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#La ‘caja negra’ del #cerebro desvela sus primeras claves

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La comprensión de cada una de las partes de las áreas cerebrales necesita de muchos y variados enfoques y su conocimiento total se dilatará en el tiempo.

Descifrando el cerebro humano.

Imagina que vas a escalar una montaña. En la lejanía, no parece tan grande, pero cuando te vas aproximando y finalmente llegas a su ladera, te das cuenta de la inmensidad a la que te enfrentas. Este un claro ejemplo con el que Francisco Clascá, del Departamento de Anatomía y del Programa de Graduados en Neurociencias de la Universidad Autonóma de Madrid (UAM), intenta explicar la dificultad que entraña el estudio del cerebro, hecho que, lógicamente, proviene de la complejidad de las características cerebrales humanas.

“El cerebro sigue siendo un misterio y desvelar su funcionamiento total es uno de los grandes retos por alcanzar”, señala Javier de Felipe, neurocientífico del Instituto Cajal del CSIC, en Madrid. Es más, Carmen Cavada, catedrática de Anatomía Humana y Neurociencia de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), considera que “el cerebro humano es el gran reto de la ciencia; no sólo de la neurociencia, también de la sociología, de la pedagogía…”

Francisco Clascá:  “Ante una ingente maraña de datos, hay que establecer bases de datos con formatos y lenguajes comunes”

¿Se traducen estas consideraciones en que se ha avanzado menos de lo esperado desde que en los años noventa empezara a acuñarse la idea del comienzo de la “era del cerebro”? Ciertamente, los avances que se producen en neurociencia pueden parecer pequeños si se sopesan las patologías que se encierran en el cerebro humano, pero los investigadores consideran que en esta parcela del conocimiento se aúna el mayor el número mundial de científicos, incluidos los profesionales dedicados a la psiquiatría, neurología y neurocirugía.

Transmitir el conocimiento

En España, por ejemplo, “la neurociencia ya tiene mucha calidad y tradición”, advierte Cavada, quien introduce un nuevo punto de especial relevancia: la inversión que, en lo que se refiere a investigaciones, “no sólo debe aumentar, sino diversificarse en cuanto a su origen para poder investigar más y más”. El desarrollo de programas como el estadounidense Brain Initiative, impulsado por la anterior administración Obama, y el Brain Human Project de la UE, empiezan a aportar datos, centrados especialmente en el desarrollo de tecnologías de computación que profudicen el conocimiento cerebral. Pero, además, proyectos específicos de grupos de neurocientíficos aportan su grano de arena a la ingente producción de datos sobre áreas concretas del funcionamiento del cerebro.

En último término, los resultados de estos trabajos necesitan un punto de encuentro común que facilite la transmisión del conocimiento. “Comprender el cerebro necesita de muchos enfoques, como el estudio de la organización y funcionamiento de los circuitos y sistemas que sustentan las funciones nerviosas, sin dejar de lado aspectos que podrían aportarse si se llegara a desarrollar un genoma cerebral como ayudar a entender riesgos de sufrir ciertas enfermedades o sus mecanismos”, puntualiza Cavada.

Carmen Cavada: “El cerebro humano es el gran reto de la ciencia; no sólo de la neurociencia, sino de la sociología, de la pedagogía…”

Juan Lerma, del Instituto de Neurociencias CSIC-Universidad Miguel Hernández, de Elche, Alicante, y editor jefe de Neuroscience, redunda en la idea del actual desconocimiento de muchas de las funciones fundamentales del cerebro y de cómo se organizan, pero sí subraya dos avances, a su juicio significativos, producidos en neurociencia durante este último año.

Avances significativos

Cita, en primer término, los ensayos llevados a cabo en las universidades de Tufts y Harvard, Estados Unidos, con la aplicación de técnicas de la formación de organoides del cerebro y gracias a las cuales se han “generado mini-cerebros en 3D en una placa de andamiaje, con actividad eléctrica espontánea y que parten de células pluripotentes de la piel humana. Si estas células se obtienen de pacientes con esquizofrenia o con autismo, por ejemplo, se supone que estos mini-cerebros reproducen la enfermedad y posibilitarían analizar qué partes de la comunicación neuronal está alterada”.

