Mês: outubro 2020
A Skin Test for Parkinson’s Diagnosis?
It may be possible to diagnose Parkinson’s disease with a skin test, a new study suggests.
For the study, researchers used a chemical assay to detect clumping of the protein alpha-synuclein, a hallmark of Parkinson’s disease, in autopsy skin samples taken from patients who had Parkinson’s disease confirmed by brain pathology and from controls without the disease. The test showed a high degree of sensitivity and specificity for the diagnosis of Parkinson’s.
The study was published online in the scientific journal Movement Disorders.
“This test has a lot of promise,” senior author Anumantha Kanthasamy, PhD, professor of biomedical sciences at Iowa State University in Ames, told Medscape Medical News.
“At present there are no peripheral biomarkers for Parkinson’s disease. The current diagnosis is just based on symptoms and the symptoms can be similar to many other neurological diseases,” he added. “It can take many years to establish a correct diagnosis and the accuracy is low even with experienced neurologists.”
Dr Anumantha Kanthasamy
If the current results can be replicated in samples from live patients and in those with very early stages of Parkinson’s, a skin test could allow early diagnosis and the possibility of starting preventive treatments to slow disease progression before symptoms develop too severely, the researchers suggest.
The blinded study used a seeding assay — used previously to detect misfolded proteins in prion diseases — to analyze 50 skin samples provided by the Arizona Study of Aging and Neurodegenerative Disorders/Brain and Body Donation Program based at Banner Sun Health Research Institute.
Half of the skin samples came from patients with Parkinson’s disease and half came from people without neurologic disease. The protein assay correctly diagnosed 24 out of 25 Parkinson’s disease patients and only one of the 25 controls had the protein clumping.
Dr Charles Adler
“At present, the only way to definitely diagnose Parkinson’s disease is on autopsy — by the detection of alpha synuclein clumps (Lewy bodies) in the brain,” Charles Adler, MD, professor of neurology at Mayo Clinic Arizona in Scottsdale and a co-investigator of the study, commented to Medscape Medical News. “In our research, we have also seen clumping of alpha synuclein in many other organs including submandibular gland, colon, skin, heart, and stomach, but in terms of access, the skin is probably the easiest source.”
In this study, “we found this seeding assay for alpha synuclein clumps to be extremely sensitive and specific in the diagnosis of Parkinson’s,” he added. “This is very valuable data as we have samples from autopsy-validated Parkinson’s patients.”
The researchers are now starting a study in living patients with funding from the National Institutes of Health in which they will repeat the process comparing skin samples from patients with clinically diagnosed PD and controls.
“We need to know whether analyzing alpha-synuclein clumping in skin biopsies from live Parkinson’s patients would serve as a reliable biomarker for disease progression. Will clumping of this protein in skin samples increase over time and does it correspond with disease progression?” Adler said.
In future they are also hoping to test individuals who have not yet developed Parkinson’s disease but may have some prodromal type symptoms, and to test whether this assay could measure a treatment effect of drug therapy.
Adler noted that they are currently conducting an autopsy study of skin samples from individuals who did not have clinical Parkinson’s disease when alive but in whom Lewy bodies have been found postmortem.
“This suggests that the disease pathology starts before Parkinson’s symptoms develop, and in the future, if we can diagnose Parkinson’s earlier then we may be able to stop progression,” he said.
“There is a long list of compounds that have been studied to try and slow progression but haven’t shown benefits, but by the time patients develop symptoms they already have significant disease and [have] lost most of their dopamine neurons,” he added. “If we could backtrack by 10 years, then these drugs may well make a difference.”
Adler also noted that currently more advanced patients may undergo invasive procedures such as deep brain stimulation or surgery. “It is of utmost importance that they have an accurate diagnosis before being subjected to such procedures.”
In addition, he pointed out that an accurate test would help the drug development process. “It is vitally important to enroll patients with an accurate diagnosis in clinical trials of new drugs. At present, a large percentage of patients in these trials may not actually have Parkinson’s disease, which makes it very difficult to show a treatment effect.”
Important Step, but Preliminary
Commenting for Medscape Medical News, James Beck, PhD, chief scientific officer of the Parkinson’s Foundation, said the study “is an important step toward the creation of a new way to potentially diagnose Parkinson’s disease.”
But he cautioned that this is a preliminary study. “To really confirm the possibility of using this approach for diagnosing Parkinson’s, a larger study will be necessary. And it will be important to test this in a population with early disease — the most difficult group to accurately diagnose.”
Also commenting on the findings, Beate Ritz, MD, PhD, an epidemiologist at UCLA Fielding School of Public Health in Los Angeles, who is part of a team also working on ways to measure abnormal alpha-synuclein to diagnose Parkinson’s, described the current study of skin samples as “pretty nifty.”
“Their research shows clearly that they can distinguish between Parkinson’s patients and controls in this way,” she said. “The big advantage of this study is that they have brain pathology, so they know exactly which individuals had Parkinson’s.”
Ritz is working with Gal Bitan, PhD, from the UCLA Brain Research Institute on a potential blood test to measure abnormal alpha-synuclein.
She explained that it is not possible to measure alpha-synuclein pathology in regular blood samples as it is expressed normally in red blood cells, but they are measuring the protein and its more toxic phosphorylated form from exosomes, which contain the waste discarded by cells using technology that determines the origin of these exosomes.
“Alpha-synuclein itself is not a problem. It is the way it misfolds that causes toxicity and disrupts the workings of the cell,” Ritz added. “In Parkinson’s, it is particularly toxic to dopaminergic neurons, and in multiple system atrophy, it is toxic to glial cells, so if we can identify the source of the protein then that could be helpful.”
The study was funded by the National Institutes of Health and the US Army Medical Research Materiel Command. The study authors, Beck, and Ritz have disclosed no relevant financial relationships.
Movement Disorders. Published online September 22, 2020. Abstract
Medscape Medical News © 2020
Cite this: A Skin Test for Parkinson’s Diagnosis? – Medscape – Oct 29, 2020.
