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Medicine information leaflets ‘impenetrable’ and ‘unreadable’

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A new report calls for major changes to medicine patient information leaflets.

A new report has highlighted significant difficulties patients and some healthcare professionals face in using evidence from research to judge the benefits and harms of medicines.

The report by the Academy of Medical Sciences  was initiated following public debate around the benefits and harms of treatments such as statins, hormone replacement therapy , and Tamiflu.

The report highlights the role of healthcare professionals in communicating evidence, risk and uncertainty around medicines, and in discussing these in the context of the patient’s understanding of their illness and treatment. To this end, it says there should be better use of medical appointment times to help patients make better informed decisions about whether to take a medicine or not.

It also raises issues around patient information leaflets which, it says, were described by the public as being ‘impenetrable’ and ‘unreadable’. The report has called for substantial changes to the information contained in such leaflets at European and national levels. In particular, it recommends that a balanced appraisal of the medicine’s potential benefits and risks is made accessible in these documents, in a similar way to the Drug Facts Box initiative in the US.

Insulina , Cortisol e Queima de Gordura

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O cortisol é o que chamamos de hormônio Jekyll & Hyde. Para aqueles que não são 100% familiarizado com a história do Dr. Jekyll e Mr. Hide, aqui vai um resumo:

Dr. Jekyll era um homem de natureza boa e um cidadão íntegro. Mas ele estava incomodado com pensamentos sombrios de uma “natureza luxuriosa e impertinente”. Isso o preocupava tanto que ele desenvolveu um soro para tentar separar-se destes impulsos obscuros. O soro funcionou, mas apenas parcialmente, e trouxe à tona o alter ego do Dr. Jekyll, o perverso Mr. Hyde. A história é sobre a luta entre o lado bom e equilibrado, Dr. Jekyll, e o lado extremamente mau, Mr. Hyde.

Compreender essa história é instrutivo para a compreensão do cortisol. Muitas pessoas vêem o cortisol como um hormônio do “mal” que causa armazenamento de gordura e perda de massa muscular. Na verdade, ele não é, sendo necessário para uma boa saúde, boa condição física e perda de gordura. Ele pode se tornar destrutivo, sob certas circunstâncias, especificamente quando é cronicamente elevado ou continuamente suprimido. Quando é muito alto ou muito baixo, ele se transforma em Mr. Hyde. Quando se é equilibrado, o cortisol é mais como Dr. Jekyll.

Então, vamos passar por alguns fatos sobre o cortisol para ajudá-lo a entender ainda mais.

1) O cortisol promove tanto o armazenamento quanto liberação de gordura.

Causa o armazenamento de gordura, porque como a insulina, ele aumenta a atividade da principal enzima de armazenamento de gordura, a Lipase lipoproteica (LPL, do inglês, Lipoprotein Lipase).

Causa a queima de gordura, porque aumenta a atividade da principal enzima na queima de gordura, a lipase sensível a hormônio (HSL, do inglês, Hormone-sensitive Lipase).

É bom salientar que a principal enzima na queima de gordura em nosso corpo é chamada de lipase sensível a HORMÔNIO e não de lipase sensível à CALORIA. Isto já dá uma dica de que ambos, calorias e hormônios são importantes na perda de gordura e não apenas calorias como sempre escutamos.

HSL é melhor descrita como uma enzima de liberação de gordura do que uma enzima de queima de gordura. Isto porque a gordura liberada ainda precisará ser queimada em outro lugar no corpo, de outro modo corre o risco de ser novamente armazenada. Elevações agudas no cortisol ajudam a queimar gordura.

Excesso de elevações prolongadas no cortisol pode causar alterações nos neurônios simpáticos que levam a um aumento da produção de neuropeptídeo Y (NPY, do inglês, Neuropeptide Y). O NPY liberado de neurônios simpáticos periféricos estimulam o crescimento de células de gordura.

Elevações crônicas no cortisol, especialmente na ausência de construção muscular ou manutenção de hormônios, pode levar à perda de massa muscular.

2) Os hormônios são como pessoas e se comportam de forma diferente dependendo de com quem eles estão associados.

Quando o cortisol é associado com a insulina, é mais provável que se transforme em Mr. Hyde e cause o armazenamento de gordura. Isto é porque a insulina e cortisol são antagonistas do outro. A insulina e cortisol juntos aumentam a LPL muito mais do que qualquer um sozinho, e a insulina ainda suprime a ação do cortisol na HSL.