Juan Lerma: “La plasticidad es una de las vías más interesantes: usar las propiedades intrínsecas cerebrales, reconducir y restaurar”

Otro de los acontecimientos que abre nuevas posibilidades investigadoras se produjo el pasado mes de noviembre (ver DM del 5-11-2018) cuando el equipo de Grégoire Courtine, de la Escuela Politécnica Federal de la Universidad de Lausana (EPFL), en Suiza, daba a conocer los resultados de la eficacia de la estimulación eléctrica en la médula espinal con neurorrehabilitación para restaurar la función, no sólo motora sino también sensitiva, en el sistema nervioso central (SNC), hecho que ha permitido caminar a tres personas parapléjicas.

El peso de la plasticidad

Para Lerma, la relevancia de estos trabajos, además de la de permitir la deambulación, es que se ha puesto de manifiesto que “una de las propiedades fundamentales del SNC, la plasticidad, puede ser usada y, de alguna manera, ‘despertada’, para reconducir y reinstaurar circuitos”. De hecho, considera que la plasticidad cerebral es una de las “avenidas de investigación más interesantes del momento: utilizar las propiedades intrínsecas del cerebro para conducir su actividad a valores normales, lo que sería de especial utilidad en autismo, esquizofrenia, trastorno bipolar o adicciones, entre otras alteraciones”, y que han sido objetivos de trabajo del equipo de Elche. En el caso de patología neurodegenerativa -Parkinson o Alzheimer, fundamentalmente- el problema es que la muerte neuronal no se recupera, aunque tal vez se podrían aprovechar los procesos de plasticidad sináptica para recomponer algunos circuitos.

Pequeñas y grandes observaciones, comprobaciones y nuevos hallazgos van desenmarañando, poco a poco, parcelas de los muchos misterios que sigue encerrando el cerebro humano. Es un reto mundial que no se resolverá a corto plazo; necesitará algunas generaciones, pero que “la Humanidad y su ciencia acabarán resolviendo”, considera Clascá. ¿Qué no daríamos todos, y muy especialmente Ramón y Cajal, por estar presentes en ese momento?

 

Enfermedad neurodegenerativa y mental

Comprender los circuitos y mecanismos que están alterados en algunas enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson, ha aportado beneficios tangibles para los pacientes y es una de las parcelas en las que Carmen Cavada considera que se han producido beneficios notables de la investigación en neurociencia. “Además de poder tratar la enfermedad eficazmente, en fases iniciales sobre todo, con fármacos, es posible paliar sus efectos en fases avanzadas a base de intervenciones sobre el cerebro, como la estimulación cerebral profunda o aplicación de ultrasonidos de alta frecuencia”.

No obstante, y según la catedrática, “con todo ello se consigue controlar los síntomas, pero la neurodegeneración sigue avanzando porque aún no comprendemos su causa. Este es el gran reto: comprender cómo y por qué comienza y se mantiene la neurodegeneración, ya sea en Parkinson o en Alzheimer”. Estos procesos, en su mayoría asociados al envejecimiento, impactan en la sociedad en general, pero no olvida el otro “gran reto de las enfermedades mentales”, cuyos mecanismos patogénicos parecen aún mas inalcanzables que los de las clasificadas como “neurológicas”, indica la catedrática.

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#Thrombolyse intraveineuse versus traitement endovasculaire pour l’AVC ischémique aigu

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    Resultado de imagem para traitement avc thrombolyse endovasculaire

    Minerva 2013 Volume 12 Numéro 7 Page 82 – 83

     

    Analyse de
    Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al; Interventional Management of Stroke (IMS) III Investigators. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med 2013;368:893-903.

    Question clinique
    En cas d’AVC ischémique aigu, l’ajout d’un traitement endovasculaire après administration intraveineuse d’activateur tissulaire du plasminogène recombinant (t-PA) est-il plus efficace que l’administration seule de t-PA en termes de capacités fonctionnelles à 90 jours post incident ?