Prise en charge des dyslipidémies : lutter contre l’inertie clinique
Michèle DEKER, Neuilly
Les recommandations européennes pour la prise en charge des dyslipidémies émises en 2019 ont introduit plusieurs changements majeurs, en particulier la nécessité d’une réduction plus intensive du LDL-cholestérol dans toutes les catégories de risque, à laquelle s’ajoute une réduction de ≥ 50 % du LDL-C chez les patients classés à très haut risque ou à haut risque (tableau 1). À noter que la mise en évidence de lésions vasculaires à l’imagerie est à présent considérée comme un équivalent clinique d’événement cardiovasculaire, faisant classer le patient dans la catégorie à très haut risque. Il en est de même de tous les patients diabétiques avec une atteinte d’organe cible.
La réduction du risque car diovasculaire est directement associée à l’atteinte des objectifs lipidiques, quel que soit le traitement utilisé. Pour parvenir aux objectifs de LDL-C, facteur causal de l’athérosclérose, et réduire le risque cardiovasculaire, nous disposons de plusieurs classes d’hypolipémiants ; le traitement doit être adapté en fonction du risque évalué et de la réduction moyenne du LDL-C attendue avec chaque thérapeutique utilisée seule ou en combinai son. Ains i , une statine puissante est susceptible de réduire d’au moins 50 % le LDL-C par rapport aux valeurs de départ ; son association à l’ézétimibe est recommandée si la statine seule ne parvient pas à réduire le LDL-C à < 1,8 ou 1,4 mmol/l. En plus de l’association statine puissante + ézétimibe, qui devrait être plus largement utilisée, l’ajout d’un inhibiteur de PCSK9 est recommandé pour parvenir à l’objectif de LDL-C. Cette trithérapie est capable de réduire le LDL-C jusqu’à 85 % (tableau 2).
Quelle place pour les i-PCSK9 ?
L’introduction d’un iPCSK9 est aujourd’hui recommandée lorsque les objectifs lipidiques ne sont pas atteints sous traitement par statine à dose maximale tolérée + ézétimibe : en prévention secondaire chez les patients à très haut risque ; en prévention primaire chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale (HF) et un autre facteur de risque ou à très haut risque sans HF.
Tous les patients faisant un syndrome coronaire aigu sont considérés comme à très haut risque. À ce titre, ils devraient bénéficier d’un traitement par une statine à forte dose le plus rapidement possible, si nécessaire associé à l’ézétimibe. L’ajout d’iPCSK9 devrait être envisagé si les objectifs lipidiques ne sont pas atteints ; ce traitement doit aussi être considéré chez les patients intolérants aux statines et chez les patients traités par statine et ézétimibe préalablement à l’événement aigu.
Les essais des iPCSK9 ont montré les bénéfices cliniques sur les événements cardiovasculaires majeurs et la mortalité lorsqu’ils sont prescrits en ajout de l’association statine + ézétimibe, chez des patients stables à haut risque (étude FOURIER avec l’évolocumab) et chez des patients en post-SCA (étude ODYSSEY-Outcomes avec l’alirocumab), insuffisamment contrôlés. Le bénéfice absolu est d’autant plus grand que le risque initial est élevé, comme le montrent les résultats du traitement par alirocumab chez les patients polyvasculaires. Il s’accroît avec la poursuite du traitement. Dans l’étude ODYSSEY-Outcomes, l’ajout d’alirocumab en plus du traitement par statine + ézétimibe, chez les patients insuffisamment contrôlés sous traitement intensif par statine à dose maximale tolérée, a permis d’atteinte la cible de LDL-C < 1,4 mmol/l chez 94,6 % des patients ; 84 % des patients ont atteint un LDL-C < 1 mmol/l, comparativement à 17,3 % des patients du bras placebo. Une réduction significative de 15 % des événements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde non fatals, AVC ischémiques fatals et non fatals et angor instable nécessitant une hospitalisation) a été observée chez les patients traités par alirocumab, comparativement au groupe placebo. Ces résultats ont été obtenus sans surcroît d’événements indésirables.
En pratique, la prise en charge des patients à risque cardiovasculaire reste très insuffisante, en prévention primaire comme en prévention secondaire, et ce malgré les preuves de leur efficacité. Ce constat s’applique à toutes les catégories de risque. Il est d’autant plus dommageable chez les patients en prévention secondaire après un SCA dont le risque de récidive est très élevé. Praluent® (alirocumab) est à présent remboursé en France dans cette indication : chez les patients adultes avec un antécédent de SCA récent afin de réduire le risque cardiovasculaire lié à un taux de LDL-C non contrôlé malgré un traitement hypolipémiant optimisé comprenant au moins une statine à la dose maximale tolérée.
D’après un symposium au congrès de l’ESC 2020 et un communiqué de presse des laboratoires Sanofi
Prematuridade ou baixo peso ao nascer podem comprometer saúde óssea mais tarde
Estados Unidos (Reuters Health) — Adultos jovens que nasceram prematuros extremos ou muito abaixo do peso podem apresentar comprometimento da saúde óssea anos mais tarde, em comparação com seus pares nascidos a termo, de acordo com um estudo longitudinal australiano.
Aos 25 anos, o grupo de pacientes prematuros extremos ou que nasceram muito abaixo do peso apresentou densidade mineral óssea (DMO) e escore z no colo do fêmur significativamente mais baixos, bem como escore z total do quadril inferior ao de indivíduos pareados por idade nascidos a termo com o peso normal, no artigo publicado no periódico Bone.
“Nossos achados têm implicações clínicas importantes”, disse à Reuters Health por e-mail a Dra. Anjali Haikerwal, médica do The Royal Women’s Hospital, na Austrália. “Estratégias efetivas para modificações de estilo de vida, em particular a nutrição e a prática de atividade física ao ar livre, que maximizam a saúde óssea, devem ser incentivadas na infância.”
Ela acrescentou que, para reduzir a incidência de fraturas na terceira idade, os jovens adultos que nasceram prematuros, seus familiares e os profissionais de saúde devem ser informados sobre a importância de otimizar e talvez monitorar a saúde óssea.
O Victorian Infant Collaborative Study incluiu 297 bebês que nasceram prematuros extremos ou muito abaixo do peso e os acompanhou desde o momento do nascimento, em 1991 e 1992 – próximo ao início da era da terapia intensiva neonatal moderna, quando as taxas de sobrevida de bebês nascidos nessas condições aumentaram drasticamente. Esse período foi particularmente marcado pela introdução do surfactante exógeno para o tratamento da síndrome do desconforto respiratório em recém-nascidos.
De acordo com o estudo, a definição de pacientes prematuros extremos ou que nasceram muito abaixo do peso consistiu em bebês nascidos antes da 28ª semana gestacional e com menos de 1 kg, respectivamente.
Aos 25 anos, próximo ao pico de massa óssea, 162 (55%) participantes do grupo de pacientes prematuros extremos ou que nasceram muito abaixo do peso e 129 (50%) dos 260 controles incluídos no estudo tinham dados de saúde óssea disponíveis. Os participantes do primeiro grupo eram significativamente mais baixos do que os do segundo (média de aproximadamente seis centímetros) e apresentaram mais tecido adiposo visceral, antes e depois do ajuste para altura e peso.
Após ajuste para altura e peso, as diferenças médias na densidade mineral óssea e no escore z no colo do fêmur foram de 0,044 g/cm2 e 0,53, respectivamente; o escore z total do quadril foi menor em 0,35 pontos. Essas diferenças foram estatística e clinicamente importantes, de acordo com os autores.
Em comparação com o grupo de controle, em geral, os pacientes do sexo masculino incluídos no grupo prematuros extremos ou que nasceram muito abaixo do peso mostraram mais déficits ósseos do que as do sexo feminino. Além disso, eles apresentaram menos massa magra do que os controles.
Os pacientes nos grupos prematuros extremos ou que nasceram muito abaixo do peso crescimento precoce, sexo masculino, altura e massa magra, medidas musculares, níveis de 25(OH)D e marcadores de remodelação óssea foram independentemente associados a medidas minerais ósseas, estrutura e força.
“Mais tempo de acompanhamento dos pacientes no grupo de prematuros extremos ou que nasceram muito abaixo do peso determinará se eles terão mais risco de fratura por fragilidade quando mais velhos”, explicaram os autores.
A Dra. Unni Syversen, médica e professora de endocrinologia da Norges teknisk-naturvitenskaplige universitet, na Noruega, disse que a pesquisa “confirmou estudos anteriores mostrando uma associação entre bebês prematuros/que nascem muito abaixo do peso e baixo pico de massa óssea”.
“O que há de novo”, disse ela à Reuters Health por e-mail, “é que o estudo em tela usou tomografia computadorizada quantitativa periférica, além de absorciometria com raios-X de dupla energia para avaliar os parâmetros ósseos”.
“Diante do crescente número de sobreviventes dentre aqueles que nascem muito abaixo do peso, os achados deste estudo têm significância clínica”, continuou a Dra. Unni. “Esses indivíduos devem ser acompanhados para otimizar seu pico de massa óssea, pois este é um determinante importante do risco futuro de fratura”.
A Dra. Thuy Mai Luu, médica da Université de Montréal e CHU Sainte-Justine, no Canadá, especializada em desenvolvimento fetal e prematuridade, disse à Reuters Health por e-mail: “A contribuição deste estudo é ter demonstrado que certos fatores potencialmente modificáveis foram associados ao aumento da densidade mineral óssea, ou seja, melhor crescimento infantil, aumento dos níveis de vitamina D e aumento da massa magra. Esses são todos possíveis alvos para uma intervenção para prevenir morbidades decorrentes da redução da densidade mineral óssea.”
“Os pediatras e médicos de família estão bem posicionados para incentivar a ingestão nutricional que otimizará o crescimento e a saúde óssea (ou seja, vitamina D e cálcio),” acrescentou a Dra. Thuy Mai. “Exercícios com peso também devem ser incentivados.”
A Dra. Unni Syversen e a Dra. Thuy Mai Luu não participaram do estudo.
FONTE: https://bit.ly/30c8VEm
Bone. Publicado on-line em 17 de setembro de 2020.
Reuters Health Information © 2020 Reuters Ltd.
Citar este artigo: Prematuridade ou baixo peso ao nascer podem comprometer saúde óssea mais tarde – Medscape – 26 de outubro de 2020.
Detecção precoce de depressão pós-parto com base em aplicativo de smartphone
Depressão pós-parto (DPP) é um agravo que acomete em torno de 1 a cada 25 partos. Sua ocorrência pode se estender até quase o sexto mês de puerpério. A morbidade pode prejudicar o convívio materno, fetal ou ainda prejudicar o cuidado mãe-feto. Por isso torna-se importante e interessante seu diagnóstico precoce e tratamento eficaz para que a mulher possa vivenciar essa época de forma plena.
Prevalência depressão pós-parto
Vários estudos têm mapeado algo em torno de 10-20% de prevalência ao redor do mundo. Os sintomas podem ir desde um ligeiro desconforto, passar por sensações de agonia até a completa dependência medicamentosa para dormir, levantar ou cuidar dos filhos. Muitas mulheres sentem-se fracas, cansadas e estressadas em quaisquer momentos desde o nascimento até podendo chegar ao sexto mês de puerpério.
Baseado nessas premissas importantes um grupo espanhol resolveu estudar a prevalência desse quadro utilizando a Escala de Edinburgh de Depressão Pós-Natal (EEDPN) através de download da escala em aplicativo de celular Android. As pacientes faziam o download, treinamento e teste inicial na última semana de gravidez. Após o parto, durante a primeira semana puerperal faziam o preenchimento pela primeira vez da escala. Na quarta semana de pós parto, foram novamente testadas de acordo com a mesma escala. Após o preenchimento o aplicativo informava um escore das informações comparando com teste T dependente as duas avaliações da primeira e quarta semanas. Ainda se levou em consideração com teste ANOVA outros parâmetros comparativos entre as 64 pacientes (nível educacional, estar ou não empregada, idade e paridade).
De posse desses dados algumas conclusões interessantes foram publicadas:
- Foram relevantes idade e paridade neste estudo: depressão pós-parto prevaleceu entre primíparas com menos de 20 anos de idade. Talvez a imaturidade e a precocidade de novidade da gestação e do parto podem ser os agravantes para essas jovens mães.
- Não foram encontradas diferenças significativas para screening realizado na primeira ou na quarta semanas de puerpério. Portanto para o melhor benefício do binômio materno-fetal é interessante aplicar o mais precoce possível na primeira semana de pós parto para, identificados os sinais, iniciar o tratamento.
- Não se observaram diferenças entre os níveis de escolaridade. Aqui outro ponto de interesse onde fica a pergunta: Será que as mães de mais baixo nível cultural têm a capacidade técnica de responder corretamente às perguntas do aplicativo? Pode ter sido um viés de ordem técnica para o trabalho.
- Não houve diferenças entre as mães que estavam com emprego formal ou desempregadas para a prevalência de depressão puerperal. Apesar de existirem trabalhos demonstrando maior prevalência em mulheres que não trabalham.
Conclusão
O trabalho em questão poderia ser resumido em seus achados com a seguinte frase: não existe diferença entre fazer screening na primeira ou na quarta semana para depressão pós-parto. A incidência encontrada foi maior nas primíparas mais jovens abaixo de 20 anos de idade. Isso mostra-se relevante para os profissionais da saúde realizarem screening o mais precoce possível na primeira visita puerperal para que a prevenção, medicação e acolhida dessas pacientes seja plena.
Autor(a):
João Marcelo Martins Coluna
Médico Ginecologista e Obstetra formado pela Universidade Estadual de Londrina • Mestrado em Fisiopatologia pela Unoeste (Universidade Oeste Paulista) • Docente da Unoeste (Presidente Prudente) – departamento materno infantil • Preceptor Residência Médica Hospital Regional Presidente Prudente – SP • Plantonista Ginecologia e Obstetrícia Hospital Regional Presidente Prudente • Plantonista Ginecologia e Obstetrícia Hospital Estadual Dr. Odilo Antunes Siqueira (Presidente Prudente – SP) • Plantonista Ginecologia e Obstetrícia Santa Casa de Misericórdia de Adamantina
Plantonista Socorrista Santa Casa de Misericórdia Presidente Prudente • Médico Regulador ambulatorial município de Dracena – SP • Médico Preceptor ambulatorial UNIFADRA (Dracena – SP) • Ginecologista do serviço ambulatorial de Narandiba (SP) • Ginecologista e Obstetra do serviço ambulatorial de Pirapozinho (SP).
Referências bibliográficas:
- Sarli D, et al. Early screening of baby blues based on Android applications: First-week postpartum. Enferm Clin. 2020;30(Supl 5):129-32. doi: 10.1016/j.enfcli.2019.11.038
Miocarditis e infarto de miocardio, potenciales secuelas de la covid
No son muy frecuentes, pero los especialistas han descrito casos de miocarditis y de infarto de miocardio tras superar la infección por covid-19.
La asociación, en sus diferentes facetas, entre la covid-19 y la enfermedad cardiosvascular ha copado gran parte de la presentación del e-Congreso SEC 2020 de la Salud Cardiovascular que se celebra esta semana organizado por la Sociedad Española de Cardiología (SEC) en formato virtual.
Son varias las líneas de investigación abiertas desde esta sociedad científica en relación a la infección por el virus SARS-CoV-2. Entre ellas, Julián Pérez Villacastín, presidente electo de la SEC, y director del Instituto Cardiovascular del Hospital Clínico San Carlos, en Madrid, desde el principio, ha destacado el estudio de la mayor vulnerabilidad de los pacientes con cardiopatías al virus, “no porque contraigan más la infección, sino porque al hacerlo, tienen peor pronóstico”. Al respecto, se presentan en el congreso los resultados de un metanálisis donde se observa que los cardiópatas afectados por la covid tienen unas cinco veces más mortalidad que los enfermos por el coronavirus sin patología cardiovascular.
El efecto del nuevo coronavirus en el corazón se sospecha desde el inicio de la pandemia y la experiencia ha constatado que la covid sí puede desencadenar enfermedades cardíacas, eso sí, no con mucha frecuencia. “Es raro, pero el virus puede producir una miocarditis, sucede en un 5-10% de los casos de covid”, ha expuesto Pérez Villacastín, quien ha reconocido que muchos especialistas han tenido oportunidad de constatar alguno de estos casos en la pandemia. Además, la liberación de enzimas que se produce durante la infección covídica destruye el tejido cardíaco, especialmente entre los enfermos más graves, lo que puede afectar a diferentes estructuras del corazón. “Tenemos sospecha de que estos procesos patológicos puedan favorecer la aparición del infarto de miocardio en algunos casos”.
En cuanto a las secuelas de la enfermedad en los pacientes con enfermedad cardiológica previa, Pérez Villacastín ha afirmado que son relativamente frecuentes. “Nos falta experiencia para saber durante cuánto tiempo van a perdurar, pero sí se registra un grado de cansancio y fatigabilidad una vez desparecen los síntomas respiratorios. En muchos casos, estamos viendo también que el corazón sigue taquicárdico, como si se hubiera desentrenado por completo, y esto requiere tiempo en recomponerse. Estamos observando que con rehabilitación cardiaca y ejercicio físico programado es más fácil recuperarse”. Esto por lo que respecta a las covid moderadas, en el caso de las más graves, que han requerido ingresos en unidades de cuidado intensivos, “a veces el daño es importante y tardan bastante más en recuperar”.
Pero más allá de su relación con la covid, la enfermedad cardiovascular (ECV) tiene entidad suficiente como para acaparar medios asistenciales y de prevención. Como ha recordado el presidente del eCongreso SEC 2020 y vicepresidente de la SEC, Héctor Bueno, “incluso en esta época de pandemia, la ECV sigue siendo la primera causa de muerte en España y en el mundo. Frente a las estimaciones oficiales de 35.000 fallecidos por covid, el año pasado murieron más de 120.000 personas por ECV”.
Durante la primera ola, muchos pacientes dejaron de acudir al hospital por miedo al contagio, y eso ha redundado en la patología no covid. Ángel Cequier, presidente de la SEC, ha aludido a iniciativas con las que se busca cómo evitar que la segunda ola impacte en un tratamientos subóptimo de las enfermedades cardiovasculares y que se basan en priorizar a los pacientes con peor pronóstico. Además, “estamos obligados a realizar unos parámetros más exigentes del seguimiento de los pacientes crónicos, y los enfermos cardiovasculares son un claro ejemplo”. La telemedicina puede tener aquí un papel relevante, si bien su aplicación “no es sencilla” y depende de la experiencia previa.
Insuficiencia cardiaca por comunidades autónomas
Junto con la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardiaca constituye la principal causa de muerte por ECV en nuestra población, pero a diferencia del infarto, donde se parece observar una tendencia al descenso en la mortalidad, en la insuficiencia cardiaca va en aumento. En España, un 10-15% de los mayores de 65 años la presentan.
Uno de los estudios de mayor relevancia que se presentan en el congreso analiza la incidencia de esta patología y la mortalidad en las diferentes comunidades autónomas. Manuel Anguita, presidente anterior de la SEC, y del Servicio de Cardiología del Hospital Reina Sofía de Córdoba, ha expuesto algunos datos del trabajo: “Los ingresos hospitalarios han aumentado entre 2003 y 2015 en un 17% en todas las comunidades autónomas, con la única excepción de Cataluña. Además de las implicaciones en la calidad de vida de estos pacientes y su familia, supone un gran impacto en los recursos, pues el 80% de todo lo que el invierte el sistema nacional de salud en el tratamiento de la IC se consume durante estos ingresos”.
El dato más llamativo, para este especialista, es que “la mortalidad por insuficiencia cardiaca no se ha reducido en este periodo de tiempo. Está por encima del 10% y eso no se ha modificado a pesar de los avances en la IC en los últimos años”.
El trabajo también revela unas notables diferencias entre comunidades autonómas: en Andalucía, la mortalidad intrahospitalario duplica a la de Madrid, que es la comunidad con menor tasa de mortalidad durante el ingreso hospitalario. “Son diferencias que se han mantenido estables a lo largo de estos años, lo que nos indica que debe haber una razón estructural”.
Anticoagulantes orales para las trombosis en pacientes oncológicos
Puntos clave
- El cáncer es un factor de riesgo independiente para la enfermedad tromboembólica venosa.
- Hasta 20% de los pacientes con cáncer presenta enfermedad tromboembólica venosa. El riesgo es 5 veces mayor en los pacientes oncológicos y 7 veces mayor si además reciben quimioterapia.
- Los pacientes con cáncer y enfermedad tromboembólica venosa tienen riesgo elevado de morbilidad, recurrencia de la enfermedad tromboembólica venosa, y sangrado.
- La enfermedad tromboembólica venosa es la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer: su presencia aumenta entre 2 y 6 veces la probabilidad de muerte.
- Tríada de Virchow: el cáncer produce cambios en la pared de los vasos (disfunción de la anticoagulación endotelial), el flujo sanguíneo (aumentan la viscosidad y la estasis), y los constituyentes de la sangre (aumentan los factores procoagulantes y la activación y agregación plaquetarias y disminuyen los factores anticoagulantes y fibrinolíticos), que contribuyen a la enfermedad tromboembólica venosa.
- Otros factores implicados son hospitalización, quimioterapia, implantación de un catéter venoso central, infecciones, y cirugía.[1]
Fármacos anticoagulantes disponibles
- Antagonistas de la vitamina K, como acenocumarol y warfarina.
- Heparinas de bajo peso molecular.
- Fondaparinux.
- Anticoagulantes orales de acción directa.
Hasta ahora el fármaco de elección ha sido heparina de bajo peso molecular porque:
- Tiene inicio de acción inmediato.
- Su efecto anticoagulante se mantiene.
- No requiere análisis de laboratorio para ajustar la dosis. Uso de dosis fija basada en el peso del paciente.
Pero en los pacientes oncológicos tiene varios inconvenientes:
- Administración subcutánea (durante meses).
- Dificultad en pacientes con insuficiencia renal porque requiere monitorización de la actividad anti-factor Xa y administración 1 o 2 veces al día.
- Inducción o agravamiento de osteoporosis.
- Riesgo de inducción de trombopenia.
Por ello se ha empezado a estudiar el uso alternativo de diversos anticoagulantes orales de acción directa en la enfermedad tromboembólica venosa:
- Dabigatrán: inhibidor potente de la trombina.
- Rivaroxabán: inhibidor muy selectivo del factor Xa.
- Apixabán: inhibidor muy selectivo del factor Xa.
- Edoxabán: inhibidor selectivo del factor Xa y de la actividad de la protrombinasa.
Ventajas de los anticoagulantes orales de acción directa
- Administración oral.
- Posología cómoda, por lo que se mejora la adherencia.
- Seguridad demostrada.
Inconvenientes de los anticoagulantes orales de acción directa
- Administración oral, cuando el paciente no puede tragar o no debe ingerir.
- Eliminación renal.
- Metabolismo hepático.
- Interacciones con fármacos: no se recomienda su uso concomitante con fármacos que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 ni con glicoproteína P.
- Manejo difícil en situaciones de trombopenia.
Ensayos clínicos
- Entre los diversos ensayos clínicos que compararon la eficacia de los anticoagulantes orales de acción directa con la de diferentes heparinas, destaca el estudio Caravaggio, un estudio abierto, aleatorizado, cuyo criterio de valoración principal era determinar la no inferioridad del tratamiento con apixabán frente a dalteparina subcutánea para el tratamiento de la trombosis venosa profunda proximal o del embolismo pulmonar en pacientes con cáncer.[2]
Resultados:
- Apixabán fue no inferior a dalteparina subcutánea para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa asociada a cáncer.
- No se apreció aumento de riesgo de sangrado mayor, particularmente en tumores gastrointestinales.
Conclusiones
Los resultados del estudio Caravaggio aumentan la proporción de pacientes oncológicos con trombosis asociada que son tributarios de ser tratados con anticoagulantes orales, incluidos pacientes con tumores gastrointestinales.
Este contenido fue originalmente publicado en Univadis, parte de la Red Profesional de Medscape.
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Citar este artículo: Anticoagulantes orales para las trombosis en pacientes oncológicos – Medscape – 27 de oct de 2020.
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Lea
Vertebral fractures in COVID-19 linked to mortality
FROM THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM
Vertebral fractures appear to be common in people with severe COVID-19, and also raise the mortality risk, findings from a retrospective cohort suggest.
Among 114 patients with COVID-19 who underwent lateral chest x-rays at the San Raffaele Hospital ED in Milan, more than a third were found to have thoracic vertebral fractures. And, those individuals were more than twice as likely to die as were those without vertebral fractures.
“Morphometric vertebral fractures are one of the most common comorbidities among adults hospitalized with COVID-19, and the presence of such fractures may predict the severity of disease outcomes,” lead investigator Andrea Giustina, MD, said in an interview.
This is the first study to examine vertebral fracture prevalence in any coronavirus disease, but such fractures have been linked to an increased risk of pneumonia and impaired respiratory function, including restrictive pulmonary dysfunction. One possible mechanism may be that they cause anatomical changes, such as kyphosis, which negatively impact respiratory function by decreasing vital capacity, forced expiratory volume in 1 second, and inspiratory time, explained Dr. Giustina, professor of endocrinology, San Raffaele Vita Salute University, Milan, and president of the European Society of Endocrinology. The results were published in the Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.
Clinically, the findings suggest that all patients with COVID-19 who are undergoing chest x-rays should have morphometric vertebral x-ray evaluation, said Dr. Giustina.
“One interesting aspect of the study is that without morphometry, approximatively two thirds of vertebral fractures [would have been] missed. Therefore, they are largely underestimated in clinical practice,” he noted.
Thoracic vertebral fractures assessed via lateral chest x-rays
The 114 study subjects included were those whose lateral chest x-rays allowed for a high-quality assessment and in which all the thoracic tract of T4-T12 were viewable and assessable. None had been using glucocorticoids and only 3% had a prior diagnosis of osteoporosis.
The majority (75%) were male, and median age was 57 years. Most (79%) were hospitalized after evaluation in the ED. Of those, 12% (13) were admitted to the ICU and 15% (16) died.
Thoracic vertebral fractures were detected on the lateral chest x-rays in 36% (41) of the patients. In contrast, in studies of women aged 50 years and older from the general European population, morphometric vertebral fracture prevalence ranged from 18% to 26%, the investigators noted.RELATEDAI can pinpoint COVID-19 from chest x-rays
Of the total 65 vertebral fractures detected, 60% were classified as mild (height ratio decrease <25%), 33.3% as moderate (25%-40% decrease) and 7.7% as severe (>40%). Patients with more than one vertebral fracture were classified by their most severe one.
Those with versus without vertebral fractures didn’t differ by sex, body mass index, or clinical or biological parameters evaluated in the ED. But, compared with those without vertebral fractures, those with them were significantly older (68 vs. 54 years) and were more likely to have arterial hypertension (56% vs. 30%) and coronary artery disease (22% vs. 7%).
In multivariate analysis, age was the only statistically significant predictor of vertebral fractures (odds ratio, 1.04; P < .001).
Mortality doubled, though not significantly
Those with vertebral fractures were more likely to be hospitalized, although not significantly (88% vs. 74%). There was no significant difference in ICU admission (11% vs. 12.5%).
However, those with vertebral fractures required noninvasive mechanical ventilation significantly more often (48.8% vs. 27.4%; P = .02), and were more than twice as likely to die (22% vs. 10%; P = .07). While the difference in overall mortality wasn’t quite statistically significant, those with severe vertebral fractures were significantly more likely to die, compared with those with mild or moderate fractures (60%, 7%, 24%, respectively, for severe, moderate, and mild; P = .04), despite no significant differences in clinical or laboratory parameters.
“Our data from the field reinforce the need of implementing previously published recommendations concerning the importance of bone fragility care during the COVID pandemic with at least those patients already treated with antiosteoporotic drugs maintaining their adherence to treatments including vitamin D, which have also been suggested very recently to have no relevant predisposing effect on COVID-19,” Dr. Giustina and colleagues wrote.
Moreover, they added, “continuity of care should also include bone density monitoring despite very restricted access to clinical facilities, during the COVID-19 pandemic. Finally, all patients with fractures should start antiresorptive treatment right away, even during hospital stay.”
The authors reported having no disclosures.
SOURCE: Giustina A et al. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Oct 21. doi: 10.1210/clinem/dgaa738.
Relations médecins-industrie : ce qui change en 2020 – La loi anti-cadeaux 2.0 : un changement de paradigme pour demain !
Marina LEFEBVRE, Snitem, Paris.
L’ordonnance n°2017-49, dite « anti-cadeaux » organise une refonte du dispositif actuel. Le texte de loi est complété par un décret d’application et deux arrêtés.
Concrètement, le principe reste celui de l’interdiction aux personnes assurant des prestations de santé, produisant ou commercialisant des produits faisant l’objet d’une prise en charge par les régimes obligatoires de Sécurité sociale ou des produits de santé à finalité sanitaire, d’offrir ou de promettre des avantages aux acteurs de santé assujettis au dispositif.
S’agissant de la notion de l’avantage en lui-même, malheureusement, celle-ci n’est toujours pas définie par le législateur. L’arrêté du 7 août 2020 détaille donc le terme « avantage » de manière négative. Ne sont pas considérés comme des avantages, mais sont des avantages de valeur négligeable :
– les repas impromptus limités à 30 euros au maximum deux fois par an ;
– les échantillons de produits de santé à finalité sanitaire ou exemplaires de démonstration limités à 20 euros et dans un maximum de trois par an. Cependant, ne sont pas soumis à cette limitation : les échantillons de médicament, les échantillons ayant un but pédagogique ou de formation à destination du médecin (en dehors du parcours de soins) ou du patient (dans un but d’essai ou d’adaptation au produit et réservé à un usage temporaire) ;
– les livres, ouvrages ou revues, ayant trait à la profession du médecin, limités à 30 euros une fois par an et à un total de 150 euros par an incluant les abonnements ;
– les fournitures de bureau ou autres produits ou services ayant trait à la profession de médecin, limités à 20 euros par an.
Concrètement, si un avantage rentre dans l’une de ces catégories et est supérieur au seuil fixé, il est strictement interdit. Parallèlement, le législateur a défini des dérogations au principe général d’interdiction.
Si ces dérogations sont possibles, elles restent fortement encadrées.
En effet, une convention doit nécessairement être conclue entre l’acteur de santé bénéficiaire et l’entreprise. De plus, chaque convention comporte un certain nombre d’informations obligatoires telles que l’identité des parties, l’objet de la convention, la date de signature de celle-ci, l’autorisation de cumul d’activités, etc. Ces informations sont demandées, peu importe le régime appliqué. Concernant justement le régime juridique des conventions, celui-ci varie en fonction du montant de l’avantage. Le régime de l’autorisation s’applique dès lors que les seuils sont dépassés, à défaut, le régime de la déclaration prévaut. Les médecins relevant d’un ordre professionnel, le CNOM est l’autorité compétente destinataire des conventions.