Isto significa que a insulina acentua o efeito LPL do cortisol e amortece o seu efeito HSL aumentando o armazenamento de gordura, ao mesmo tempo que diminui a sua libertação.

 

A insulina também afeta de forma negativa a queima de gordura diretamente, diminuindo a gordura queimada através da supressão indireta de uma importante enzima na queima de gordura chamada CPT-1.

CPT1A

O cortisol também torna o corpo mais resistente à insulina. Isto significa que o corpo terá de liberar mais insulina para realizar o mesmo trabalho. Isto pode levar a um maior armazenamento de gordura, e a libertação lenta de gordura também reduza.

O Cortisol não causa a gordura da barriga, mas quando é associado com a insulina, desempenha um papel enorme no processo.

3) Quando o cortisol é associado com HGH (Hormônio de Crescimento Humano), catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), e níveis mais baixos de insulina, atua mais como Dr. Jekyll, aumentando a perda de gordura.

Isso ocorre porque esses hormônios em combinação aumentam a velocidade de liberação da gordura e elevam a sua queima.

“Este estado de cortisol elevado com HGH e catecolaminas, juntamente com baixa insulina, é extremamente benéfico para a perda de gordura.”

Este estado ocorre em jejum de curto prazo e exercício de alta intensidade e curta duração.

É por isso que, jejuns curtos durante a noite ou jejuns de dia (12-24 horas), e exercícios de alta intensidade e curta duração (20 minutos de treinamento de corrida) são muito benéficos para muitos, em seus objetivos de perda de gordura.

Reduzir o cortisol durante o exercício não é sábio, mas suprimi-lo após o exercício pode ajudar no equilíbrio catabólico-anabólico no corpo. Comer logo após o exercício, fazer atividade relaxante após movimento intenso, e o uso de suplementos como BCAA e/ou proteína de soro funcionam melhor juntas para alcançar o efeito desejado.

4) O cortisol contribui e pode diretamente causar desejos.

Os hormônios do estresse estão associados com o que os neurocientistas chamam de “transtornos de desejo” do cérebro. Este é um estado que é frequentemente ativado sob estresse, onde os centros de recompensa de curto prazo, do cérebro, são ativados e os centros de motivação são suprimidos.

O cortisol interage direta ou indiretamente com o neuropeptídeo Y (NPY), estimulando o apetite.

O cortisol está associado ao desejo por alimentos doces, salgados e gordurosos.

5) O cortisol está intimamente relacionado com a função da tireóide.

Cortisol é necessário para sensibilizar os receptores da tiróide ao hormônio tireoidiano. Portanto baixo cortisol atrapalha sinalização normal da tireóide levando a hipotireoidismo.

 

Síntese da T3 Reversa a partir de T4 por deiodinação. Síntese de T3 e T2 também são mostradas

Altos níveis de cortisol diminuem a conversão de tiroxina (T4) a triiodotironina (T3) e aumenta os níveis de hormônio da tireóide reversa (rT3). Juntos, isso significa menor a função da tireóide e hipotireoidismo.

Para a função tireoidiana ideal você não deve ter cortisol muito alto ou muito baixo.

6) Aumentam o cortisol

  • Exercício de alta intensidade e de curta duração.
  • Exercício de moderada intensidade e de longa duração.
  • Pular refeições pode aumentar o cortisol. Na alimentação, o que se acredita é que seja uma resposta imunitária protetora. No caso de falta de refeições, ele é liberado para ajudar liberação de gordura e açúcar. O grau de tais respostas é variável de pessoa para pessoa. No jejum intermitente temos elevação de cortisol com diminuição de insulina e elevação de hormonio do crescimento o que favorece queima de gordura
  • Privação do sono, estresse de curto prazo
  • As respostas imunes de infecção ou inflamação podem causar altos níveis de cortisol.
  • A raiz de alcaçuz ou Licorice aumenta a meia-vida de cortisol no organismo e é frequentemente usada por médicos alternativos em pessoas com baixas reservas de cortisol.
  • Hidrocortisona ou cortisol derivado de planta (Isocort) são ambos frequentemente utilizados para aqueles com baixos níveis de cortisol.
  • O uso de álcool
  • Café
  • Vitamina B5,