    Conclusion
    Les études IMS III, SYNTHESIS et MR-RESCUE n’ont pas montré de supériorité du traitement endovasculaire par rapport au traitement standard (thrombolyse par administration intraveineuse d’altéplase). Ces conclusions n’étayent pas l’intime conviction de beaucoup de cliniciens de la supériorité du traitement IA. Celle-ci est basée sur des « surrogate endpoints », comme un taux de recanalisation supérieur. Ces études n’ont pas suffisamment évalué la dernière génération de cathéters de thrombectomie, les stent-retrievers. Ceux-ci devraient être évalués dans des essais randomisés contrôlés, en minimisant le plus possible le délai d’intervention.

     

     

    Texte sous la responsabilité de la rédaction francophone


     

    Contexte 

    A ce jour, le seul traitement ayant prouvé son efficacité dans le traitement de l’AVC ischémique aigu est l’administration d’altéplase (t-PA) en intraveineux (IV) (1). Son grand avantage est qu’il peut rapidement être administré après examen clinique et scanner cérébral. Un traitement intra-artériel (IA) permet de recanaliser des grosses artères en occlusion, plus fréquemment et plus rapidement que l’altéplase en IV (2). Un traitement IA (seul ou en ajout) n’avait jusqu’à présent pas montré sa supériorité versus traitement par altéplase IV dans un essai randomisé contrôlé.

     

    Résumé

    Population étudiée

    • patients âgés de 18-82 ans, ayant reçu du t-PA IV < 3 heures après le début des symptômes, avec un AVC ischémique modéré à sévère (avec un National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) ≥ 10) au début du traitement
    • après un amendement du protocole initial, des patients avec un National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) de 8-9, mais avec preuve sur CT-angiographie d’une occlusion d’une grosse artère de la base du crâne, ont pu être également inclus
    • 900 patients prévus, dans un rapport 2 (endovasculaire) à 1 (t-pA)
    • critères d’inclusion et d’exclusion correspondant à la routine clinique.

    Protocole d’étude

    • étude randomisée, en protocole ouvert, avec évaluation des critères de jugement en aveugle
    • intervention : traitement par t-PA IV suivi d’un traitement IA (IV/IA, n = 434) avec le traitement standard par t-PA IV (IV, n = 222) ; t-PA IV initié dans les 3 heures dans les 2 groupes ; traitement IA choisi par le radiologue neuro-interventionnel et pouvant comporter l’administration IA de t-PA par différents dispositifs (approuvés progressivement par la FDA et le steering comité) ; procédure angiographique devant être initiée dans les 5 heures et terminée dans les 7 heures après le début des symptômes.

    Mesure des résultats 

    • critère de jugement primaire : au jour 90, score ≤ 2 sur l’échelle de Rankin modifiée (mRS) (3), signifiant une indépendance fonctionnelle
    • critères de jugement secondaires :
      • sécurité de l’approche IV/IA par rapport au traitement t-PA IV seul : mortalité à 3 mois, hémorragie intracrânienne symptomatique confirmée par CT ou RMN
      • efficacité de l’approche IV/IA par rapport au traitement t-PA IV seul, par paramètres indirects d’efficacité comme le score TICI (Thrombolysis in Cerebral Infarction) (4) évaluant le degré de recanalisation artérielle et de reperfusion tissulaire en fin de procédure angiographique, et la perméabilité vasculaire intracrânienne à 24 heures en CT-angiographie (CTA)
    • analyse en intention de traiter.

    Résultats

    • 656 patients randomisés sur les 900 prévus pour futilité observée lors d’une analyse intermédiaire (prévue dans le protocole initial) ; 100 patients (24%) alloués au traitement IA en ajout ne l’ont finalement pas reçu, leurs résultats ne pouvant influencer les résultats moyens finaux
    • critère de jugement primaire, proportion de patients avec un mRS ≤ 2 : pas de différence statistiquement significative entre le groupe IV/IA et le groupe IV t-PA seul : 40,8% et 38,7%, différence absolue ajustée de 1,5%, avec IC à 95% de -6,1 à 9,1 ; pas de différence statistiquement significative pour les sous-groupes prédéfinis (sévérité de l’AVC, âge, présence d’une fibrillation auriculaire, rapidité du traitement)
    • critères de jugement secondaires :
      • décès, taux d’hémorragies intracrâniennes symptomatiques ou taux d’hématomes parenchymateux : pas de différence significative à 7 et à 90 jours
      • taux de recanalisation et de reperfusion en fin d’angiographie inversement corrélés avec la taille de l’artère : avec un score TICI de 2b-3 (reperfusion de ≥ 50% – 100% dans le lit vasculaire de l’artère occluse) plus de chance d’obtenir un mRS ≤ 2 à 90 jours ; taux de recanalisation en CTA à 24 heures (si mesure initiale et à 24 heures) nettement plus élevés dans le groupe IA pour les occlusions des grandes artères (artères carotide interne et cérébrale moyenne) que dans le groupe IV t-PA.

    Conclusion des auteurs 

    Les auteurs concluent à des résultats similaires en termes de sécurité et à une absence de différence significative en termes d’indépendance fonctionnelle pour l’ajout d’un traitement endovasculaire à une administration intraveineuse de t-PA versus administration intraveineuse de t-PA seule.

    Financement de l’étude

    National Institutes of Health, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Genentech, EKOS, Concentric Medical, Cordis Neurovascular, Boehringer Ingelheim.

    Conflits d’intérêt des auteurs

    15 des 29 auteurs déclarent avoir reçu des paiements de firmes pharmaceutiques, des autorités ou d’autres organisations ; les autres auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêts.

     

    Discussion

    Considérations sur la méthodologie

    La nature des traitements comparés ne permet pas d’autre méthodologie que PROBE (prospective randomized, open, blinded endpoints). Lors du déroulement de l’étude, plusieurs amendements de protocole ont été approuvés, pour qu’elle reste cliniquement pertinente. En effet, pendant les 6 ans de durée de cette étude, plusieurs nouveaux types de cathéters ont été commercialisés, avec des taux de recanalisation supérieurs par rapport à ceux obtenus avec les cathéters utilisés initialement. Sans ces amendements, de plus nombreux patients auraient été traités « en ouvert », hors étude. L’amendement 3 a permis l’utilisation de la CTA afin d’inclure des patients avec un AVC un peu mois sévère, mais avec une occlusion montrée au niveau d’une grosse artère de la base du crâne. Le choix du critère de jugement primaire (mRS ≤ 2, indépendance fonctionnelle) correspond à ce que la grande majorité des cliniciens estiment comme un seuil cliniquement pertinent. Le choix des sous-groupes préalablement spécifiés est judicieux, par ce qu’il reflète un série de critères couramment utilisés en routine clinique (sévérité du déficit neurologique, l’étendue de la lésion en imagerie, rapidité du traitement, l’artère occluse, ..). Les auteurs s’en sont aussi rigoureusement tenus aux analyses statistiques préalablement protocolées et publiées.

    Interprétations des résultats

    L’efficacité d’une thrombolyse IV diminue rapidement avec le temps et est moindre en cas de thrombus important ou plus ancien. Le traitement intra-artériel (IA) permet de recanaliser les occlusions des grosses artères plus fréquemment et plus rapidement par rapport au t-PA en IV (2). Son principal désavantage est que cette procédure exige un délai plus important (rappel de l’équipe neuro-interventionnelle, transfert vers une autre institution), avec d’autres limites également : difficulté pour manœuvrer le cathéter jusqu’à l’occlusion, risque de lésion artérielle (perforation, dissection), fragmentation du caillot avec embolisation secondaire et risque lié à une anesthésie (si utilisée). Il comporte, comme le traitement IV, un risque d’hémorragie cérébrale. Le t-PA IV, suivi d’un traitement IA combine l’avantage d’une instauration rapide du traitement avec une probabilité plus grande de recanalisation en cas d’occlusion persistante après le traitement IV.

    Les résultats de cette étude sont une grande déception pour les adeptes du traitement endovasculaire. En effet, la plupart des AVC sont le résultat d’une occlusion artérielle d’origine thrombotique ou embolique. Le but du traitement de l’AVC aigu est donc de recanaliser le plus vite possible cette artère afin de reperfuser le territoire à risque. Pour le seul traitement approuvé pour l’AVC ischémique aigu, le t-PA administré endéans les 4,5 heures après le début des symptômes, des taux de recanalisation faibles, en moyenne de 40%, ont toujours été rapportés. Les taux de recanalisation dans cette étude-ci étaient nettement plus élevés dans le groupe endovasculaire que dans le groupe IV t-PA, néanmoins le résultat fonctionnel à 3 mois n’était pas meilleur. Cette observation trouve probablement son explication dans le fait qu’une recanalisation d’une artère n’apporte pas de bénéfice si elle a lieu trop tard, c’est-à-dire quand le tissu est déjà infarci. Néanmoins, l’étude IMS III ouvre des perspectives pour de futures études. Bien que statistiquement non-significatifs, les résultats de l’analyse des sous-groupes suggèrent un bénéfice si le t-PA IV est administré dans les 2 heures avec un traitement endovasculaire suivant dans les 90 minutes.

    Autres études

    Dans la même semaine, 2 autres études évaluant le traitement IA ont été publiées : SYNTHESIS (5) et MR-RESCUE (6). La première, comparant un traitement IA avec le t-PA IV, a inclus 362 patients (181 IV et 181 IA). Contrairement à IMS III, des patients avec un déficit léger (pas de limitations du score NIHSS) ont également été inclus. Dans le groupe IV, le traitement a été administré en moyenne 2,75 heures après le début des symptômes et dans le groupe IA 3,75 heures après le début. Cette étude montre que le traitement endovasculaire n’est pas supérieur au traitement IV pour le critère de jugement primaire (mRS ≤ 1 : pas de handicap fonctionnel malgré des symptômes neurologiques). MR-RESCUE se différencie des 2 autres études par une imagerie cérébrale plus poussée pour identifier un profil de pénombre favorable (une petite zone centrale irrévocablement infarcie et une grande zone périphérique potentiellement récupérable, la pénombre) ou défavorable. L’espoir était d’identifier des patients qui pourraient bénéficier d’un traitement IA au-delà des 4,5 heures établies. La thrombectomie n’est pas supérieure au traitement standard pour le critère de jugement primaire (mRS ≤ 2), pour les 2 groupes de patients (profil favorable, profil défavorable). Il n’y avait donc pas d’interaction entre le profil d’imagerie et le traitement assigné.

     

    Conclusion de Minerva

    Les études IMS III, SYNTHESIS et MR-RESCUE n’ont pas montré de supériorité du traitement endovasculaire par rapport au traitement standard (thrombolyse par administration intraveineuse d’altéplase). Ces conclusions n’étayent pas l’intime conviction de beaucoup de cliniciens de la supériorité du traitement IA. Celle-ci est basée sur des « surrogate endpoints », comme un taux de recanalisation supérieur. Ces études n’ont pas suffisamment évalué la dernière génération de cathéters de thrombectomie, les stent-retrievers. Ceux-ci devraient être évalués dans des essais randomisés contrôlés, en minimisant le plus possible le délai d’intervention.

     

    Pour la pratique

    A l’heure actuelle, un traitement endovasculaire n’a pas montré de supériorité par rapport au t-PA IV pour le traitement de l’AVC aigu qui reste recommandé < 4,5 heures après le début des symptômes d’AVC (1). Un traitement endovsculaire ne peut être envisagé qu’en cas de contre-indication à la thrombolyse IV. Pour tous les autres patients, ce procédé ne devrait être réalisé que dans le cadre de technique d’études randomisées contrôlées.

     

    Références

    1. Wardlaw JM, Murray V, Berge E, et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;23;379:2364-72.
    2. Meyers PM, Schumacher HC, Connolly ES Jr, et al. Current status of endovascular stroke treatment. Circulation 2011;123:2591-601.
    3. Quinn TJ, