hematologia

#Ciclo circadiano na #prática clínica: as lições do #Nobel de medicina

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Dr. Fabiano M. Serfaty

Na ciência nunca foi fácil responder efetivamente a perguntas sobre os verdadeiros mecanismos de funcionamento do relógio biológico. Recentemente, três biólogos americanos, Jeffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young, foram laureados com o prêmio Nobel de Medicina de 2017 pela descoberta dos genes principais que controlam os ritmos circadianos do corpo e os mecanismos que controlam as respostas circadianas do organismo à luz e à escuridão.

No século 18, o francês Jean-Jacques d’Ortous de Mairan notou que as plantas mantidas a uma temperatura constante em um armário escuro mantiveram inesperadamente o ritmo diário de abrir e fechar as folhas. A conclusão de de Mairan foi que isso acontecia porque podiam “sentir o sol sem nunca vê-lo”.

Foi somente quando Hall, Rosbash e Young usaram moscas-da-fruta para isolar um gene que controla o ritmo do cotidiano de um organismo vivo, que os cientistas obtiveram o primeiro vislumbre real do mecanismo de manutenção do tempo que explica como planta e animais (incluindo os seres humandos) adaptam os próprios ritmos biológicos para que sejam sincronizados com as mudanças na Terra.

Usando moscas-da-fruta, a equipe identificou o gene Period, que codifica uma proteína dentro da célula durante a noite, que depois se degrada ao longo do dia.

Os cientistas descobriram que o mesmo gene também existe nos mamíferos. Nestes, ele é expresso em uma pequena área cerebral chamada núcleo supraquiasmático, ou NSC. De um lado, está ligado à retina no olho, e do outro lado se conecta à glândula pineal do cérebro, produzindo a melatonina, o “hormônio do sono”.

Muito se fala e continua se falando sobre o assunto, mas quais são as implicações práticas que o entendimento da fisiologia do ciclo circadiano pode nos trazer hoje?

Estilo de vida

A vida moderna não pode mais ser limitada pelo nascer e pelo pôr-do-sol, mas a luz continua sendo uma das influências mais poderosas no comportamento e no bem-estar humano. Frequentemente a rotina diária, sobretudo a do médico, vem acompanhada de luzes brilhantes antes da hora de dormir, e/ou passar o dia inteiro de trabalho em um ambiente fechado, como um consultório, um hospital, ou um escritório com má iluminação.

Isto pode alterar o ciclo circadiano natural, deixando qualquer pessoa em um “crepúsculo mental” contínuo — cansados pela manhã e alertas à noite, antes de adormecerem.

Há evidências crescentes de que esta alteração do ciclo circadiano natural pode ter, em longo prazo, consequências para a saúde muito mais abrangentes do que apenas o cansaço. Na verdade, pequenos relógios biológicos estão presentes dentro de quase todos os tipos de células humanas, antecipando as necessidades diárias. Esta rede de relógios não só mantém a ordem em relação ao mundo exterior, mas mantém praticamente tudo no organismo, desde a secreção de hormônios e enzimas digestivas no intestino, até o controle da pressão arterial. Tudo isso é influenciado de maneira importante pelo ciclo circadiano de cada um.

AVC e IAM

A relação entre determinadas doenças e condições, e o período do dia em que elas são mais propensas a acontecerem, já é algo bem estudado. Sabe-se, por exemplo, que 49% dos pacientes são mais propensos a sofrer um acidente vascular cerebral entre 6h e 12h, do que em qualquer outro momento do dia, e um padrão semelhante é observado em relação a infarto agudo do miocárdio. Isto está ligado a um aumento circadiano da pressão arterial no início da manhã, o que ocorre mesmo se o paciente estiver deitado na cama em repouso.

Funções

O sistema intrínseco que controla o ciclo circadiano modula muitos sistemas fisiológicos como o apetite, a temperatura corporal[1,2,3] e o ciclo sono-vigília. O sistema intrínseco de sincronização circadiana modula o sono, a vigília e muitos outros sistemas fisiológicos, incluindo ritmos diários na temperatura corporal central, o cortisol e o apetite. [4]

Os distúrbios do ritmo sono-vigília resultam de anormalidades intrínsecas no próprio sistema circadiano, ou de fatores extrínsecos como viagens aéreas e trabalho por turnos e/ou plantões, que causam desalinhamento entre o ciclo claro-escuro e o ritmo circadiano interno de um indivíduo. [5,6]

O sono aumenta fisiologicamente durante a vigília, e um ciclo circadiano alinhado aumenta a capacidade do indivíduo dormir durante a noite, particularmente na segunda metade da noite, ajudando a manter a consolidação do sono até o tempo normal de despertar[7].

Na ausência de informações de tempo, o sistema de cronograma circadiano intrínseco oscila com um período ligeiramente maior que o de 24 horas: cerca de 24,2 horas em adultos[8], e 24,3 horas em adolescentes[9]. Para manter a sincronização com o dia de 24 horas, o sistema circadiano deve se ajustar, todos os dias, por meio de “pistas” de tempo, também chamados zeitgebers. O zeitgeber mais potente é o ciclo claro-escuro[10].