7) Reduzem  e modulam o cortisol

  • Caminhada por lazer, não andando por andar. (Especialmente na floresta).
  • O sono, cochilos e massagem.
  • Descanso, relaxamento e riso.
  • Meditação, tai chi, yoga restauradora/alongamento (não a power yoga).
  • Afeição física, o tempo com os entes queridos e animais de estimação.
  • Sauna, banhos quentes, e terapias de spa.
  • Chás GABAérgicos de ervas (erva-cidreira, maracujá, valeriana, camomila, calota craniana, Yogi da Bedtime Tea).
  • Comer. Tudo o que eleva a insulina irá suprimir o cortisol em algum grau. Por isso os alimentos ricos em amido e alimentos ricos em proteínas pode m diminuir o cortisol
  • Proteína Whey e suplementos de BCAA
  • Fosfatidil Serina e Relora (um complexo de extratos específicos de Phellodendron amurense e de Magnolia officinalis, utilizado para regular os níveis de cortisol).
  • Magnésio. Por via oral ou através de banho (ou seja, sais de Epsom)
  • Chá verde (teanina)

8) Equilibram o cortisol e a função do estresse adrenal.

  • Os ginsengs: Ginseng Asiático (Panax), ginseng siberiano (Eleutherococcus)
  • Rhodiola Rosea
  • Shizandra (ginseng chinês)
  • Ashwagandha (ginseng indiano)
  • Maca (ginseng peruano)
  • Tulsi (Manjericão)
  • Sódio, vitamina C, zinco, magnésio

9) Dosagem do cortisol.

  • Melhor avaliado através da saliva, de modo a captar o hormônio livre e capturar o seu ritmo circadiano natural mas pode ser mensurado no sangue ate´1 hora depois de acordar em jejum de 8 horas
  • Pode se fazer a curva de cortisol na saliva com 3 a 4 dosagens ao longo do dia. A resposta natural é elevado pela manha e diminuído a noite
  • Inversão nesta curva pode indicar fadiga adrenal crônica principalmente se tivermos sintomas como fadiga matinal persistente pela manha com melhora da energia a noite

10) Outros fatos interessantes.

– A doença que cursa com baixíssimo nível de cortisol é chamada “Doença de Addison”. É um doença auto imune onde as glândulas supra renais passam a produzir quantidades muito diminuídas de cortisol. Cortisol no sangue dosado pela manha abaixo de 3 associado a fadiga extrema merece melhor investigação por endocrinologista. Uso prévio de corticóides sintéticos como dexametasona, prednisona, prednisolona e betametasona por exemplo podem deixar o cortisol baixo ao fim do uso e falsear o resultado

– A doença que cursa com elevado nível de cortisol é chamada “Doença de Cushing”. Os indivíduos tendem a ter um rosto redondo, o acúmulo de gordura na parte superior das costas, e uma grande barriga redonda. Eles também tendem a desenvolver “estrias roxas” ou estrias. Esta doença é causada por um tumor produtor de cortisol.

– 11-Beta hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11-beta-HSD1) é uma enzima presente na gordura e outras células que convertem cortisona inativa em cortisol ativo. Isto é importante, porque significa que o tecido adiposo pode produzir o seu próprio cortisol.

– Por causa da ação da 11-beta HSD-1 , os indivíduos podem estar sofrendo os efeitos de níveis elevados de cortisol em áreas locais, tendo perfis hormonais normais de cortisol.

– A curcumina é um potente inibidor de HSD-1 em modelos animais, e é usada na clínica de efeito metabólico, em obesidade e gordura da barriga clinicamente resistente.

FONTES:

http://www.metaboliceffect.com/hormones-stress-cortisol/

-http://www.aboutcushings.com/pt/understanding-cushings-disease/causes-and-differences.jsp

http://www.news-medical.net/health/Addisons-Disease-Symptoms-(Portuguese).aspx

http://shop.metaboliceffect.com/products/20-train-your-mind-change-your-body.aspx

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19804814

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0049976

Sinais e sintomas da menopausa podem ser piores para mulheres obesas

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Lisa Rapaport

(Reuters Health) – Mulheres obesas podem ter sinais e sintomas de menopausa mais graves, como ondas de calor e suores noturnos, do que as mulheres mais magras, sugere um estudo brasileiro.

