nutrição

#Ciclo circadiano na #prática clínica: as lições do #Nobel de medicina

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Dr. Fabiano M. Serfaty

Na ciência nunca foi fácil responder efetivamente a perguntas sobre os verdadeiros mecanismos de funcionamento do relógio biológico. Recentemente, três biólogos americanos, Jeffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young, foram laureados com o prêmio Nobel de Medicina de 2017 pela descoberta dos genes principais que controlam os ritmos circadianos do corpo e os mecanismos que controlam as respostas circadianas do organismo à luz e à escuridão.

No século 18, o francês Jean-Jacques d’Ortous de Mairan notou que as plantas mantidas a uma temperatura constante em um armário escuro mantiveram inesperadamente o ritmo diário de abrir e fechar as folhas. A conclusão de de Mairan foi que isso acontecia porque podiam “sentir o sol sem nunca vê-lo”.

Foi somente quando Hall, Rosbash e Young usaram moscas-da-fruta para isolar um gene que controla o ritmo do cotidiano de um organismo vivo, que os cientistas obtiveram o primeiro vislumbre real do mecanismo de manutenção do tempo que explica como planta e animais (incluindo os seres humandos) adaptam os próprios ritmos biológicos para que sejam sincronizados com as mudanças na Terra.

Usando moscas-da-fruta, a equipe identificou o gene Period, que codifica uma proteína dentro da célula durante a noite, que depois se degrada ao longo do dia.

Os cientistas descobriram que o mesmo gene também existe nos mamíferos. Nestes, ele é expresso em uma pequena área cerebral chamada núcleo supraquiasmático, ou NSC. De um lado, está ligado à retina no olho, e do outro lado se conecta à glândula pineal do cérebro, produzindo a melatonina, o “hormônio do sono”.

Muito se fala e continua se falando sobre o assunto, mas quais são as implicações práticas que o entendimento da fisiologia do ciclo circadiano pode nos trazer hoje?

Estilo de vida

A vida moderna não pode mais ser limitada pelo nascer e pelo pôr-do-sol, mas a luz continua sendo uma das influências mais poderosas no comportamento e no bem-estar humano. Frequentemente a rotina diária, sobretudo a do médico, vem acompanhada de luzes brilhantes antes da hora de dormir, e/ou passar o dia inteiro de trabalho em um ambiente fechado, como um consultório, um hospital, ou um escritório com má iluminação.

Isto pode alterar o ciclo circadiano natural, deixando qualquer pessoa em um “crepúsculo mental” contínuo — cansados pela manhã e alertas à noite, antes de adormecerem.

Há evidências crescentes de que esta alteração do ciclo circadiano natural pode ter, em longo prazo, consequências para a saúde muito mais abrangentes do que apenas o cansaço. Na verdade, pequenos relógios biológicos estão presentes dentro de quase todos os tipos de células humanas, antecipando as necessidades diárias. Esta rede de relógios não só mantém a ordem em relação ao mundo exterior, mas mantém praticamente tudo no organismo, desde a secreção de hormônios e enzimas digestivas no intestino, até o controle da pressão arterial. Tudo isso é influenciado de maneira importante pelo ciclo circadiano de cada um.

AVC e IAM

A relação entre determinadas doenças e condições, e o período do dia em que elas são mais propensas a acontecerem, já é algo bem estudado. Sabe-se, por exemplo, que 49% dos pacientes são mais propensos a sofrer um acidente vascular cerebral entre 6h e 12h, do que em qualquer outro momento do dia, e um padrão semelhante é observado em relação a infarto agudo do miocárdio. Isto está ligado a um aumento circadiano da pressão arterial no início da manhã, o que ocorre mesmo se o paciente estiver deitado na cama em repouso.

Funções

O sistema intrínseco que controla o ciclo circadiano modula muitos sistemas fisiológicos como o apetite, a temperatura corporal[1,2,3] e o ciclo sono-vigília. O sistema intrínseco de sincronização circadiana modula o sono, a vigília e muitos outros sistemas fisiológicos, incluindo ritmos diários na temperatura corporal central, o cortisol e o apetite. [4]

Os distúrbios do ritmo sono-vigília resultam de anormalidades intrínsecas no próprio sistema circadiano, ou de fatores extrínsecos como viagens aéreas e trabalho por turnos e/ou plantões, que causam desalinhamento entre o ciclo claro-escuro e o ritmo circadiano interno de um indivíduo. [5,6]

O sono aumenta fisiologicamente durante a vigília, e um ciclo circadiano alinhado aumenta a capacidade do indivíduo dormir durante a noite, particularmente na segunda metade da noite, ajudando a manter a consolidação do sono até o tempo normal de despertar[7].

Na ausência de informações de tempo, o sistema de cronograma circadiano intrínseco oscila com um período ligeiramente maior que o de 24 horas: cerca de 24,2 horas em adultos[8], e 24,3 horas em adolescentes[9]. Para manter a sincronização com o dia de 24 horas, o sistema circadiano deve se ajustar, todos os dias, por meio de “pistas” de tempo, também chamados zeitgebers. O zeitgeber mais potente é o ciclo claro-escuro[10].