Concernant la procédure, la convention est à transmettre 8 jours ouvrables avant la date d’octroi de l’avantage dans la procédure déclarative contre 2 mois à compter de la réception du dossier complet, pouvant être suivie d’un délai d’un mois supplémentaire en cas de soumission d’une convention modifiée suite à un refus pour la procédure d’autorisation. Enfin, en cas de silence du CNOM dans les délais impartis, la convention est réputée acceptée.
Publié dans RythmologieS
Alergia a ovo e à proteína do leite de vaca e o surgimento de eczema em crianças
A incidência de alergia à proteína do leite de vaca (APLV) mediada por imunoglobulina E (IgE) foi maior em crianças atópicas com eczema facial grave durante o primeiro ano de vida, de acordo com o estudo Association between sites and severity of eczema and the onset of cow’s milk and egg allergy in children.
Alergia à proteína do leite de vaca
A alergia alimentar ocorre com frequência em crianças de vários países. A incidência relatada de alergia alimentar varia de 6 a 10% na Europa, Estados Unidos e Japão e aumentou para 8% nas últimas duas décadas, de acordo com uma pesquisa realizada em 98 países na terceira fase do International Study of Asthma and Allergies in Childhood. A sensibilização transdérmica é um fator amplamente envolvido no desenvolvimento de alergia alimentar, e as intervenções destinadas a prevenir o aparecimento de eczema devem preveni-la. O estabelecimento de métodos eficazes de prevenção pode limitar o desenvolvimento de doenças alérgicas subsequentes.
Em muitos locais, o leite de vaca se torna a principal fonte de nutrição infantil após o leite materno. Contudo, a presença de APLV prejudica muito a qualidade de vida não somente das crianças, mas também de seus cuidadores. O ovo também é um nutriente essencial que fornece ácidos graxos, vitaminas e proteínas e beneficia a nutrição infantil e o desenvolvimento cerebral.
O leite de vaca e o ovo são os antígenos relatados mais frequentemente envolvidos na alergia alimentar: a incidência de APLV mediada por IgE e alergia ao ovo (AO) é de 2,3% e 2,5% na Europa, respectivamente.
Metodologia
Com o objetivo de avaliar a associação entre APLV e AO e os locais e a gravidade do eczema infantil, pesquisadores japoneses realizaram um estudo retrospectivo baseado em dados de pacientes com idades de 2 a 19 anos, portadores de doença atópica.
Esses pacientes receberam tratamento no período entre julho de 2015 e março de 2019 na no Pediatric Allergy Clinic in National Hospital Organization Nagoya Medical Center, no Japão. Foram coletados dados sobre a história de sintomas mediados por IgE, eczema no primeiro ano de vida, história parental de doenças atópicas e nutrição infantil.
Resultados
Foram incluídos 289 pacientes, dos quais 81 (28%) e 111 (38%) crianças tinham APLV e AO mediados por IgE, respectivamente.
Nenhum fator relacionado à nutrição infantil (incluindo sexo, história de doença atópica dos pais e tabagismo dos pais durante a gravidez) foi significativamente associado a APLV e AO.
Embora não tenha havido relação entre a ingestão de leite de vaca na infância e APLV (P = 1,000), a proporção de crianças com ingestão de leite de vaca após 7 meses de idade foi significativamente menor em pacientes com APLV do que naqueles sem APLV (11% versus 37 %, P <0,001). A incidência de APLV foi significativamente maior no grupo com períodos de amamentação mais longos. No entanto, não houve relação estatística com a ingestão de leite de vaca ou período de amamentação em pacientes com AO.
Mais de 80% das crianças foram introduzidas à alimentação sólida entre os 5 e 7 meses de idade. Nenhuma criança com AO foi introduzida a alimentos sólidos antes dos quatro meses de idade. Não houve prevalência elevada significativa de APLV e AO entre as faixas etárias de introdução de alimentos sólidos.
Mais de 80% das crianças tiveram episódios de eczema infantil. Foi encontrada forte correlação entre os membros superiores e inferiores (coeficiente de correlação r = 0,83). Correlações moderadas foram encontradas entre o tronco e o membro superior (r = 0,69) e entre o tronco e o membro inferior (r = 0,65).
As taxas de APLV e AO foram maiores nas crianças com eczema infantil do que naquelas sem eczema: 30% versus 9% e 42% versus 21%, nessa ordem. A taxa de APLV também foi maior em crianças com eczema facial. Diferenças significativas foram observadas na taxa de APLV entre crianças com eczema facial de exsudação (odds ratio ajustado 2,398; P = 0,017) e pápulas (odds ratio ajustado 2,787; P = 0,008), usando análise multivariada.
Limitações
Limitações do estudo incluem:
- Por ser um estudo retrospectivo, não foi possível determinar a relação causal potencial entre eczema facial grave e alergia alimentar;
- Não foi incluída a idade de introdução do ovo como uma covariável. Isso porque essa informação não estava nos registros médicos eletrônicos;
- Não foram analisados detalhes sobre a duração da amamentação ou ingestão de leite de vaca. Os resultados revelaram que a proporção de APLV não era dependente da duração da amamentação ou da ingestão de leite de vaca aos seis meses de idade, sugerindo que a ingestão exclusiva de leite materno, embora não preventiva contra APLV, pode prevenir o desenvolvimento geral de doenças atópicas;
- A coorte do estudo atual foi limitada a crianças atópicas. Ainda não está claro se os resultados do estudo podem ser expandidos para a população em geral. No entanto, os pesquisadores puderam observar relação específica do eczema com APLV, mas não com AO, em crianças atópicas.
Conclusões
O estudo concluiu que a taxa de APLV mediada por IgE foi alta entre crianças atópicas com eczema facial grave durante a infância. No entanto, futuros estudos de coorte de nascimento são necessários para se avaliar a relação de causa-efeito entre eczema facial grave e APLV e a relação com outras alergias alimentares.
