano. Los ribosomas mantienen su estructura compleja gracias a la presencia de iones, moléculas cargadas eléctricamente.

Los científicos observaron que los iones que tienen un papel más importante en la estructura del ribosoma son los de magnesio, ya que se unen a los ribosomas, les aportan cohesión y así los estabilizan. “Por lo tanto, cuando atacamos a los ribosomas con antibióticos, si estos disponen de suficiente magnesio son más estables, y por tanto más resistentes”, explica Jordi Garcia-Ojalvo, catedrático de Biología de Sistemas del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) de la UPF. “En cambio, cuando las bacterias tienen poco magnesio, sus ribosomas son más inestables y cuando son atacados se desestabilizan, la célula no puede producir proteínas correctamente y muere”, añade. En este trabajo, se muestra por primera vez la influencia del flujo de iones en la supervivencia de las bacterias a los antibióticos.

Letícia Galera-Laporta, primera autora del estudio, detalla “para demostrar que el factor principal que determina la supervivencia de las bacterias Bacillus subtilis es la regulación del magnesio, combinamos el estudio de un modelo matemático y experimentos, entre los cuales se incluyen diferentes perturbaciones químicas y estructurales de los ribosomas”.

En el ámbito técnico es difícil medir la concentración de magnesio a nivel de células individuales, pero pudieron obtener este dato mediante la medida del potencial de membrana de millones de células utilizando la microscopia de fluorescencia. El potencial de membrana está presente en todas las células, por ejemplo en las neuronas de nuestro cerebro, y está asociado a la diferencia de iones entre el interior y el exterior de la célula.

Esta propiedad permitió a los científicos detectar dos tipos de células dentro de una misma población. Una fracción de células presenta cambios repentinos en el potencial de membrana, puesto que no regulan correctamente el flujo de iones a través de su membrana, y finalmente acaban muriendo. Por otro lado, las células que bajo el estrés del antibiótico consiguen modular el flujo de iones de magnesio y mantener su potencial de membrana estable son las que sobreviven al ataque.

“Nuestros resultados aportan una nueva visión para el estudio de nuevos antibióticos o incluso para aumentar la efectividad de los antibióticos que actualmente se utilizan. Una posible línea de investigación futura, por ejemplo, podría ser utilizar el antibiótico junto con un suplemento que bloquee el transporte de magnesio en las bacterias”, concluye Letícia Galera-Laporta.

#La #metformina también podría ser útil para el #cáncer de mama triple negativo

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 La combinación de metformina y hemina abre una nueva posibilidad terapéutica para ciertos tumores de difícil tratamiento, que se utiliza la vía de la proteína BACH1.

El medicamento antidiabético metformina y el derivado de la hemoglobina hemina podrían ser útiles en el cáncer de mama triple negativo, según se desprenden de un estudio llevado a cabo en ratones que se publica esta semana en Nature.

El tumor mamario para el que ahora existen menos opciones terapéuticas podría beneficiarse de este reposicionamiento farmacológico, propuesto por un equipo de investigadores de la Universidad de Chicago.

“Creemos haber encontrado una manera de tratar el cáncer de mama resistente y sin terapia dirigida al reutilizar dos antiguos medicamentos: metformina y panhematina”, dice la autora principal del estudio, Marsha Rosner, del Departamento de Investigación del Cáncer en la Universidad de Chicago.

Ninguno de los dos fármacos se diseñó inicialmente para tratar el cáncer: la metformina, descubierta en 1922 y utilizada en la clínica desde 1957, se desarrolló para tratar la diabetes tipo 2; disminuye la producción de glucosa en el hígado y aumenta la sensibilidad a la insulina. En 2016, fue el cuarto medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 81 millones de recetas.

Diversos trabajos han demostrado que, aunque el cáncer es más frecuente en pacientes con diabetes que en personas sanas, los diabéticos que toman metformina tienen menos probabilidades de desarrollar un tumor.

El otro fármaco, la hemina, es aún más antiguo. Se cristalizó por primera vez a partir de la sangre en 1853.Ahora se usa para tratar los trastornos de la síntesis del hemo, como las porfirias. “Por lo que sabemos”, apunta Rosner, “esta es la primera vez que se usan combinados los dos medicamentos”.

Los investigadores han visto que la principal diana anticancerígena para la hemina es el factor de transcripción BACH1. Esta proteína a menudo aparece sobrexpresada en el cáncer de mama triple negativo y se sabe que participa activamente en la metástasis. Afortunadamente, BACH1 “no es esencial”, señalan los autores del trabajo, “y por lo tanto puede inhibirse con pocos efectos secundarios”.