Zeitgebers

A palavra zeitgeber vem do alemão (zeite = tempo e geber = doador), e pode ser traduzida como que pode ser traduzida, nesse contexto, como sincronizador. O termo foi introduzido na ciência em 1954 por Jurgen Aschoff, então diretor do Instituto Max-Planck em Erling Andechs, para definir um agente ou evento ambiental que fornece “pistas” para configurar ou reiniciar o relógio biológico. O zeitgeber mais importante da natureza é a luz.

Fatores sociais, fatores químicos e atividades também podem servir como zeitgebers.

A luz é um zeitgeber do tipo fótico, enquanto a atividade física, por exemplo, é chamada de zeitgeber não-fótico para o relógio biológico.

O papel da luz

O efeito da luz no sistema circadiano depende de quando ocorre a exposição a ela. Quando essa exposição se dá durante as últimas horas do período típico do sono, e durante o início da manhã, ela pode mover o ritmo circadiano para mais cedo (avanço de fase). Por outro lado, a exposição à luz durante o período noturno, e a na primeira metade do período habitual de sono, pode mover o ritmo circadiano para mais tarde (atraso de fase)[11]. As alterações do sistema que controla o ciclo circadiano, muitas vezes resultam em sintomas clinicamente significativos de insônia e sonolência diurna excessiva, além de comprometimento físico, emocional, neurocognitivo e social[12].

Apetite

Há também um ritmo circadiano natural para a fome. Afinal, se fosse simplesmente devido à ingestão de alimentos, estaríamos constantemente com fome na parte da manhã, após o período de jejum noturno. No entanto, as evidências científicas confirmam que a fome é menor pela manhã. Isto é paradoxal, porque a refeição do horário da manhã segue o período mais longo do dia sem alimentos. O café da manhã é tipicamente a menor, e não a maior refeição do dia. Isso indica que existe um ritmo circadiano que é independente de quando e do que se ingere[1,8]. O “hormônio da fome”, a grelina, mostra um ritmo circadiano marcante com seu nível mais baixo às 8:00 da manhã. Com o jejum, picos de grelina se dão em geral nos dois primeiros dias e então os níveis deste hormônio caem constantemente. Isso se alinha com o que se vê clinicamente: durante um jejum, a fome é o pior problema no primeiro e no segundo dia. Muitas pessoas nos jejuns mais longos relatam que a fome normalmente desaparece após o segundo dia.[3,6]

A fome geralmente cai ao seu nível mais baixo às 7h50 da manhã, e picos em geral ocorrem às 7:50 da noite. Isso se aplica a quase todos os alimentos.

Implicação prática na alimentação

Em geral durante a manhã, a fome é suprimida ativamente pelo ritmo hormonal circadiano. Forçar alguém a se alimentar é contraproducente, pois comer não leva a perda de peso. Forçar a alimentação em um momento em que não se está com fome não é definitivamente uma estratégia de sucesso. Individualizar a abordagem do paciente, entendendo melhor a rotina dele, orientando uma dieta na qual ele deve comer “com fome”, evitando excesso de carboidratos e de gorduras trans, é uma estratégia muita mais adequada e baseada em evidência científica suficiente para se usar o relógio biológico a favor da perda de peso.

Quadros clínicos associados às alterações no ciclo sono-vigília

Obesidade: há evidência da relação entre o entre o quanto as pessoas dormem e a obesidade. Em geral, crianças e adultos que dormem pouco tendem a pesar mais do que aqueles que dormem de acordo com a própria necessidade de sono[12,13,14].

Jet-lag : indivíduos com jet-lag têm dificuldade para adormecer ou manter o sono durante a noite após viagem aérea através de dois ou mais fuso-horários. Uma sonolência diurna excessiva também ocorre devido ao tempo de sono total reduzido, bem como ao desalinhamento circadiano. Esses distúrbios persistem até que o sistema circadiano se ajuste ao novo ciclo luz-escuro no destino.

Distúrbios ocasiionados por trabalho em turnos:  estes são decorrentes das dificuldades com sono ou vigília impostas por turnos de trabalho exercidos contra o ciclo luz-escuro. Como resultado, os indivíduos acumulam “dívidas de sono”, erros na execução de suas atividades, e têm um risco aumentado de acidentes, entre outros resultados adversos para a saúde.

Distúrbios psiquiátricos: a depressão apresenta associação com fase do ciclo sono-vigília atrasada. Os distúrbios do humor também podem acompanhar distúrbios circadianos.

Alterações no padrão do ciclo sono-vigília: seis distúrbios do sono-vigília do ritmo circadiano são reconhecidos e definidos por padrões específicos de interrupção do sono-vigília, resultando em insônia ou sonolência diurna excessiva. O padrão da alteração clínica em relação ao sono e à vigília pode se apresentar de diversas maneiras. Essas condições também podem ter um impacto negativo no desempenho neurocomportamental, na saúde mental e física, e no funcionamento social e ocupacional.

Tal como acontece com qualquer distúrbio que resulta em duração inadequada ou perda de qualidade do sono, os pacientes podem ter problemas no local de trabalho, em casa ou nos estudos. Acredita-se que essas alterações resultam do funcionamento neurocomportamental sub-óptimo em regiões do cérebro responsáveis pela concentração, pela memória e pela velocidade de processamento. A fadiga física também pode contribuir para estas alterações.

Para todos os distúrbios circadianos do ciclo sono-vigília, os seguintes três critérios gerais devem estar presentes , de acordo com a Classificação Internacional de Distúrbios do Sono, Terceira Edição (ICSD-3):[12]

  • Padrão de sono-vigília alterado, por alterações de funcionamento do sistema circadiano;
  • Queixa de insônia, sonolência excessiva ou ambos;
  • Desempenho sub-óptimo em uma área importante da vida do indivíduo (trabalho, aprendizagem, vida social, saúde mental ou física).

Além destes critérios gerais, cada desordem tem critérios específicos com base no padrão de ruptura da fase circadiana estabelecida por história, revisão de diário de sono ou actigrafia. A dosagem de melatonina para avaliação do ciclo sono-vigília não é rotineiramente utilizada em contextos clínicos, mas pode ser útil em casos desafiadores[13,14]. A polissonografia só é indicada na suspeita de uma comorbidade relacionada ao sono, como a apneia obstrutiva do sono.

As estratégias de tratamento para distúrbios circadianos do ritmo do sono vigília são específicas para cada tipo de transtorno. O principal objetivo do tratamento é realinhar o ciclo circadiano com o período de sono-vigília desejado ou requerido[15,16]. Dependendo do distúrbio, abordagens úteis podem incluir terapias comportamentais, manipulações cuidadosas dos períodos e horas de sono, uso de melatonina apropriadamente indicada, uso de agonistas de receptores de melatonina, e terapia de luz[15,16].

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#Low #Prenatal #Red Meat Intake Tied to Kids’ #Substance Misuse

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Deborah Brauser

Eating little or no red meat during pregnancy has been linked to substance use in offspring in new research findings.

The cohort study of more than 5000 adolescents showed that children of mothers who consumed less meat during pregnancy were at significantly greater risk for alcohol and tobacco use by the age of 15 years and were 2.5 times more likely to consume cannabis, compared to their counterparts whose mothers ate meat daily while pregnant.

The investigators, led by Capt Joseph R. Hibbeln, MD, acting chief of the Section on Nutritional Neurosciences at the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism at the National Institutes of Health, note that the interactions shown between the Transcobalamin 2 gene (TCN2) and meat consumption implicate cobalamin/vitamin B12 deficiencies.

Capt Joseph R. Hibbeln, MD

“We thought that fish would protect the kids from substance use problems, but we were wrong. It was when mothers ate more red meat,” Dr Hibbeln told Medscape Medical News.

“That protected the children when they were teenagers in a dose-response pattern for substance use, which was surprising. And we were able to validate that using a technique of looking at variants in the transporter for vitamin B12.”

The findings were published online October 9 in Alcoholism: Clinical and Experimental Research.

Role for B12 Supplementation?

“Vegetarian dietary patterns are associated with improved health outcomes among adults and, in addition, have strong ethical imperatives including promotion of sustainability, food security and reducing industrialized production of animals,” the investigators note.

However, they also point out that “avoidance of nutrient-dense meats can decrease intake of cobalamin, iron, omega-3 fatty acids, selenium, and zinc, particularly in young women of childbearing age.”

“[I]nadvertent nutritional deficiencies during pregnancy may result in residual neurodevelopmental harms to offspring,” the authors write.

The population-based Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) enrolled 14,541 pregnant women who lived in the United Kingdom and whose expected dates of delivery were between April 1991 and December 1992.

All filled out the Food Frequency Questionnaire. TCN2 genotyping was conducted, and biomarkers of iron status were measured.

For the current analysis, the researchers assessed 5109 offspring who were about 15 years of age at the time of a clinic visit. The adolescents were asked via electronic questionnaire about current substance use.

Results showed no significant associations between the three substance use outcomes (alcohol, tobacco, and cannabis use) and traditional, processed, or confectionary maternal dietary patterns.

However, vegetarianism was associated with all three adverse outcomes (adjusted odds ratio [OR], 1.28, 1.21, and 1.42, respectively; P < .001 for all).

The risks were greater specifically for low prenatal meat consumption, which included consumption of red meat, poultry, and meat products combined.

Table. Risk for Substance Use in Never vs Daily Meat Consumption Groups

Outcome OR (95% CI)* Value
Alcohol use 1.75 (1.23 – 2.56) < .001
Tobacco use 1.85 (1.28 – 2.63) < .001
Cannabis use 2.70 (1.89 – 4.00) < .001
*CI, confidence interval

 

“Given the likelihood of residual confounding, potential causality was evaluated using stratification for maternal allelic variants that impact biological activity of cobalamin (vitamin B12) and iron,” the investigators report.

“Lower meat consumption disproportionally increased the risks of offspring substance misuse among mothers with optimally functional (homozygous) variants (rs1801198)” of the TCN2 gene.

Iron metabolism variants in the mothers were not significantly associated with their offsprings’ substance use.

“In identifying vitamin B12 insufficiencies as highly likely to have a contributing role to our findings, greater meat consumption need not be advised to modify the risk,” write the researchers.

Instead, using supplements or vegetarian sources of cobalamin “may be low cost and readily feasible interventions.”

However, Dr Hibbeln noted, “this is still an association study” and does not show causation. Still, “for pregnant women, it would be prudent to follow the US dietary guidelines and make sure they have a good vitamin B12 status,” he said.

Raises Questions

Lynda Ross, PhD, senior lecturer and clinical lead in nutrition and dietetics at Griffith University, Southport, Queensland, Australia, told Medscape Medical News that because this was an association study, it is difficult to draw firm conclusions.