Zeitgebers

A palavra zeitgeber vem do alemão (zeite = tempo e geber = doador), e pode ser traduzida como que pode ser traduzida, nesse contexto, como sincronizador. O termo foi introduzido na ciência em 1954 por Jurgen Aschoff, então diretor do Instituto Max-Planck em Erling Andechs, para definir um agente ou evento ambiental que fornece “pistas” para configurar ou reiniciar o relógio biológico. O zeitgeber mais importante da natureza é a luz.

Fatores sociais, fatores químicos e atividades também podem servir como zeitgebers.

A luz é um zeitgeber do tipo fótico, enquanto a atividade física, por exemplo, é chamada de zeitgeber não-fótico para o relógio biológico.

O papel da luz

O efeito da luz no sistema circadiano depende de quando ocorre a exposição a ela. Quando essa exposição se dá durante as últimas horas do período típico do sono, e durante o início da manhã, ela pode mover o ritmo circadiano para mais cedo (avanço de fase). Por outro lado, a exposição à luz durante o período noturno, e a na primeira metade do período habitual de sono, pode mover o ritmo circadiano para mais tarde (atraso de fase)[11]. As alterações do sistema que controla o ciclo circadiano, muitas vezes resultam em sintomas clinicamente significativos de insônia e sonolência diurna excessiva, além de comprometimento físico, emocional, neurocognitivo e social[12].

Apetite

Há também um ritmo circadiano natural para a fome. Afinal, se fosse simplesmente devido à ingestão de alimentos, estaríamos constantemente com fome na parte da manhã, após o período de jejum noturno. No entanto, as evidências científicas confirmam que a fome é menor pela manhã. Isto é paradoxal, porque a refeição do horário da manhã segue o período mais longo do dia sem alimentos. O café da manhã é tipicamente a menor, e não a maior refeição do dia. Isso indica que existe um ritmo circadiano que é independente de quando e do que se ingere[1,8]. O “hormônio da fome”, a grelina, mostra um ritmo circadiano marcante com seu nível mais baixo às 8:00 da manhã. Com o jejum, picos de grelina se dão em geral nos dois primeiros dias e então os níveis deste hormônio caem constantemente. Isso se alinha com o que se vê clinicamente: durante um jejum, a fome é o pior problema no primeiro e no segundo dia. Muitas pessoas nos jejuns mais longos relatam que a fome normalmente desaparece após o segundo dia.[3,6]

A fome geralmente cai ao seu nível mais baixo às 7h50 da manhã, e picos em geral ocorrem às 7:50 da noite. Isso se aplica a quase todos os alimentos.

Implicação prática na alimentação

Em geral durante a manhã, a fome é suprimida ativamente pelo ritmo hormonal circadiano. Forçar alguém a se alimentar é contraproducente, pois comer não leva a perda de peso. Forçar a alimentação em um momento em que não se está com fome não é definitivamente uma estratégia de sucesso. Individualizar a abordagem do paciente, entendendo melhor a rotina dele, orientando uma dieta na qual ele deve comer “com fome”, evitando excesso de carboidratos e de gorduras trans, é uma estratégia muita mais adequada e baseada em evidência científica suficiente para se usar o relógio biológico a favor da perda de peso.

Quadros clínicos associados às alterações no ciclo sono-vigília

Obesidade: há evidência da relação entre o entre o quanto as pessoas dormem e a obesidade. Em geral, crianças e adultos que dormem pouco tendem a pesar mais do que aqueles que dormem de acordo com a própria necessidade de sono[12,13,14].

Jet-lag : indivíduos com jet-lag têm dificuldade para adormecer ou manter o sono durante a noite após viagem aérea através de dois ou mais fuso-horários. Uma sonolência diurna excessiva também ocorre devido ao tempo de sono total reduzido, bem como ao desalinhamento circadiano. Esses distúrbios persistem até que o sistema circadiano se ajuste ao novo ciclo luz-escuro no destino.

Distúrbios ocasiionados por trabalho em turnos:  estes são decorrentes das dificuldades com sono ou vigília impostas por turnos de trabalho exercidos contra o ciclo luz-escuro. Como resultado, os indivíduos acumulam “dívidas de sono”, erros na execução de suas atividades, e têm um risco aumentado de acidentes, entre outros resultados adversos para a saúde.

Distúrbios psiquiátricos: a depressão apresenta associação com fase do ciclo sono-vigília atrasada. Os distúrbios do humor também podem acompanhar distúrbios circadianos.

Alterações no padrão do ciclo sono-vigília: seis distúrbios do sono-vigília do ritmo circadiano são reconhecidos e definidos por padrões específicos de interrupção do sono-vigília, resultando em insônia ou sonolência diurna excessiva. O padrão da alteração clínica em relação ao sono e à vigília pode se apresentar de diversas maneiras. Essas condições também podem ter um impacto negativo no desempenho neurocomportamental, na saúde mental e física, e no funcionamento social e ocupacional.