La proteína BACH1 regula la transcripción de la información genética del ADN al ARN mensajero. “Cuando las células tumorales se topan con la hemina, el nivel de BACH1 disminuye, lo que produce un cambio de vías metabólicas de las células del cáncer”, explica el coautor del estudio Jiyoung Lee. “Esto explica que los tumores que son vulnerables a la metformina supriman la respiración mitocondrial. Así, la combinación de la hemina y la metformina puede suprimir el crecimiento tumoral, y es lo que hemos validado en modelos murinos de tumores“.

Con esta estrategia terapéutica, los científicos confían en poder llegar a tres poblaciones distintas de pacientes con cáncer de mama triple negativo: “Los pacientes con niveles bajos de BACH1 y una expresión de genes mitocondriales elevada probablemente responderían solo a la metformina. Para los pacientes con nivel alto de BACH1 y expresión baja de genes mitocondriales, predeciríamos la resistencia a la metformina. Sin embargo, nuestro trabajo sugiere que al añadir el tratamiento con hemina, los sensibilizaría a la metformina. El tercer grupo está en un punto intermedio. No estamos muy seguros de su nivel de resistencia a la metformina, pero anticipamos que también responderían al tratamiento combinado”, enumera otro de los autores, Joseph Wynne.

Los hallazgos, señalan los autores, podrían extenderse más allá del cáncer de mama. La expresión de BACH1 aparece elevada en muchos otros cánceres, incluidos los de pulmón, riñón, útero, próstata y leucemia mieloide aguda.

#New class of drug puts cancer cells to sleep

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© KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty

© KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty

 

A new type of drug compound that puts cancer cells into a permanent sleep without damaging the cells’ DNA has shown promise in animal models of blood and liver cancers.

A team that included scientists from the University of Melbourne screened 243,000 compounds, looking for drugs that block KAT6A, a protein that when genetically depleted dramatically extends the life span of mice with lymphoma.

The researchers found one, which they chemically optimized to create two potent, selective inhibitors of KAT6A and KAT6B, enzymes that regulate the cell cycle by affecting when DNA is wound tightly on its spools.

The drugs selectively targeted liver cancer cells in zebrafish and arrested the progression of lymphoma in mice, with few side effects and little impact on healthy tissue. If human clinical trials give similar results, the compounds could offer “an entirely new weapon for fighting cancer,” said the University of Melbourne’s Tim Thomas in a press release.

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Nature 

#Why Metformin Users Need to Pay Attention to Vitamin B12

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Vitamin B

Eerik/E+/Getty Images

While not indicated to treat polycystic ovary syndrome (PCOS), metformin is the most commonly prescribed medication to help women suffering from the condition.  Alarming new research is showing a relationship between long-term metformin use and vitamin B12 deficiency, yet most health care providers rarely check B12 status in metformin users. A lack of vitamin B12can result in serious and permanent neurological and nerve damage. Here’s what to know about vitamin B12 if you take metformin.

What Is Metformin?

Metformin works as an insulin-sensitizer to reduce your production of glucose and is commonly prescribed to individuals with type 2 diabetes for this reason. Other names for metformin include glucophage, glucophage XR, glumetza, and fortamet.

Metformin lowers blood glucose and insulin levels in several ways: It suppresses the liver’s production of glucose, increases the sensitivity of your liver, muscle, fat, and cells to the insulin your body makes, and decreases the absorption of carbohydrates you consume.

Metformin has been shown to improve insulin as well as lipid levels (cholesterol) in women with PCOS and may help improve ovulation.

Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency

Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DDPOS) represents one of the largest and longest studies of metformin treatment available. A new analysis of the DDPOS published in the Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism looked at B12 levels of individuals with prediabetes who took 850 mg Metformin twice daily and compared them to those taking a placebo. Vitamin B12 levels were assessed at 5 and 13 years.

Results from the DDPOS showed that long-term metformin use increased the risk for vitamin B12 levels. At 5 years, 5.2 percent of the metformin users had low serum B12 levels. At 13 years, 9.2 percent of metformin users had low B12 levels. When controlling for age, sex, and BMI, there was a 13 percent increased risk of B12 deficiency for each year of total metformin use.

It is believed that metformin can affect the absorption of vitamin B12 in the ileum of the small intestine. Not only were vitamin B12 levels affected in the DDPOS study, but homocysteine levels, a marker of cardiovascular risk, were increased over time in metformin users.

Other studies have shown that metformin can affect levels of vitamin B12 in as little as three months of use. A systematic review and meta-analysis looked at individuals with type 2 diabetes and women with PCOS who took metformin. Their results found the higher the metformin dose, the more deficient people were in vitamin B12 and that metformin reduced vitamin B12 levels in both long (≥3 years) and short (<3 years) term use.

The average dose of metformin for women with PCOS is 1,500 mg to 2,000 mg daily. The majority of women with PCOS take high doses of metformin for long-term use, increasing their risk for a vitamin B12 deficiency.