Dr Lynda Ross

“There are so many relationships and other lifestyle factors that can be involved, and they’re so intertwined. So I’m always interested in what other factors might have been associated with it,” said Dr Ross, who was not involved with this research.

Types of activities, exercise status, and possible substance use in the mothers are things that could have played a part in the outcomes, she said.

“I’m a bit wary when there’s a focus on one food item rather than comments on lifestyle aspects.”

That said, Dr Ross noted that the idea that B12 deficiency may play a part in the findings “is a really good suggestion.”

That’s because previous research has shown that individual nutrients, “especially omega-3 fatty acids,” can switch particular genes on and off, depending on how much is in the diet.

“So it could be a number of factors in meat or in the diet overall that might affect a gene, but I don’t think we know enough about those directions to be sure,” she said.

“These types of association studies are imprtant because they raise questions and focus our attention so that we can then test in another type of study design the things that we pick up on,” added Dr Ross.

ALSPAC was supported by a grant from the UK Medical Research Council, the Wellcome Trust, the University of Bristol, and the Intramural Research Program of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. The study authors and Dr Ross have disclosed no relevant financial relationships.

Alcohol Clin Exp Res. Published online October 9, 2017. Abstract

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#Omega-6 may help prevent #type 2 diabetes

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The risk of developing type 2 diabetes (T2D) could be significantly reduced by eating a diet rich in omega-6 polyunsaturated fats, a new study suggests.

While recent studies have raised concerns that omega-6 may have negative health effects, such as inflammation, this latest research supports clinical recommendations to increase dietary intake of omega-6 rich foods.

For the study, scientists analysed data from 20 studies involving 39,740 adults from 10 countries, in whom 4,347 new cases of diabetes occurred over time. They found that higher proportions of linoleic acid biomarkers as percentages of total fatty acid were associated with a lower risk of type 2 diabetes overall. They also found levels of arachidonic acid were not significantly associated with risk of diabetes.

“Some scientists have theorised that omega-6 is harmful to health,” said lead author Dr Jason Wu, of the George Institute for Global Health in Sydney. “But based on this large global study, we have demonstrated little evidence for harms, and indeed found that the major omega-6 fat is linked to lower risk of type 2 diabetes”.

The findings are published in The Lancet Diabetes & Endocrinology.

#Las #dietas yoyó son peligrosas, incluso sin tener #sobrepeso

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Perder y recuperar peso repetidamente, un proceso conocido como dietas yoyó, puede aumentar el riesgo de muerte por enfermedad cardiaca entre las mujeres posmenopáusicas con peso normal al inicio del estudio, según las conclusiones de una investigación que se presentan en las American Heart Association Scientific Sessions 2016, celebradas en Nueva Orleans, Luisiana, Estados Unidos.

Los investigadores clasificaron la historia de peso proporcionada por las 158.063 mujeres posmenopáusicas participantes en este estudio en cuatro categorías: peso estable, ganancia constante, pérdida de peso mantenida y cambios de peso y las siguieron durante 11,4 años.

De esta forma, los científicos vieron que las mujeres consideradas “de peso normal” al inicio del estudio que perdieron y recuperaron peso registraron un riesgo 3,5 veces mayor de muerte súbita cardiaca que las mujeres cuyo peso permaneció estable. El cambio de peso en las mujeres de peso normal también se asoció con un 66% mayor riesgo de muerte por enfermedad coronaria.

No hubo aumento en ninguno de los dos tipos de muerte entre las mujeres con sobrepeso u obesidad que cambiaron de peso. Igualmente, no hubo aumento en la muerte entre las mujeres que informaron que ganaron peso pero no lo perdieron o, en el escenario opuesto, que perdieron peso sin recuperarlo.

La evidencia indica que el sobrepeso en la madurez aumenta el riesgo de morir por dos tipos de enfermedades del corazón. En el primer tipo, la patología coronaria, los vasos sanguíneos al corazón se bloquean por la grasa y otras sustancias, disminuyendo el flujo sanguíneo al corazón. En el segundo tipo, muerte cardiaca súbita, el sistema eléctrico del corazón deja de funcionar abruptamente, causando la muerte.

No está claro si perder y recuperar el peso en la edad adulta también eleva el riesgo de muerte por estas enfermedades del corazón, por lo que los investigadores de este trabajo observaron esta relación entre las mujeres posmenopáusicas.

El estudio tiene varias limitaciones: era observacional, por lo tanto, sólo podía mostrar asociación y no una relación de causa y efecto y se basó en la información aportada por las participantes, la cual podría ser inexacta. Puesto que la muerte cardiaca repentina ocurrió relativamente con poca frecuencia, los casos que se produjeron podrían haber resultado del azar, y sólo se incluyeron mujeres mayores.

“Se necesita más investigación antes de que se puedan hacer recomendaciones para el cuidado clínico con respecto a los riesgos de los cambios de peso, ya que estos resultados se aplican sólo a mujeres posmenopáusicas y no a mujeres o hombres de menor edad”, concluye Rasla.