Tal como acontece com qualquer distúrbio que resulta em duração inadequada ou perda de qualidade do sono, os pacientes podem ter problemas no local de trabalho, em casa ou nos estudos. Acredita-se que essas alterações resultam do funcionamento neurocomportamental sub-óptimo em regiões do cérebro responsáveis pela concentração, pela memória e pela velocidade de processamento. A fadiga física também pode contribuir para estas alterações.

Para todos os distúrbios circadianos do ciclo sono-vigília, os seguintes três critérios gerais devem estar presentes , de acordo com a Classificação Internacional de Distúrbios do Sono, Terceira Edição (ICSD-3):[12]

  • Padrão de sono-vigília alterado, por alterações de funcionamento do sistema circadiano;
  • Queixa de insônia, sonolência excessiva ou ambos;
  • Desempenho sub-óptimo em uma área importante da vida do indivíduo (trabalho, aprendizagem, vida social, saúde mental ou física).

Além destes critérios gerais, cada desordem tem critérios específicos com base no padrão de ruptura da fase circadiana estabelecida por história, revisão de diário de sono ou actigrafia. A dosagem de melatonina para avaliação do ciclo sono-vigília não é rotineiramente utilizada em contextos clínicos, mas pode ser útil em casos desafiadores[13,14]. A polissonografia só é indicada na suspeita de uma comorbidade relacionada ao sono, como a apneia obstrutiva do sono.

As estratégias de tratamento para distúrbios circadianos do ritmo do sono vigília são específicas para cada tipo de transtorno. O principal objetivo do tratamento é realinhar o ciclo circadiano com o período de sono-vigília desejado ou requerido[15,16]. Dependendo do distúrbio, abordagens úteis podem incluir terapias comportamentais, manipulações cuidadosas dos períodos e horas de sono, uso de melatonina apropriadamente indicada, uso de agonistas de receptores de melatonina, e terapia de luz[15,16].

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#International Society on Thrombosis and Haemostasis marks #World Thrombosis Day

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The International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) is encouraging healthcare professionals across the world to ensure they know their patients risk of venous thromboembolism (VTE) and conduct a VTE risk assessment on all hospitalised patients.

The Society is highlighting the signs, symptoms and risks of VTE to coincide with World Thrombosis Daytoday (October 13).

Latest figures show that while only 7 per cent of people say they are concerned about thrombosis, one in four people worldwide die from conditions caused by thrombosis, making it a leading cause of global death and disability. For this reason, the ISTH says it is important to educate patients on the risk factors and signs of VTE.

Hospitalisation is a top risk factor for VTE, with up to 60 per cent of all VTEs occurring during or after hospitalisation. Patients deemed to be at risk of VTE should be given appropriate prophylaxis treatment and hospital patients should be instructed to move around or do foot/leg exercises as soon and as often as possible after procedures, the organisation advises.

#No Benefit of Routine Oxygen in Acute Stroke

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Sue Hughes  September 28, 2017

Routine use of prophylactic oxygen had no benefit or harm in a new large randomized trial in acute stroke patients.”This is the largest study of oxygen in acute stroke — the best data we have on this issue, and our results do not support the routine use of low-dose oxygen in nonhypoxic acute stroke patients,” lead investigator, Christine Roffe, MD, Institute for Science and Technology in Medicine, Keele University, United Kingdom, told Medscape Medical News.The Stroke Oxygen Study (SO2S) is published in the September 26 issue of JAMA.The trial randomly assigned 8003 patients with acute stroke (median National Institutes of Health Stroke Scale score of 5) within 24 hours of admission to 3 days of continuous oxygen, nocturnal oxygen, or control.After 3 months, death and disability did not significantly differ between the combined oxygen groups and  the control group (odds ratio, 0.97) or between the continuous oxygen group and the nocturnal oxygen group (odds ratio, 1.03). No subgroup could be identified that benefited from oxygen, and no significant harms were identified.The researchers report that this was a large pragmatic trial and included unselected patients with a clinical diagnosis of acute stroke without radiologic confirmation. The sample therefore included ischemic and hemorrhagic strokes and participants who were later found to have mimics or transient ischemic attacks.More than half of all acute stroke services in the United Kingdom participated, and wide inclusion criteria allowed enrollment of a representative sample of patients with ischemic and hemorrhagic stroke across the whole range of severity.Dr Roffe explained that the role of oxygen in acute stroke has been controversial for many years. “When we started this trial in 2006, all patients were given high-dose oxygen in the ambulance, and when they got to hospital it may or may not have been continued. The logic was that the brain has been starved of oxygen, so giving oxygen might help and probably wouldn’t do any harm. But there was only very limited scientific data, and there had been some studies in MI [myocardial infarction] patients suggesting oxygen may be harmful, so we wanted to look at this in a large randomized trial.”
The SO2S trial evaluated the use of low-dose oxygen (2 to 3 L/min) with the aim of keeping oxygen levels in the normal range. This was given for 3 days once the patient was in hospital (medium time of starting treatment was 20 hours from stroke onset). “We had a reasonable number of patients who started treatment very early (less than 6 hours from stroke onset), and we didn’t see any benefit in those patients either,” Dr Roffe commented.”Our recommendation is therefore not to give oxygen to stroke patients as it doesn’t appear to cause any benefit,” she added. “While it also doesn’t cause any harm, it just appears to be an unnecessary complication. But we still need to monitor oxygen levels [because] if patients become hypoxic then they will need oxygen.”