The Importance of Vitamin B12

A water soluble vitamin, B12 is essential for nerve conduction, mental functioning, DNA synthesis, and red blood cell formation. Vitamin B12 is primarily found in animal products. Those who follow vegan diets must supplement their diets with vitamin B12. The recommended daily amount of vitamin B12 for most adults is 2.4 mcg.

Symptoms of B12 deficiency include certain types of anemia, neuropathy (nerve damage), chronic fatigue, memory loss, confusion, mood changes and even dementia.

A deficiency of vitamin B12 is very serious, affecting mood and energy and can result in permanent and irreversible neuropathy. Sometimes taking a multivitamin that has vitamin B12 can still result in a deficiency in metformin users. Individuals who take metformin should have their vitamin B12 levels assessed annually and supplement their diets as appropriate for them. The methylcobalamin type of vitamin B12 in a sublingual form (under the tongue) is best absorbed by the body.

How Is a Vitamin B12 Deficiency Diagnosed?

A blood sample can assess levels of vitamin B12. It has been suggested that lab reference ranges for normal B12 levels are set too low and that symptoms of a deficiency can show up in levels under 400 pg/ml.

Checking methylmalonic acid (MMA) is a sensitive test that can more accurately reflect vitamin B12 status.

Bottom line: If you take metformin, ask your doctor to check your vitamin B12 levels annually and supplement your diet with vitamin B12 to prevent complications of a deficiency.

 

In verywellhealth

#New Guidelines On Who Should Take Statins

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New Guidelines On Who Should Take Statins Discussion in ‘Pharmacology’ started by Ghada Ali youssef, Jan 30, 2017. Tags: cholesterol guidelines statins Resultado de imagem para statins

The pool of people who might need to take cholesterol-lowering statin drugs will expand considerably under new guidelines announced by the U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF). The task force, a panel of independent health experts authorized by Congress, called for all people ages 40 to 75 to be screened to see if they need statins to help prevent cardiovascular disease. The panel regularly reviews the benefits and harms of specific preventive-care treatments and makes recommendations based on the most recent research. The new guidelines, published in the Journal of the American Medical Association, generally support the 2013 recommendations by the American Heart Association and American College of Cardiology, which shifted away from focusing only on cholesterol numbers and broadened the view to include risk factors like high blood pressure and diabetes. “People with no signs, symptoms or history of cardiovascular disease can still be at risk for having a heart attack or stroke,” task force chair Kirsten Bibbins-Domingo, M.D., of the University of California, San Francisco, told the Washington Post. The task force recommends the use of low- to moderate-dose statins in adults without a history of heart disease and who don’t have current signs of problems but who have one or more risk factors, including high cholesterol, diabetes, high blood pressure or smoking, and a calculated 10 percent risk of a heart attack in the next 10 years. For those with a 7.5 to 10 percent risk of cardiovascular disease within 10 years, the benefits of taking a statin would be smaller and should be a patient’s “individual decision with their doctor,” the panel said. For those older than 75, the USPSTF concluded that there was insufficient evidence to recommend starting statins in those age 76 and older without a history of heart attack or stroke. However, in an editorial accompanying the recommendations, cardiologists Philip Greenland and Robert Bonow of Northwestern University’s Feinberg School of Medicine noted that for 75-year-olds already taking statins “it is not necessary to stop statin therapy when [they] turn 76.” Bonow, a professor of medicine at Northwestern and a past president of the American Heart Association, emphasized that the new guidelines are not saying that everyone over 40 should be on statins. “It’s not quite time to put statins in the drinking water,” he cautioned. “But for older adults, it’s important to know your risk and to have a discussion with your doctor about your test results and other factors like family history. For the right individual, statins can be very beneficial.” The recommendations came a day after a new study reported that taking statins may help patients survive cardiac arrest. Researchers in Taiwan analyzed the medical records of 138,000 cardiac arrest patients and found that those already using statins like Lipitor (atorvastatin) or Crestor (rosuvastatin) were 50 percent more likely to be alive a year after hospitalization for cardiac arrest. The greatest survival benefit from statins was seen in patients with type 2 diabetes, the researchers said. Statins prevent the formation of cholesterol in the liver by blocking an enzyme responsible for producing cholesterol. More than one in four Americans over 40 are taking statins, according to the Centers for Disease Control and Prevention, but half of Americans with elevated cholesterol readings are not, perhaps because of the drug’s side effects, which can include muscle pain and increased blood sugar. Task force recommendations are generally followed in determining coverage by Medicare and insurance companies. In the case of statins, this would apply to the use of the drug by those who are 40 to 75 years old with one or more risk factors for cardiovascular disease and who have a 10 percent or greater risk — but not those with 7.5 to 10 percent risk, according to the Post. Source

Read more at: https://forum.facmedicine.com/threads/new-guidelines-on-who-should-take-statins.27291/?fbclid=IwAR1V0BPVKNNfU4pqJoWW3G6-IogYIEMgysXDaQLmolI5cQs9VMHrKhnAKhs#post-126601