#El #ácido lipoico favorece la #pérdida de peso y mejora la #inflamación

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El ácido lipoico -que produce naturalmente nuestro cuerpo y que ingerimos a través de alimentos como el hígado, los tomates, las espinacas o las coles de Bruselas-, así como el ácido graso omega-3 EPA -presente en pescados grasos y pescados azules- favorecen la pérdida de peso y mejoran la inflamación asociada a obesidad. Así concluye un estudio llevado a cabo por la investigadora Ana Elsa Huerta en el Centro de Investigación en Nutrición de la Universidad de Navarra.

“El ácido lipoico, junto con una dieta baja en calorías (hipocalórica), podría resultar efectivo para promover tanto la pérdida peso como la pérdida de masa grasa”, detalla la investigadora. “Asimismo”, añade, “la suplementación dietética con ácido lipoico podría mejorar algunos marcadores sistémicos de inflamación relacionados con el riesgo cardiovascular en personas que sufren sobrepeso u obesidad, independientemente de que estas logren o no perder peso con la ingesta adicional de estos suplementos”.

El estudio, que ha formado parte de su tesis doctoral, parece indicar también que el EPA, un ácido graso omega-3, tendría un efecto positivo en la regulación de la leptina, una hormona que participa en los mecanismos de saciedad del cuerpo.

Precisamente esta hormona está relaciona con el temido efecto rebote o yo-yó, por el cual tras finalizar una dieta se recupera de nuevo el peso anterior e incluso se supera. “En nuestro trabajo observamos que este ácido puede prevenir la disminución de la leptina, de modo que podría ser útil para prevenir esa recuperación del peso anterior que sufren algunas personas al finalizar una dieta”, destaca la nueva doctora de la Facultad de Farmacia y Nutrición.

No obstante, la experta añade que estos trabajos deben completarse con nuevas investigaciones que confirmen si el ácido lipoico ayuda a contrarrestar la inflamación del tejido adiposo (graso). “La obesidad, además de asociarse a un exceso de masa grasa, está ligada a otras enfermedades cardiovasculares y metabólicas, lo que lleva a pensar que estas pueden tener su origen precisamente en esa inflamación y en el estrés oxidativo. Todas estas premisas deben confirmarse para seguir avanzando en nuevos compuestos efectivos contra la obesidad”, explica la investigadora.

La tesis doctoral de Ana Elsa Huertas ha estado codirigida por los catedráticos de la Universidad de Navarra María Jesús Moreno Aliaga y Alfredo Martínez, ambos investigadores del centro de Investigación Biomédica en Red-Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn).

#Estudo J-DOIT3: no #diabetes, procure alcançar #parâmetros metabólicos “quase normais”

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Marlene Busko

LISBOA, PORTUGAL (atualizado em 22 de setembro) – O controle intensivo da pressão arterial, da glicemia e dos lipídios beneficia pacientes com diabetes tipo 2, sugere o extenso e tão aguardado estudo Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study for 3 Major Risk Factors of Cardiovascular Diseases  (J-DOIT3).

Comparando os pacientes do grupo de terapia usual, que tinham as metas de pressão arterial, lipídios e glicose definidas de acordo com as recomendações das diretrizes, aos do grupo de terapia intensiva – que tinham alvos de tratamento mais baixos, quase normais para esses três parâmetros metabólicos –, não foi encontrado um risco significativamente menor de um composto de infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral (AVC), morte por todas as causas ou revascularização, em um acompanhamento de oito anos e meio.

No entanto, isso ocorreu parcialmente porque o grupo controle estava muito bem controlado no início. E os pacientes no grupo de terapia intensiva tiveram um risco significativamente reduzido desse desfecho primário após o ajuste para diferenças basais (principalmente no que se refere ao tabagismo atual).

De forma importante, as taxas de acidente vascular cerebral, nefropatia e retinopatia diabética foram menores no grupo de terapia intensiva, sem um aumento na hipoglicemia grave, relatou o Dr. Takashi Kadowaki, da University of Tokyo, Japão, na reunião anual de 2017 da European Association for the Study of Diabetes (EASD).

“Nossos resultados mostram que um controle glicêmico rigoroso pode ser alcançado sem aumentar a hipoglicemia grave” e “sugerem um benefício de se ter um alvo de pressão arterial mais rigoroso” do que 130/80 mmHg para prevenção primária de AVC, disse ele.

“Você torna a própria vida difícil”, sugeriu o Dr. Ulf Smith, da Gothenburg University, Suécia, em tom de brincadeira, “quando você tem um grupo de controle que é tão bem tratado”.

O comentarista designado, Dr. Per-Henrik Groop, da University of Helsinki(Finlândia), acrescentou que o pequeno estudo STENO-2 sugeriu que uma abordagem multifacetada para controle de glicemia, lipídios e pressão arterial é justificada para o diabetes tipo 2, mas tinha alvos mais altos  [1] do que o J-DOIT3.

A mensagem para levar para casa deste novo estudo japonês “é que devemos buscar parâmetros metabólicos quase normais em nossos pacientes quando se trata de controle de pressão arterial, lipídios e glicose”, disse ele ao Medscape.

Como nefrologista, ele ficou impressionado com a “diminuição dramática na doença renal” observada no J-DOIT3 e achou “fantástico” que isso foi alcançado sem que uma alta proporção de pacientes atingisse hipoglicemia.

“O estudo japonês DOIT3 diz aos médicos que o controle metabólico — controle ótimo de lipídios, pressão arterial e glicemia — é importante, e quanto melhor são as metas alcançadas, menos complicações micro e macrovasculares você tem”.

J-DOIT3 maior que o STENO-2

A maioria das diretrizes recomenda que os pacientes com diabetes tipo 2 tenham como meta uma HbA1c de 7,0%, observou o coautor do J-DOIT3, Dr. Kohjiro Ueki, University of Tokyo, ao fazer um resumo sobre o histórico e o desenho do estudo.

American Diabetes Association (ADA) e a EASD mudaram recentemente os alvos de pressão arterial para pacientes com diabetes tipo 2 de 130/80 mmHg para 140/90 mmHg e 140/85 mmHg, respectivamente, mas a Japanese Diabetes Society (JDS) ainda recomenda uma meta de 130/80 mmHg devido ao alto risco de AVC no Japão.

STENO-2 demonstrou que “uma intervenção multifatorial sobre glicose, pressão arterial e lipídios teve efeitos benéficos nas complicações micro e macrovasculares, e também na mortalidade”, disse ele, mas havia apenas 80 pacientes em cada grupo e o nível médio de HbA1c era alto, de 7,9%.

Assim, o J-DOIT3 teve como objetivo avaliar os efeitos do controle intensificado [1] vs o controle usual de glicose, pressão arterial e lipídios nas complicações macrovasculares, na mortalidade por todas as causas, e nas complicações microvasculares, em uma coorte maior.

De 2006 a 2016, os pesquisadores acompanharam 2540 pacientes com diabetes tipo 2 em 81 clínicas de diabetes no Japão, com idades entre 45 e 69 anos, e que tinham HbA1c > 6,9%, além de hipertensão e/ou dislipidemia.

Os pacientes foram randomizados para receber a terapia convencional ou a intensificada, para atingir as metas de glicemia, lipídios e pressão arterial padrão ou as mais rígidas, respectivamente.

Os pacientes do grupo de terapia convencional receberam aconselhamento sobre estilo de vida, como recomendado pelas diretrizes do Japão (sobre dieta, exercício e interrupção do tabagismo), um acelerômetro e um manômetro de pressão arterial.

Os pacientes do grupo de terapia intensiva receberam aconselhamento de nutricionistas e educadores sobre diabetes com mais frequência, um acelerômetro com memória, um medidor de glicemia, um manômetro de pressão arterial e mecanismos auxiliares para interrupção do tabagismo quando necessário. Os medicamentos no grupo de terapia intensiva foram aumentados de forma gradual.

Terapia intensiva reduziu significativamente AVC e nefropatia

Os pacientes tinham uma idade média de 59 anos, 38% eram mulheres e 11% tinham história de doença cardiovascular. Eles tinham glicemia, pressão arterial e lipídios relativamente bem controlados no início do estudo, e tinham diabetes por uma mediana de oito anos e meio.

Os pacientes nos dois grupos apresentaram características basais semelhantes, exceto que os do grupo de terapia intensiva eram mais propensos a serem fumantes atuais (26% vs 21%) e tinham menor probabilidade de serem ex-tabagistas (29% vs 33%).

Parâmetros metabólicos basais, alvo e alcançados: terapia convencional vsterapia intensiva

Parâmetros metabólicos Basal Grupo de terapia convencional Grupo de terapia intensiva
Alvo Alcançado Alvo Alcançado
HbA1c, % 8,0 <6,9 7,2 <6,2 6,8
PA sistólica, mmHg 134 <130 129 <120 123
PA diastólica, mmHg 80 <80 74 <75 71
LDL, mg/dL 125 <120a 104 <80b 85
HDL, mg/dL 55 >40 >40
Triglicérides, mg/dL 122 <150 <120
IMC 25 <24 <22

a. <100 se o paciente tiver DAC
b. <70 se o paciente tiver DAC

Durante o acompanhamento, houve 133 eventos de desfecho primário (40 mortes, 11 IMs, 37 AVCs e 45 revascularizações (revascularização cirúrgica do miocárdio, intervenção coronária percutânea, ou revascularização cerebral) no grupo de terapia convencional, e 109 eventos de desfecho primário (45 mortes, cinco IMs, 15 AVCs e 44 revascularizações) no grupo de terapia intensiva.

Com a terapia intensificada, houve uma redução não significativa no desfecho primário de IM, acidente vascular cerebral, morte ou revascularização (HR, 0,81; P = 0,094)

No entanto, após o ajuste para as diferenças basais (principalmente em relação ao tabagismo), houve uma redução significativa no risco desse desfecho composto (HR, 0,76; P = 0,042).

Com a terapia intensiva, o desfecho secundário de IM, AVC ou morte foi reduzido, mas isso ainda não foi significativo (HR, 0,74; P = 0,055).

No entanto, houve uma redução “muito clara” de 58% nos eventos cerebrovasculares (na maioria AVC) no grupo de terapia intensiva em comparação com o grupo de terapia convencional (P = 0,002).

No grupo de terapia convencional houve 37 acidentes vasculares cerebrais e três revascularizações cerebrovasculares; já no grupo de terapia intensiva houve 15 AVCs e duas revascularizações cerebrovasculares.

Muito menos pacientes no grupo de terapia intensiva desenvolveram nefropatia durante o acompanhamento: 181 vs 257 pacientes, uma redução de 32% no risco (P <0,001).

Da mesma forma, menos pacientes na terapia intensiva desenvolveram ou tiveram piora da retinopatia diabética: 317 vs 362 pacientes, redução de 14% no risco (P = 0,046).

Sete pacientes no grupo de terapia intensiva e quatro no grupo de terapia convencional desenvolveram hipoglicemia grave, mas a incidência anual de hipoglicemia grave foi a mesma (<0,1%) em ambos grupos.

No que diz respeito aos tipos de medicamentos utilizados no J-DOIT 3, 62% dos pacientes no grupo de controle intensivo estavam tomando metformina, em comparação com 56,5% no grupo de terapia usual na visita final do estudo. Para os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), estes valores foram de 51,2% e 54,2%, respectivamente; para sulfonilureias, 43,7% e 48,5%; e para inibidores de alfa-glicosidase 29,9% e 25,5%. Apenas 14,1% do grupo de tratamento intensivo estavam tomando insulina, assim como 9,8% do grupo de cuidados convencionais. Os agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e os inibidores de co-transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) foram utilizados por menos de 5% dos pacientes em todos os grupos.

“Importante e tão aguardado estudo”

“Este é um estudo importante e muito aguardado sobre o efeito do tratamento multifatorial em doenças macro e microvasculares em um grande conjunto de pacientes”, resumiu o Dr. Groop.

“Estamos fazendo alusão ao STENO-2 há muito tempo, e a taxa de citação é muito alta” (N Engl J Med 2003;348:383-393 foi citado 2241 vezes e N Engl J Med 2008;358:580-591 foi citado 1460 vezes) – “porque esse é o estudo que nos diz que o tratamento multifatorial funciona, mas não tínhamos um grande estudo, e agora temos”.

J-DOIT3 mostrou que ter valores normais ou quase normais como alvo para esses parâmetros leva a um risco baixo tanto de complicações macro quanto microvasculares, o que é “fantástico”, enfatizou.

“Finalmente, agora temos uma replicação do esquema de tratamento multifatorial introduzido pelo estudo STENO-2 em uma população muito maior”, cerca de 16 vezes maior.

O estudo foi aceito pela revista Lancet Diabetes & Endocrinology para publicação, anunciou o Dr. Kadowaki, e os pesquisadores também estão realizando um estudo de acompanhamento de cinco anos.

Como ficam esses novos dados com relação ao ACCORD, VADT e ADVANCE?

Questionado pelo Medscape como estes novos dados do J-DOIT 3 são interpretados quando vistos ao lado de ensaios mais antigos, como ACCORD VADT, e ADVANCE, que mostraram um risco aumentado de hipoglicemia grave e até aumento do risco de mortalidade cardiovascular com controle glicêmico intensivo, Dr. Groop disse: “É de conhecimento geral que esses estudos… deixaram toda a área em confusão, e até fizeram com que a ADA e EASD afrouxassem os alvos glicêmicos. Esta não foi uma boa decisão em termos de prevenção de complicações, mas na época, após esses estudos, era com certeza uma maneira de evitar mortes cardiovasculares desnecessárias”.

A hipoglicemia é e tem sido um grande problema no tratamento do controle glicêmico em pacientes com diabetes, acrescentou, mas “agora temos novos medicamentos que não causam hipoglicemia por si só (inibidores de DPP-4, inibidores de SGLT2 e agonistas de GLP-1) e podemos, de fato, conseguir um ótimo controle glicêmico sem risco de hipoglicemia severa”.

No J-DOIT3, o uso de sulfonilureias e insulina (que definitivamente estão intimamente associadas a um maior risco de hipoglicemia) foi menor do que nos estudos como o ACCORD, acrescentou. “Assim, no J-DOIT3 conseguiram alcançar um ótimo controle glicêmico com os benefícios associados, sem qualquer risco adicional de hipoglicemia”.

No Japão, o uso de inibidores de DPP-4 é muito comum, e os japoneses parecem buscar um controle glicêmico mais rígido do que o habitual no Ocidente, observou ele.

“Se você usa medicamentos que não estão associados com maior risco de hipoglicemia, tem a chance de conseguir um melhor controle sem risco de hipoglicemia”.

O estudo recebeu verba para pesquisa do Ministério de Saúde, Trabalho e Bem-Estar social do Japão, assim como de múltiplas empresas farmacêuticas.

Reunião anual de 2017 da European Association for the Study of Diabetes(EASD), 15 de setembro de 2017, Lisboa, Portugal. Declaração

#Hipercalemia vinculada a piores desfechos em #pacientes com diabetes

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Miriam E Tucker

LISBOA, PORTUGAL – O potássio elevado é comum e está associado a resultados ruins em uma população de pacientes do mundo real com diabetes, conclui uma nova pesquisa.

Os resultados baseados em um estudo de coorte da população dinamarquesa foram apresentados em 15 de setembro na Reunião Anual de 2017 da European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2017 Annual Meeting(EASD), pelo Dr. Reimar W Thomsen, da Aarhus University, em Copenhague (Dinamarca).

“A hipercalemia é bastante frequente em pacientes com diabetes. Existem fatores de risco claramente identificáveis para os clínicos investigarem. Observamos, também, que a hipercalemia está associada a resultados clínicos muito graves, incluindo resultados cardíacos, hospitalizações agudas e internação na unidade de terapia intensiva. Então, isto pode ser um problema maior para o diabetes do que se pensava anteriormente”, disse o Dr. Thomsen ao Medscape.

O comoderador da sessão, Dr. Sten Madsbad, professor de medicina da University of Copenhagen e médico-chefe do Departamento de Endocrinologia do Hvidovre University Hospital, na Dinamarca, comentou a descoberta: “Este é um artigo interessante… Precisamos entender que pacientes com alto teor de potássio são pacientes de alto risco”.

Como foi identificado no estudo que o uso de diuréticos poupadores de potássio é um dos vários fatores de risco, o Dr. Madsbad também recomendou: “Talvez devêssemos tratar a hipercalemia com inibição de potássio ou mudar a droga que estamos usando… ou pelo menos, parar com a espironolactona”.

Risco aumentado de DRC e IC

Dr. Thomsen e colegas observaram que os dados sobre a hipercalemia são escassos em pacientes com diabetes. Eles utilizaram dados individuais vinculados provenientes de bases de dados hospitalares, de prescrição e laboratoriais, que abrangem a população do norte da Dinamarca, um acervo que incluiu informações completas sobre cerca de 1,8 milhões de habitantes, ou aproximadamente 30% da população do país de 2000 a 2012. Os pacientes do estudo foram 68.601 indivíduos com uma primeira prescrição para um agente de redução da glicose.

Em geral, cerca de 16% desenvolveram hipercalemia, definida como potássio elevado no sangue > 5,0 mmol/l, com base em um primeiro exame de sangue feito no âmbito da atenção primária ou no hospital, ao longo de um acompanhamento médio de 3,4 anos.

A doença renal crônica (DRC) esteve presente em 26% dos pacientes no momento em que a medicação contra o diabetes foi iniciada, e o risco de desenvolver hipercalemia no primeiro ano aumentou com a piora da função renal, de 3%, entre os 74% sem DRC, a 7%, entre os 16% com doença renal no estágio 3A, (eGFR 45 – 59), 13% dos 7% com doença em estágio 3B, 22% para os 3% em estágio 4, e de 22% para 23% nos 1,2% com DRC em estágio 5 (eGFR < 15/em diálise).

A recorrência de hipercalemia também foi comum, com 43,6% experimentando um segundo episódio em 0,65 anos. Destes, 56,6% tiveram um terceiro episódio, e desses, 64,6% tiveram um quarto.

“Portanto, a hipercalemia anterior prevê a hipercalemia futura, e o tempo entre esses episódios é tipicamente curto”, comentou o Dr. Thomsen.

Em uma segunda fase do estudo os pesquisadores compararam 11.208 pacientes com um primeiro episódio de hipercalemia a 11.127 pacientes com diabetes sem hipercalemia, pareados por sexo, idade e duração do diabetes.

Fatores significativamente preditivos para hipercalemia em pacientes diabéticos

Fator Com o primeiro episódio de hipercalemia (%) Sem hipercalemia (%) Taxa de prevalência
Doença renal crônica 49 28 1,74
Insuficiência cardíaca 18 8 2,35
Uso de diuréticos poupadores de potássio (principalmente espironolactona) 20 8 2,68
Uso de suplementos de potássio 29 18 1,59
Doença relacionada ao álcool 12 7 1,86
Doença pulmonar crônica 18 10 1,75
Uso de inibidores da ECA 46 37 1,75
Uso de bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs) 22 22 NS

“Um em cada seis pacientes com diabetes desenvolve hipercalemia. Aqueles com doença renal concomitante e insuficiência cardíaca apresentam um risco particularmente elevado”, observam os pesquisadores.

Resultados piores

Dr. Thomsen e colegas também compararam os resultados de seis meses antes do evento de hipercalemia até seis meses após a ocorrência de hipercalemia. As razões de risco (RR) antes/depois foram de 1,18 para contato ambulatorial, 1,67 para hospitalização aguda, 1,78 para hospitalização por qualquer diagnóstico cardíaco e 6,27 para hospitalização com internação na UTI.

Em seguida, eles compararam estes resultados com controles com diabetes que não apresentaram potássio elevado, combinados por data e hora do índice desde o diagnóstico de diabetes. Em comparação com os controles, o risco de hospitalização foi mais que o dobro (2,16 vezes) naqueles com hipercalemia versus os que não tinham a condição.

Para hospitalização em decorrência de qualquer diagnóstico cardíaco, o aumento do risco foi quase cinco vezes maior (4,73), para hospitalização por parada cardíaca, aumentou 6,59 vezes, e para internação na UTI, quase cinco vezes (4,77).

“A hipercalemia está claramente associada a resultados clínicos graves, incluindo hospitalizações agudas, e é um claro preditor de morte em pacientes com diabetes. É difícil provar a causalidade, mas há claramente alguma coisa… acontecendo após o evento de hipercalemia nesses pacientes”, concluiu o Dr. Thomsen.

O estudo foi financiado por uma concessão à Aarhus University da AstraZeneca, que está desenvolvendo uma droga para tratar a hipercalemia. O Dr. Thomsen não possui mais relações financeiras relevantes, e o Dr. Madsen não possui conflitos de interesse.

Reunião Anual de 2017 da European Association for the Study of Diabetes(EASD). 15 de setembro de 2017, Lisboa, Portugal. Resumo 238