These results are consistent with the latest findings in patients with MI.  A recent large study published in the New England Journal of Medicine also showed no benefit or harm of oxygen in MI.  “The fact that similar results are being seen in both MI and stroke strengthens the likelihood that these findings are correct,” Dr Roffe said.
Dr Roffe noted that practice had changed as the study was ongoing. “People have started questioning whether they should be giving oxygen, and the UK emergency guidelines now recommend that oxygen is not given routinely to acute stroke patients.  However, this was not based on strong scientific evidence. Now we have evidence to support that advice.”
She added that the practice of giving oxygen in the ambulance has also fallen out of favor in recent years. “In our study, only about 20% of patients had received oxygen in the ambulance. While we can’t say for sure that our results apply to the prehospital use, I think people will extrapolate to this situation and I think it is very unlikely to be beneficial.”
Speculating on why oxygen has no benefit, she suggested:  “Low oxygen levels are usually a sign that something else is wrong, such as pneumonia or heart failure, and if we give oxygen we are masking this sign, which means the underlying problem may be missed or treated later than it would have been otherwise.”

The researchers also suggest that low-dose oxygen supplementation may not be sufficient to prevent severe desaturations, noting that there was no significant difference in severe desaturations between the treatment and control groups.
They add that a small nonrandomized study comparing high-flow vs low-flow oxygen showed a trend toward lower mortality with high flow that was not statistically significant, but randomized trials of high-flow oxygen treatment in acute stroke have not shown that higher doses of oxygen are associated with better outcomes.
PROOF Trial

Another trial just starting (PROOF) is evaluating high-dose oxygen in patients with very early acute stroke receiving thrombolysis or thrombectomy.  Dr Roffe explained the theory behind this study: There is a short time during which the ischemic damage is reversible, and oxygen may help the area in the brain surrounding the stroke.
“This is very different from what we did — we tested physiological doses of oxygen with the aim of keeping levels normal.  The PROOF trial is looking at using very high concentrations of oxygen, which is more like a drug treatment just in one specific group of patients.”
The SO 2 S  trial was funded by the National Institute for Health Research  Health Technology Assessment Programme and the Research for Patient Benefit Programme. Dr Roffe reports receipt of a grant from the Research for Patient Benefit Programme and the Health Technology Assessment Programme of the National Institute for Health Research, receipt of lecture and travel fees from Air Liqude, and independent membership on the data safety and monitoring committee of the PROOF trial. The other authors have disclosed no relevant financial relationships.

JAMA. Published online September 26, 2017. Abstract

#Drones successfully #transfer blood samples over 160 miles

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The distance sets a new record for the viable transfer of blood samples by medical drones.
Scientists have set a new distance record for medical drones, successfully transporting human blood samples across 161 miles of Arizona desert.
As part of an experiment, published in the  American Journal of Clinical Pathology , scientists collected pairs of 84 blood samples at the University of Arizona in the US, then drove them 76 miles to an airfield. One sample from each pair was loaded onto a commercially available drone and sent on a three-hour flight across the desert. Temperature control was maintained during the flight, ensuring the samples were viable for laboratory analysis after landing. The other sample of each pair was held in a car at the airfield with active cooling to maintain target temperature.
Upon landing, all samples were transferred 62 miles by car and underwent 17 of the 19 most common biochemical and haematological tests. Flown and not-flown paired samples showed similar results for platelet counts and sodium levels, among other results. Statistically significant but small differences were seen in glucose and potassium levels, which showed variation in relation to standard transport methods.
The authors concluded that long drone flights of biological samples are feasible but require stringent environmental controls to ensure consistent results.

#Protein fragment helps predict #fracture risk in #postmenopausal women

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A new study finds periostin fragments helped to predict fracture risk independently of bone mineral density, bone turnover markers, and other measures of bone health.

Measurement of a matricellular protein fragment resulting from in vivo cathepsin K digestion may help to identify subjects at high risk of fracture, according to the authors of a new study.

Circulating levels of periostin have been weakly associated with bone microstructure and prevalent fractures, possibly because periostin measured by the current commercial assays does not specifically reflect bone metabolism.

For this study, scientists developed a new ELISA [enzyme-linked immunosorbent assay] for a periostin fragment resulting from cathepsin K digestion (K-Postn).  They hypothesised that circulating K-Postn levels could be associated with bone fragility.

Almost 700 women enrolled in the Geneva Retirees Cohort (GERICO) were prospectively evaluated for the occurrence of low-trauma fractures as part of the study. The authors found that while total periostin was not associated with fractures, K -Postn was significantly higher in the fracture versus nonfracture group and associated with fracture risk. The performance of the fracture prediction models was improved by adding K-Postn to areal bone mineral density or the Fracture Risk Assessment Tool.