Autora:
Roberta Esteves Vieira de Castro
Graduada em Medicina pela Faculdade de Medicina de Valença. Residência médica em Pediatria pelo Hospital Federal Cardoso Fontes. Residência médica em Medicina Intensiva Pediátrica pelo Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro. Mestra em Saúde Materno-Infantil pela Universidade Federal Fluminense (Linha de Pesquisa: Saúde da Criança e do Adolescente). Doutora em Medicina pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Pós-graduanda em neurointensivismo pelo Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR). Médica da Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica (UTIP) do Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) da UERJ. Membro da Rede Brasileira de Pesquisa em Pediatria do IDOR no Rio de Janeiro. Acompanhou as UTI Pediátrica e Cardíaca do Hospital for Sick Children (Sick Kids) em Toronto, Canadá, supervisionada pelo Dr. Peter Cox. Membro da Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) e da Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB). Membro do comitê de sedação, analgesia e delirium da AMIB. Membro do comitê de filiação da American Delirium Society (ADS). Coordenadora e cofundadora do Latin American Delirium Special Interest Group (LADIG). Membro de apoio da Society for Pediatric Sedation (SPS).
Referências bibliográficas:
- Kawada S, Futamura M, Hashimoto H, Ono M, Akita N, Sekimizu M, et al. (2020) Association between sites and severity of eczema and the onset of cow’s milk and egg allergy in children. PLoS ONE 15(10): e0240980. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240980
Alterações psicológicas e comportamentais em crianças durante a suspensão das aulas
Ao longo deste ano de 2020, várias medidas foram tomadas mundo afora para tentar conter a expansão da pandemia de Covid-19. Dentre elas, destacam-se o isolamento social e a suspensão das aulas nas escolas. Este trabalho foi publicado no Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry e discute um pouco deste impacto sobre as crianças a partir do que foi observado na sociedade chinesa, a primeira a ser acometida pelo novo vírus da Sars-COV-2.
Características do estudo
Trata-se de um estudo longitudinal que examinou crianças escolares (na média de 10 anos) em 2 momentos: o primeiro foi entre 22 de outubro e 1 de novembro de 2019 e o segundo, entre 4 e 16 de março de 2020. Portanto, a primeira parte foi realizada antes do surto do novo coronavírus e a segunda aconteceu durante o surto.
As férias escolares chinesas foram de janeiro a fevereiro, enquanto o ápice do surto do vírus na região chinesa em questão ocorreu em fevereiro. Portanto, na 2ª quinzena de fevereiro as crianças se encontravam confinadas. Elas começaram a receber aulas gravadas e deveres pela internet no início de março. A coleta de dados ocorreu em 3 escolas públicas primárias da região chinesa de Sichuan. Os critérios de inclusão envolviam ler e compreender as perguntas do estudo e a família deveria possuir pelo menos 1 smartphone com acesso à internet.
Primeira etapa do estudo
Na primeira avaliação, antes do surto do novo vírus, os professores distribuíram informações sobre o estudo para as crianças e seus pais, assim como um consentimento informado por escrito. Já na segunda avaliação, em março, durante o surto e diante das medidas de confinamento e distanciamento, a pesquisa era enviada para os smartphones dos pais. Caso concordassem em participar, um dos pais deveria estar com a criança durante a pesquisa.
Somente as famílias que concordaram em participar dessa segunda avaliação permaneceram após o consentimento livre e esclarecido pela internet, passando para a fase em que completariam as escalas psicométricas enviadas. Essas foram preenchidas em sala de aula e com a supervisão dos professores na primeira avaliação, mas foram feitas online na segunda enviadas pelos professores.
As perguntas das escalas questionavam sobre o tempo gasto na internet, o uso problemático da internet e o estresse psicológico na semana anterior. Algumas das escalas usadas foram Smartphone Application−Based Addiction Scale (SABAS), Bergen Social Media Addiction Scale (BSMAS), Internet Gaming Disorder Scale−Short Form (IGDS-SF9) e Depression, Anxiety, Stress Scale−21 (DASS-21). É importante notar que algumas crianças participaram apenas da primeira ou da segunda etapa e um outro grupo participou de ambas as etapas do estudo.
A análise dos dados verificou que as crianças relataram maior uso das mídias sociais e dos smartphones, mas menores níveis de uso problemático das mídias sociais ou de jogos em março do que nos meses anteriores à pandemia. Porém, o estresse psicológico foi maior em março de 2020 do que em outubro/novembro de 2019. A análise dos dados também permite avaliar que os comportamentos problemáticos associados à internet foram preditores importantes de estresse psicológico tanto na 1ª como na 2ª avaliação.
Segunda etapa do estudo
Na 2ª avaliação também percebeu-se que o estado de saúde e a percepção sobre o rendimento acadêmico foram fatores preditores de estresse. Dentre as crianças que participaram das 2 avaliações percebeu-se que o uso problemático de smartphones e o jogo problemático na 2ª avaliação também foram preditores de estresse psicológico no seguimento.
A elevada associação encontrada entre condições de saúde e estresse psicológico durante o surto de Covid-19 podem ser explicados pelo medo da transmissão e relacionado às taxas de mortalidade. Já a associação entre diferentes formas de comportamentos problemáticos associados ao uso de internet e o estresse psicológico são compatíveis com o que já está descrito na literatura.
Conclusão
Os autores destacam também que houve uma maior associação entre o uso problemático de smartphones e mídias sociais e estresse psicológico durante o surto de Covid. Tal avaliação levou os autores a sugerirem que os pais de crianças no ensino primário monitorem o uso de smartphones e mídias sociais durante a pandemia a fim de tentar evitar um maior estresse psicológico.
Este artigo descreve um trabalho feito com referência a situação chinesa alguns meses atrás, quando as condições e fatores relacionados à pandemia eram diferentes dos de hoje. Além disso, é necessário destacar que a realidade socioeconômica e cultural da China é diferente da brasileira, na qual o acesso à computadores, smartphones e internet são diferentes. Contudo, suas considerações sobre assuntos importantes relacionados às crianças durante a pandemia merecem reflexão.
Autor(a):
Paula Benevenuto Hartmann
Psiquiatra pela UFF ⦁ Graduação em Medicina pela UFF
Referências bibliográficas:
- Chen IH, Chen CY, Pakpour AH, Griffiths MD, Lin CY. Internet-Related Behaviors and Psychological Distress Among Schoolchildren During COVID-19 School Suspension. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Junho de 2020. doi: 1016/j.jaac.2020.06.007
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