Os pesquisadores compararam os sinais e sintomas da menopausa em mulheres com peso saudável aos em mulheres com excesso de peso ou obesidade, e descobriram que três sinais e sintomas pioraram progressivamente à medida que o peso destas mulheres aumentou: ondas de calor e sudorese noturna, dores mioarticulares e problemas vesicais.

“A intensidade das ondas de calor aumentou proporcionalmente ao aumento do índice de massa corporal (IMC), e a obesidade teve grande impacto nas atividades diárias, como a interrupção involuntária das tarefas de trabalho e a diminuição do desempenho geral”, afirmou a autora do estudo Dra. Lucia Costa-Paiva, da Universidade de Campinas, em São Paulo.

“Houve também menor nível de atividades de lazer entre estas mulheres”, disse a Dra. Lucia por e-mail. “Assim, isto acrescenta fortes evidências para incentivar as mulheres a perderem peso”.

As mulheres entram na menopausa quando param de menstruar, o que geralmente ocorre entre os 45 e 55 anos de idade. À medida que os ovários reduzem a produção dos hormônios estrogênio e progesterona, nos anos que antecedem e sucedem a menopausa, as mulheres podem apresentar sinais e sintomas que variam de ressecamento vaginal a alterações do humor, dor articular e insônia.

Pesquisas recentes descobriram que 57% das mulheres entre 40 e 64 de idade em todo o mundo sentem ondas de calor, 60% se queixam de disfunção sexual, 62% têm dor mioarticular e 50% têm problemas de sono, observam os autores do estudo no periódico Menopause.

Os médicos acreditavam há muito tempo que a obesidade poderia proteger contra as ondas de calor porque o tecido adiposo aumenta a reserva de estrogênio do corpo, hormônio que pode ajudar a contornar a gravidade desses sintomas, disse a Dra. Lucia. Porém, o estudo atual baseia-se em pesquisas mais recentes que apontam na direção oposta, sugerindo que a obesidade pode piorar as ondas de calor porque a gordura funciona como um isolante térmico que retém o calor no corpo, disse a pesquisadora.

Com o objetivo de avaliar a relação entre a obesidade e a gravidade dos sinais e sintomas da menopausa, Dra. Lucia e colaboradores examinaram os dados de questionários de 749 mulheres brasileiras entre 45 e 60 anos de idade. As mulheres graduaram os sinais e sintomas de zero (significando nenhum problema) a quatro pontos (significando problemas muito graves). As participantes tinham cerca de 53 anos de idade, em média, e em geral entraram na menopausa por volta dos 47 anos. Enquanto a maioria das mulheres, 68%, estava no período após a menopausa, cerca de 16% ainda não tinham entrado na menopausa, e outras 16% encontravam-se no meio do processo.

O estudo incluiu 288 mulheres com IMC abaixo de 25, que os pesquisadores classificaram como peso normal ou saudável, 255 mulheres acima do peso (com IMC de pelo menos 25 e menor que 30), e 206 mulheres obesas com IMC igual ou maior que 30. Não foi um estudo controlado projetado para provar se ou como a obesidade altera a frequência ou a gravidade dos sinais e sintomas da menopausa. Outra limitação da pesquisa foi o fato dela ter se baseado na exatidão das lembranças das mulheres e no relato delas sobre experiências pretéritas e sinais e sintomas associados, observam os autores.

“Até o momento, não há evidências de que a perda de peso possa reduzir os sinais e sintomas da menopausa, pois ainda não foi feito nenhum ensaio clínico”, disse a Dra. Susan Davis, pesquisadora de saúde da mulher na Monash University, em Melbourne (Austrália), que não participou do estudo .

“Mas nós incentivamos a perda de peso na meia-idade para as mulheres com sobrepeso no intuito de diminuir os riscos de doenças cardiovasculares, diabetes e câncer de mama”, disse a Dra. Susan por e-mail.

As pesquisas que relacionam a obesidade com a piora dos sinais e sintomas da menopausa começaram a surgir há mais de uma década, observou a Dra. Mary Jane Minkin, pesquisadora em saúde reprodutiva da Yale Medical School em New Haven, Connecticut, que também não participou do estudo.

“A teoria é que o calor é gerado por mecanismos centrais, e as mulheres acima do peso têm maior isolamento térmico, de modo que o calor não pode ser dissipado, e elas ficam mais quentes”, disse a Dra. Mary Jane por e-mail.

Perder peso pode ajudar a diminuir as ondas de calor e as dores mioarticulares associadas à menopausa, que podem ser exacerbadas pelos quilos extras, acrescentou a Dra. Mary Jane.

FONTE: http://bit.ly/2rV8pua

Menopause 2017.

Cocinar al vapor elimina más cianotoxinas del pescado que el hervido (Food Control)

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No se debería utilizar el agua del cocinado como caldo, ya que al ser toxinas hidrosolubles, se transfieren desde el pescado al agua.

No se debería utilizar el agua del cocinado como caldo, ya que al ser toxinas hidrosolubles, se transfieren desde el pescado al agua.

Un grupo de investigadoras del Área de Toxicología del Departamento de Nutrición y Bromatología, Toxicología y Medicina Legal de la Universidad de Sevilla (US) ha publicado un estudio que demuestra que cocinar al vapor el pescado de agua dulce durante más de dos minutos reduce hasta un 26% la presencia de cilindrospermopsina, una cianotoxina.

Sin embargo, con el hervido la disminución es menor (18%), con el consiguiente aumento de riesgo para el consumidor. Otra conclusión importante que se desprende de esta investigación es que estas biotoxinas, que son nocivas para el organismo, pasan al agua que se ha utilizado para cocinar.

Este estudio, que ha sido publicado en “Food Control”, se centra en una especie de pescado de agua dulce, la tilapia. En concreto, se ha analizado una cianotoxina denominada cilindrospermopsina.

“Las cianotoxinas son producidas por un grupo de bacterias denominadas cianobacterias que se desarrollan principalmente en aguas dulces. Son toxinas emergentes, de las que hoy día son necesarias investigaciones toxicológicas para poder llevar a cabo una evaluación de los riesgos que puede suponer su presencia en aguas y alimentos para el ser humano y el medio ambiente”, explican las investigadoras principales del estudio, las catedráticas de Toxicología de la Universidad de Sevilla Ana María Cameán y Ángeles Jos.

En el estudio publicado se ha observado también que las concentraciones de esta cianotoxina después del cocinado no tendrían consecuencias para la salud pública, teniendo en cuenta la Ingesta Diaria Provisional establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

“Nuestros resultados vienen a señalar que no es recomendable consumir pescado de agua dulce crudo, que hay que cocinarlo, mejor al vapor que hervido, durante un tiempo superior a los dos minutos y que no se debería utilizar el agua del cocinado como caldo, ya que al ser toxinas hidrosolubles, se transfieren desde el pescado al agua”, señalan.

Las cianotoxinas pueden estar presentes en alimentos vegetales que hayan sido regados con aguas que las contengan, al igual que en cereales y en pescados y moluscos por contaminación acuática, por transferencia en la cadena alimenticia. Se ha demostrado que esta cianotoxina, cada vez más presente a nivel mundial, puede afectar a órganos como el hígado, riñón, corazón, intestinos, branquias y cerebro, entre otros, de animales. En humanos, los efectos por vía oral incluyen hepatoenteritis, dolor de cabeza, diarrea, deshidratación, daño renal, etcétera.

La European Food Safety Authority (EFSA) ha publicado recientemente un informe en el que se alerta de la falta de estudios científicos sobre la transferencia y bioacumulación de las cianotoxinas en pescados y otros alimentos de consumo, así como de la ausencia de una evaluación exhaustiva de su toxicidad.

“Es fundamental seguir invirtiendo recursos de investigación en esta línea, ya que se desconoce la exposición real de los consumidores y por tanto el riesgo”, añade esta investigadora, que apunta además que están trabajando en la valoración de otras técnicas de cocinado como son el asado en plancha y microondas; en el estudio de cianotoxinas en vegetales, así como en estudios para caracterizar el propio perfil toxicológico de estas toxinas, siguiendo las recomendaciones de la EFSA.

“Queríamos saber qué le ocurría a la toxina tras cocinar la muestra. Para ello utilizamos un espectrómetro de masas híbrido cuadrupolo-orbitrap capaz de adquirir a una resolución superior a 70.000 FWHM a m/z 200 acoplado a un cromatógrafo UHPLC. Esto nos permite determinar la fórmula molecular de los compuestos con una tolerancia menor 5 ppm”, explica la investigadora Rocío Valderrama, del SGI de Espectrometría de Masas de la Universidad de Sevilla.

“Resultados impressionantes” em todos os tipos de câncer: larotrectinibe

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Zosia Chustecka

Um novo medicamento direcionado que mostra respostas notáveis ​​em todos os tipos de câncer nos quais foi testado foi saudado como a “primeira terapia oral sem vieses relativos ao tipo de tumor (tumor-agnostic)“.

O medicamento experimental, o larotrectinibe (em desenvolvimento pelo laboratório LOXO), é seletivo para as fusões da quinase do receptor da tropomiosina (TRK, do inglês Tropomyosin Receptor Kinase), que são encontradas em diferentes tipos de câncer, incluindo os raros e os comuns. O medicamento exibiu altos índices de resposta, sem precedentes em todos os 17 tipos de tumores para os quais foi testado até agora.

Os novos dados foram apresentados no encontro anual de 2017 da American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Dr. David Hyman

A taxa de resposta global foi de 76%, o que é “bastante incomum para uma terapia direcionada”, e foram observadas respostas completas em 12% dos pacientes, todos com câncer avançado, “o que é quase inédito”, segundo o comentarista do trabalho, Dr. Trever Bivona, PhD, da Universidade da Califórnia, em San Francisco. Estes são resultados muito impressionantes, comentou o Dr. Bivona, e vários delegados na sala lotada parabenizaram o Dr. Hyman pela “magnífica apresentação” e pelos “resultados espetaculares”.

Estes dados sobre o larotrectinibe são “o sonho de todo pesquisador tornado realidade”, comentou a Dr. Patricia LoRusso, médica osteopata, diretora-associada de medicina inovadora e professora de medicina do Yale Cancer Center, New Haven, em Connecticut, falando na sessão destaques do dia da ASCO.

“As fusões TRK são raras, mas ocorrem em muitos tipos diferentes de tumores”. Na verdade, neste momento, é difícil encontrar um tipo de câncer para o qual as fusões de TRK não tenham sido descritas, disse o autor principal do estudo, o Dr. David Hyman, médico e chefe do desenvolvimento inicial de medicamentos no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York.

“Acreditamos que a resposta drástica dos tumores com fusões TRK ao larotrectinibe embasa a indicação do teste genético generalizado para os pacientes com câncer avançado, para ver se eles têm essa anomalia”, disse o pesquisador.

Este novo medicamento “nos leva a uma nova era, na qual o tratamento é verdadeiramente baseado na mutação, não na localização”, comentou o especialista da ASCO, Dr. Sumanta Kumar Pal, médico do centro oncológico integrado da City of Hope, perto de Los Angeles, na Califórnia.

“Quando eu estava na residência, o que não faz muito tempo, teria sido um sonho pensar que poderíamos tratar o câncer independentemente do local de origem dele”, comentou o Dr. Pal. O câncer de mama era tratado com medicamentos contra o câncer de mama, e assim por diante. Mas com estes novos dados, podemos agora estar preparados para tratar muitos tipos de câncer independentemente do sítio de origem, com base em critérios exclusivamente moleculares (tumor-agnostic)”.

Este tem sido um sonho da medicina de precisão, mas até agora não teve sucesso, já que algumas mutações mostram atividade em certos tipos de câncer, mas não em outros. Um exemplo são os inibidores de BRAF, que funcionam no melanoma e no câncer de tireoide com a mutação BRAF, mas não no câncer colorretal com a mutação BRAF.

Este não é o primeiro tratamento independentemente do local do tumor (tumor-agnostic) – esse mérito diz respeito à recente aprovação do pembrolizumabe (Keytruda, Merck) para os tumores com instabilidade de microssatélites, como informado pelo Medscape. Esta foi a primeira aprovação para um defeito genético, não um tipo de tumor, conforme observado pela US Food and Drug Administration (FDA). Mas o pembrolizumabe é um imunoterápico cuja administração é por via intravenosa; o novo medicamento é um medicamento direcionado tomado por via oral.

Juntos, esses dois novos biomarcadores independentes da localização do tumor (tumor-agnostic) – da fusão TRK visada pelo larotrectinibe e a instabilidade dos microssatélites que respondem ao pembrolizumabe – são encontrados provavelmente em cerca de 5% de todos os tumores, estimou o Dr. Hyman.

Assim, é mais importante do que nunca testar os pacientes com câncer para encontrar aqueles que abrigam esses defeitos genéticos de modo que eles possam se beneficiar dessas terapias, disse ele.

Encontrando os pacientes que se podem se beneficiar

Os médicos devem testar todos os pacientes com câncer avançado para esses biomarcadores, disse o Dr. Hyman ao Medscape.

As informações sobre os testes das fusões TRK podem ser encontradas no site TK testing.com, disse o pesquisador.

As fusões TRK também podem ser encontradas usando paineis de sequenciamento de próxima geração, como o FoundationOne (Foundation Medicine), e os testes Oncomine (ThermoFisher Scientific), disse ele. Ambos já estão disponíveis comercialmente, mas também estão sendo submetidos à revisão da FDA. Ao solicitar esses testes, é importante solicitar a detecção da fusão para que os laboratórios façam o passo extra do sequenciamento de RNA.

Considera-se que as fusões de TRK ocorram em cerca de 0,5% a 1% de muitos tipos comuns de câncer, como câncer de pulmão, cólon, mama e tireoide, bem como melanoma. Mas as TRK também são encontradas em mais de 90% de certos tumores raros, como o câncer das glândulas salivares, uma forma de câncer de mama juvenil e o fibrossarcoma infantil.

Todos os tipos de câncer com fusão TRK mostraram uma resposta semelhante ao larotrectinibe, disse o Dr. Hyman.

Na reunião, o Dr. Hyman apresentou resultados de 55 pacientes com fusões TRK recrutados em três ensaios clínicos de fase 1 e fase 2 em andamento. Todos os pacientes (12 crianças e 43 adultos) apresentaram câncer local avançado ou metastático, como câncer de cólon, pulmão, pâncreas, tireoide, glândula salivar e gastrointestinal, bem como melanoma e sarcoma.

Este é o conjunto de dados que o laboratório planeja enviar para aprovação, observou o pesquisador. “Se aprovado, o larotrectinibe pode se tornar a primeira terapia de qualquer tipo a ser criada e aprovada simultaneamente para adultos e crianças, e a primeira terapia direcionada a ser indicada para uma definição molecular de câncer que abrange todos os tipos de tumores tradicionalmente definidos”, disse o Dr. Hyman.

O médico observou que, entre os primeiros 50 pacientes que participaram do estudo tempo o suficiente para fazer pelo menos dois exames de imagem, 38 (76%) pacientes tiveram resposta.

Destes, três crianças com sarcomas que anteriormente não teriam indicação de cirurgia, foram submetidas a uma cirurgia potencialmente curativa depois do larotrectinibe ter reduzido os tumores.

Um dos pacientes que responderam foi um bebê de dois anos com fibrossarcoma infantil atrás do joelho, que teria evoluído para amputação da perna caso o tumor não tivesse respondido, disse o Dr. Hyman. O pesquisador também mostrou fotografias de outra resposta, de uma garota de 14 anos com um enorme tumor de mama secretor, atingindo o abdômen, que encolheu para uma lesão quase invisível.

A duração mediana da resposta ao tratamento ainda não foi alcançada, já que a maioria dos pacientes ainda está apresentando resposta ao tratamento: 93% dos pacientes que responderam, e 75% de todos os pacientes continuam em tratamento ou foram submetidos a cirurgia com intenção curativa, disse o pesquisador.

Até hoje, a duração mais longa da resposta ao tratamento foi de 25 meses (pouco mais de dois anos) e as respostas ainda estão acontecendo.

Normalmente, a terapia direcionada no passado teve problemas porque os pacientes acabaram parando de responder à medida que adquiriram mutações de resistência. E isso aconteceu com larotrectinibe.

Seis pacientes se tornaram resistentes ao tratamento e todos tiveram uma mutação de resistência, a TRKAG595R. Dois desses pacientes foram tratados com um composto de acompanhamento (LOXO195), e ambos tiveram respostas objetivas, observou o Dr. Hyman.

Nenhum paciente interrompeu a terapia por causa de efeitos colaterais e cinco (11%) pacientes precisaram diminuir a dose. Os efeitos colaterais mais comuns observados com os novos medicamentos foram fadiga (em 30% dos pacientes), náuseas (28%) e vertigem (28%); a vertigem já era esperada, porque a proteína TRK normal desempenha um papel no controle do equilíbrio, comentou o Dr. Hyman.

Como o larotrectinibe foi criado para atingir apenas a TRK, foi muito bem tolerado e não causou muitos dos efeitos colaterais associados à quimioterapia e à terapia multissegmentada, disse o Dr. Hyman.

Onde vai se encaixar?

“O verdadeiro desafio ao progresso é que os oncologistas determinem qual seria a indicação do larotrectinibe nos algoritmos de tratamento existentes”, comentou o Dr. Pal. “No caso dos tumores raros para os quais não existe uma conduta terapêutica comprovada, como os tumores das glândulas salivares, por exemplo, pode haver indicação de procurar por mutações relevantes imediatamente”.

No entanto, nos tipos de câncer mais comuns, como o câncer de mama ou próstata, para os quais já existem condutas terapêuticas estabelecidas, “teremos de determinar onde o larotrectinibe irá se encaixar em relação aos padrões existentes”, e isso determinará em que momento o teste molecular deve ser oferecido, disse Dr. Pal.

“Há uma demanda crescente para obter perfis moleculares em uma grande variedade de casos”, acrescentou. “Será importante elaborar diretrizes para a obtenção dos testes moleculares para essas novas indicações”.

O estudo foi financiado pela LOXO Oncology. O Dr. Hyman informa realizar consultoria ou assessoria para as empresas Atara Biotherapeutics,Chugai Pharma e CytomX Therapeutics e receber financiamento de pesquisa de Astra Zeneca e Puma Biotechnology. O Dr. Pal informa receber honorários das empresas Astellas Pharma,Medivation e Novartis; prestar consultoria para as empresas Astellas Pharma,Aveo,Bristol-Myers Squibb,Exelixis,Genentech,Myriad Pharmaceuticals,Novartis e Pfizer; e receber financiamento de pesquisa da Medivation.

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 Annual Meeting. Apresentado em 4 de junho de 2017. Resumo LBA2501 .

Passive smoking in childhood linked with risk of rheumatoid arthritis

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Previous chronic diarrhoea is also associated with more than double the risk of rheumatoid arthritis.

Findings from a new study have identified a link between passive smoking in childhood and the risk of rheumatoid arthritis (RA), and an association between a history of chronic diarrhoea and the risk of developing RA, both for the first time.
After analysing data from 70,598 female volunteers born between 1925 and 1950, scientists found passive smoking exposure during childhood increased the association between RA risk and adult active smoking. In smokers who had childhood passive exposure to smoke, the hazard ratio was 1.73 compared with non-smokers not exposed during childhood. In contrast, the hazard ratio was 1.37 in active smokers not exposed to passive smoke during childhood.

In a separate analysis, previous chronic diarrhoea was associated with more than double the risk of RA (hazard ratio of 2.32), while chronic constipation or alternating between diarrhoea and constipation did not impact risk (hazard ratios of 1.16 and 1.07 respectively).

The authors said their findings “perfectly fit with the preclinical scheme of RA, where an external event occurs at an early stage to promote emergence of auto-immunity, followed years after by clinical RA”.

The findings were presented at the Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) 2017 this month.

EMA to hold public hearing on safety of valproate medicines

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This is the first time the EMA’s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee has held a public hearing during a safety review.

The European Medicines Agency (EMA) is to hold a public hearing as part of its safety review on the use of valproate-containing medicines in women who are pregnant or of childbearing age. This is the first time a public hearing has been held during an EMA safety review.

In 2014, the EMA recommended measures to strengthen warnings and restrictions on the use of valproate medicines in women and girls, due to the risk of malformations and developmental problems in babies who are exposed to valproate in the womb. Some EU member states have since carried out additional assessments of the impact of the measures at national level and concerns have been raised about how effective the measures have been in increasing awareness and reducing valproate use appropriately in its various indications. The French medicines regulator, ANSM, requested the EMA review the effectiveness of the measures and consider whether further EU-wide action is warranted.

The public hearing will take place on 26 September 2017 at the Agency’s premises in London. A list of the specific questions to be addressed, a summary of the safety concerns, information on how to participate and application forms, will be published at the beginning of July.