Writing in the Journal of Bone and Mineral Research , the authors noted a number of limitations to their study including that the number of participants with incident fracture was relatively small.

#Desreguladores endócrinos: há motivo para medo?

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Dr. Boris Hansel e Dr. Patrick Fénichel

Nota dos Editores americanos: o texto a seguir é uma discussão editada entre os endocrinologistas Dr. Boris Hansel e Dr. Patrick Fénichel, traduzida do francês.

Dr. Boris Hansel: Existe um assunto que vem levantando muitas questões e acendendo debate e animosidade: os desreguladores endócrinos (também chamados de disruptores endócrinos). É uma questão de saúde pública, mas também um problema ecológico que preocupa a todos.

Reconhecidamente, muitos de nós não sabemos muito sobre desreguladores endócrinos, e é difícil de separar fatos de ficção. Para os médicos, isso traz um problema na prática diária: o que dizemos aos nossos pacientes quando estamos aconselhando, e ao mesmo tempo evitando fobias, quanto aos desreguladores endócrinos? Isso é uma nova mania?

Dr. Patrick Fénichel: Não, eu não acredito que seja uma mania. É um conceito que precisa ser colocado em um contexto histórico adequado.

Tudo começou com os biólogos americanos, que observaram uma redução de fertilidade em certas espécies, micropênis em crocodilos da Flórida, criptorquidismo (testículos não descidos) em panteras na Flórida, e assim por diante. Em cada caso, eles observaram que a anormalidade era causada por um desastre ecológico local provocado por um vazamento químico, o uso de pesticidas na agricultura ou químicos industriais.

Dr. Hansel: Essas observações foram feitas em animais nas décadas de 1950, 1960 e 1970. E quanto aos humanos?

Dr. Fénichel: Clínicos gerais, pediatras e especialistas em reprodução realizaram diversas observações em humanos que foram reunidas e levaram ao conceito de desreguladores endócrinos.

Uma dessas observações foi a infeliz história do dietilestilbestrol (DES) envolvendo meninas que haviam sido expostas in utero a esse estrogênio sintético, prescrito entre as décadas de 1950 e 1970 para milhões de mulheres nos Estados Unidos e Europa para reduzir o risco de aborto. Isso causou cânceres (incluindo câncer vaginal, que é muito raro e grave), anormalidades de ciclo menstrual, e anormalidades uterinas, como útero em forma de T, todas relacionados à exposição a esse estrogênio sintético.

As pessoas têm a impressão de que os desreguladores endócrinos são apenas químicos industriais, mas alguns são na verdade encontrados na natureza.

Dr. Hansel: Ao ler a literatura especializada ou científica, ou mesmo jornais, é difícil chegar a uma definição exata de desregulador endócrino. A definição simples é “uma substância química que interfere no sistema hormonal, aumentando ou bloqueando a produção de hormônios ou bloqueando os efeitos deles”. Nós poderíamos ser mais precisos?

Dr. Fénichel: A definição é exatamente essa. É qualquer substância – natural ou sintética – de uma planta (como grãos de soja ou certas toxinas fúngicas) ou um químico usado na indústria ou na agricultura (como um pesticida), que interfere de alguma forma com sistemas de regulação hormonal, perturbando a homeostase. Uma parte importante da definição é a potencial consequência para a prole.

Dr. Hansel: As pessoas têm a impressão de que desreguladores endócrinos são apenas químicos industriais, mas na verdade alguns são encontrados na natureza.

Dr. Fénichel: Certamente. Alguns são encontrados na natureza. Em certas circunstâncias, alguns desses têm efeitos negativos, mas outros podem ter efeitos benéficos.

Um exemplo de desregulador endócrino com efeitos negativos é a genisteína, encontrada na soja. O resveratrol, componente no tanino dos bons vinhos Bordeaux, que dizem ser um agente antioxidante e anticancerígeno, pode ter efeitos benéficos em certas circunstâncias. No entanto, ele interfere no sistema estrogênico e em outros receptores hormonais – sendo um desregulador endócrino.

Dr. Hansel: Então, substâncias de origem vegetal, substâncias sintéticas, químicos, medicamentos e assim por diante podem ser desreguladores endócrinos. Algum outro medicamento, como o DES, tem efeitos prejudiciais potenciais?

Dr. Fénichel: Certos medicamentos usados em endocrinologia, com todos os seus efeitos colaterais negativos, poderiam ser considerados desreguladores endócrinos. Tome, por exemplo, a espironolactona, um diurético bem conhecido. Ele causa ginecomastia. Esse é um excelente exemplo de uma medicação que é um desregulador endócrino.

Dr. Hansel: Você acaba tendo a impressão de que existem desreguladores endócrinos em toda parte – medicamentos, alimentos, pesticidas, etc. É possível fazer alguma classificação? Em outras palavras, em relação a quais níveis de desreguladores endócrinos precisamos estar especialmente vigilantes por nossa saúde?

Dr. Fénichel: A grande questão é encontrar as doses ambientais “limítrofes”.

O conceito de desreguladores endócrinos revolucionou a toxicologia. Ele mostrou que a exposição crônica a quantidades muito pequenas de uma dada substância (que é geralmente lipofílica e se acumula no tecido adiposo) pode ser prejudicial, mesmo em pequenas quantidades, durante certos períodos da vida; em particular, durante janelas de susceptibilidade de alto risco, como o desenvolvimento fetal ou o início da infância.

Dr. Hansel: Você está dizendo que não deveríamos simplesmente declarar que vamos proibir um certo nível de exposição ou banir uma substância em particular. Mais que isso, em determinados momentos deveríamos ser especialmente vigilantes quanto ao longo prazo e talvez mais vigilantes em certas populações, como indivíduos com sobrepeso.

Efeitos sexuais e reprodutivos

Dr. Hansel: Vamos analisar alguns exemplos concretos. Nós ouvimos muito sobre o efeito dos desreguladores endócrinos no sistema reprodutor. Isso é um problema real? Chega a ser um problema de saúde pública em termos de fertilidade?

Dr. Fénichel: O efeito não é somente na fertilidade. É preciso avaliar o sistema reprodutor em um sentido amplo. Podemos estender o efeito para a identidade sexual. Pesquisadores chegaram a levantar a possibilidade de uma ligação com o aumento no número de indivíduos transexuais e homossexuais.

Substâncias muito semelhantes a estrogênios são encontradas mesmo em plantas, como soja e genisteína. Em outras palavras, muitos compostos naturais e sintéticos são semelhantes a estrogênios, e podem ter atividade estrogenomimética. Como resultado, vão existir repercussões para o sistema reprodutor.

Uma maior atenção foi dada inicialmente aos meninos. A questão da exposição aos desreguladores endócrinos foi levantada para quatro condições:

  • Criptorquidia, que afeta 2% dos recém-nascidos masculinos;
  • Hipospadia, na qual o meato uretral está na face inferior do pênis ao nascimento;
  • Câncer testicular; e
  • Redução da fertilidade masculina.

Essas quatro condições vêm aumentando em incidência desde a década de 1930. Essas condições foram reproduzidas em animais por meio da exposição das mães a certos desreguladores endócrinos estrogênicos. Meninos nascidos de mães tratadas com DES tiveram uma maior prevalência de criptorquidia, hispopádia e câncer testicular.

Na medicina, um experimento ou estudo nunca prova nada em 100%. É mais como uma reunião de argumentos.

Na história do DES, temos argumentos experimentais e epidemiológicos. Existe uma ligação entre a exposição a alguns desses desreguladores endócrinos estrogenomiméticos e anormalidades no sistema reprodutor masculino e na função reprodutora masculina.

Impacto na obesidade e no diabetes

Dr. Hansel: A segunda área principal é a epidemia de obesidade. Alguns associam os desreguladores endócrinos com a obesidade; especificamente, as consequências metabólicas dele – síndrome metabólica e diabetes. Podemos estabelecer, e com que grau de certeza, uma ligação entre desreguladores endócrinos e doenças metabólicas associadas com o sobrepeso?

Dr. Fénichel: Quanto aos transtornos metabólicos – obesidade (especialmente a obesidade metabolicamente ativa), síndrome metabólica e diabetes tipo 2 – existem três tipos de argumentos.

Exposição acidental. Após a explosão de uma fábrica em Seveso (Itália), em 1975, a população local foi exposta a níveis muito altos de dioxina. Nos anos que se seguiram, a taxa de diabetes foi muito maior do que a da população em geral.

Outro exemplo de exposição ambiental envolve os veteranos que retornaram do Vietnã e que estiveram nos aviões que lançaram bombas com Agente Laranja. Essa substância também contém dioxina. Infelizmente, nós não temos todos os dados do Vietnã, mas é conhecido o fato de que muitos veteranos americanos desenvolveram diabetes, especialmente se estiveram nos aviões que espalharam a substância. Esses eventos podem ser descritos como “agudos”.

Estudos epidemiológicos na população em geral. O Nurses’ Health Study foi um estudo muito bom no qual enfermeiras americanas foram acompanhadas por 15 anos. As enfermeiras forneceram amostras de sangue e urina, que foram testadas para ftalatos (encontrados em plásticos) e bisfenol A (encontrado em plásticos, resinas, polivinilclorido, e em quase toda parte).

Os níveis nessas enfermeiras eram mais elevados naquelas que desenvolveram diabetes durante o seguimento de 15 anos.[1] Foi um bom estudo prospectivo de correlação, mas não ofereceu nenhuma prova.

Estudos fundamentais. Alguns estudos incríveis[2,3] foram conduzidos na Europa, em particular, por uma equipe espanhola em Alicante, com meu amigo Angel Nadal. Eles mostraram que a exposição in utero a bisfenol A em camundongos promoveu o desenvolvimento de resistência insulínica, transtornos da regulação da glicose e obesidade – não apenas nas mães mas também na prole masculina, possivelmente por conta de hormônios sexuais ou pela ação estrogênica do bisfenol A.

Quando adulta, a prole masculina desenvolveu resistência insulínica, transtornos da regulação da glicose e anormalidades das ilhotas pancreáticas beta. No final, eles tiveram prejuízo da secreção de insulina, resultando em resistência insulínica e transtornos de secreção pancreática, o que levou a um diabetes tipo 2 “experimental”.

Nós realmente precisamos ter medo no nosso dia-a-dia quando bebemos em um copo de plástico?

Dr. Hansel: Então estamos falando tanto sobre resistência insulínica quanto sobre alteração na secreção pancreática. Se tomarmos esses exemplos epidemiológicos e estudos experimentais que apontam para uma ligação causal provável, e extrapolarmos para o nosso dia-a-dia, não existe (e esse contrargumento é frequente) uma diferença considerável no nível de exposição a esses desreguladores endócrinos?

Você mencionou alguns acidentes epidemiológicos e alguns estudos experimentais nos quais, acredito eu, doses muito altas de desreguladores endócrinos foram administradas. Nós realmente precisamos ter medo no nosso dia-a-dia quando bebemos em um copo de plástico ou comemos alimentos de uma embalagem que foi aquecida e pode ter liberado desreguladores endócrinos? Essa exposição é semelhante à observada nesses estudos experimentais epidemiológicos?

Dr. Fénichel: Existem duas classes dos desreguladores endócrinos. Um tipo são as substâncias altamente lipofílicas, e que persistem em lençóis freáticos e tecidos adiposos, onde se acumulam. Outro são muito menos persistentes.

Por exemplo, pesticidas são muito persistentes. Se você é exposto a uma quantidade muito pequena de pesticidas, eles vão se acumular em seu tecido adiposo e serão liberados gradualmente.

Um composto como o bisfenol A, que é encontrado em plásticos, não é de todo persistente, mas você está exposto a ele todos os dias. Ele é oxidado no fígado entre duas e três horas, conjugado, e eliminado na urina. Assim, se você foi exposto pela manhã, não estará mais exposto à tarde.

No entanto, na realidade, somos expostos a ele de forma contínua, então existe sempre uma quantidade em circulação em nosso sangue. É como se você fosse exposto a grandes quantidades de bisfenol A o tempo todo, mesmo que a quantidade tenha sido pequena no início.

Impacto neurológico

Dr. Hansel: Um terceiro tópico geralmente é discutido é quanto as condições que podem estar associadas com desreguladores endócrinos. A preocupação envolve tudo na esfera comportamental e neurológica. Estou falando sobre doença de Parkinson, autismo, síndrome de hiperatividade, e assim por diante.

O que sabemos sobre relação causal?

Dr. Fénichel: A tireoide é especialmente importante para o desenvolvimento do cérebro fetal. Mulheres com hipotireoidismo grave, especialmente no início da gestação, têm filhos com transtornos mentais. O hipotireoidismo é, portanto, muito grave.

Muitos desses desreguladores endócrinos causam alterações na tireoide. Em outras palavras, eles bloqueiam a ação de hormônios tireoidianos em suas células-alvo, incluindo células cerebrais.

PCBs provavelmente têm um papel na alta incidência de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), certas formas de autismo e doenças neurodegenerativas.

Vamos analisar os bifenilos policlorados (PCBs), dos quais ouvimos muito a respeito. Os PCBs são encontrados, por exemplo, em níveis extremamente elevados nos peixes da Grã Bretanha à França porque, sendo altamente lipofílicos, acumulam em tecidos gordurosos.

Os PCBs, que foram utilizados como isolantes elétricos por muitos anos e agora estão banidos, ainda estão presentes em lençóis freáticos e no tecido adiposo de animais e humanos. Eles são antagonistas de hormônios tireoidianos. Eles bloqueiam a ação dos hormônios da tireoide em suas células-alvo, e podem bloquear o desenvolvimento do cérebro fetal.

PCBs provavelmente têm um papel na alta incidência de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, certas formas de autismo e doenças neurodegenerativas.

Em um estudo[4] conduzido em Nice, nós medimos os níveis de PCB no sangue de cordão e acompanhamos 50 crianças a cada seis meses por três anos (usando o mesmo psicólogo) para estudar a aquisição de linguagem delas. Descobrimos que, quanto maiores os níveis de PCB no sangue de cordão, mais frequentes foram os transtornos de aquisição de linguagem.

Recomendações práticas

Dr. Hansel: E agora chegamos a algumas recomendações práticas para nossos colegas, para que eles possam dar o aconselhamento correto na prática diária. Sem fazer disso uma obsessão ou fobia, o que poderia acabar causando um estresse no dia-a-dia, quais recomendações deveríamos dar aos pacientes para evitar uma exposição prejudicial a desreguladores endócrinos?

Dr. Fénichel: De forma muito simples, deveríamos dizer o seguinte:

  • O tabagismo é muito danoso para gestantes. O que é menos conhecido é que ele é prejudicial por conta dos desreguladores endócrinos do alcatrão do tabaco. Benzopireno, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e cádmio (um metal encontrado no alcatrão do tabaco) são desreguladores endócrinos. Assim, gestantes devem parar de fumar, e seus parceiros devem parar de fumar também, por conta da exposição passiva.
  • Evitar aquecer alimentos em recipientes plásticos no micro-ondas porque eles contêm bisfenol, que o calor libera para os alimentos, e evitar cobrir a comida com envoltórios plásticos para que ela aqueça mais depressa.
  • Durante a gestação, é melhor ingerir frutas e vegetais orgânicos. Mesmo que você não saiba exatamente de onde são provenientes, você será exposta a menos pesticidas ao comer produtos orgânicos durante esse breve período de tempo.
  • Não pintar o quarto do futuro bebê durante a gestação porque a tinta contém solventes que são desreguladores endócrinos.
  • Obviamente, não utilizar pesticidas ou inseticidas no jardim.
  • Evitar alimentos e bebidas enlatadas. Muitas latas têm um revestimento de plástico para evitar que a comida ou bebida entre em contato com o metal. Esse revestimento plástico contém bisfenol A.
  • Mulheres que planejam engravidar são instruídas a utilizar ácido fólico ou vitamina B9. Apesar dessa recomendação, apenas 5% das mulheres francesas que estão planejando engravidar estão tomando ácido fólico. Por que o ácido fólico é tão importante? Ele bloqueia a metilação de genes, um mecanismo de desregulação endócrina. É um mecanismo epigenético. Então mulheres em idade fértil devem tomar ácido fólico.
  • As mulheres também devem ingerir iodo. Quanto maior a deficiência de iodo de uma pessoa e o hipotireoidismo subclínico, maior a susceptibilidade dela a desreguladores endócrinos.

Dr. Hansel: Fora da gestação, essas recomendações devem ser seguidas o máximo possível diariamente? E se você tivesse de escolher duas delas, quais seriam?

Dr. Fénichel: Além da gestação, o foco deveria ser nas crianças jovens durante o desenvolvimento, e em pacientes com câncer em quimioterapia. Certos desreguladores endócrinos, como o bisfenol, podem interferir com esses medicamentos. Isso não é amplamente conhecido, mas é importante.

Dr. Hansel: Nós podemos assumir que é necessário grande cautela durante o tratamento do câncer e naqueles com alto risco de desenvolver certos cânceres dependentes de hormônio.

Muito obrigado por seus comentários e recomendações práticas.

# Químico descobre fórmula para que todos os tipos sanguíneos sejam doadores universais

Postado em Atualizado em

04/07/2017

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Em torno de 3,7 milhões (o equivalente a 1,8%) de pessoas no Brasil doam sangue todos os anos.

Parece muito, mas não é.

 

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Segundo a Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS), a média ideal seria que 2% da população fosse de doadores regulares (um pouco mais de 4 milhões).

 

O Método

Além da falta de sangue, a dificuldade é ainda maior por causa da grande variedade dos tipos sanguíneos.

E pelo fato de nem todos serem doadores e receptores universais.

 

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Por isso, cientistas passaram anos tentando descobrir uma forma econômica de resolver esse problema.

Foi então que químicos da University of British Columbia, no Canadá, entraram em ação.

 

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E conseguiram desenvolver um método para transformar todos os tipos de sangue em tipo O, ou seja, universal.

 

Sangue universal

Pesquisadores criaram uma enzima capaz de cortar as moléculas de açúcares do sangue e também os antígenos, que são substâncias encontradas nos sangues do tipo A e do tipo B.

 

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Se introduzidos com essas moléculas em organismos de tipos sanguíneos diferentes, o sistema imune produz anticorpos contra eles e rejeita a transfusão.

 

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A técnica deixa-os mais parecidos com o tipo O, conhecido como o doador universal.

 

E permite que um sangue de tipo A, por exemplo, seja colocado em uma pessoa que tenha um tipo B.

 

A criação da enzima

Para criar essa enzima foi usada uma tecnologia chamada de “evolução direta”.

 

Que insere mutações no gene responsável por organizar seu código genético, conforme diz o estudo publicado no Journal of the American Chemical Society.

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“O conceito não é novo mas era preciso tanta enzima para fazer funcionar que era impraticável”, explica Steve Whiters, professor do departamento de química da Universidade.

 

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“Agora eu estou confiante que nós podemos levar isso muito mais longe”, aponta ele.

 

Mais testes e mais pesquisas

Mas antes que o sangue alterado possa começar a ser utilizado, a enzima precisa conseguir remover todos os antígenos.

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Porque o sistema imunológico é extremamente sensível.

E apenas resíduos são suficientes para gerar uma resposta de defesa contra ele e levar a uma fatalidade.

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Mais testes e mais pesquisas ainda devem ser realizados nos próximos anos.

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Mas os cientistas acreditam que dentre 5 ou 10 anos, a técnica deve ser utilizada para tentar suprir a falta de sangue nos hemocentros.

 

Fonte: https://projetomedicina.com.br/artigos/quimico-descobre-formula-para-que-todos-os-tipos-sanguineos-sejam-doadores-universais/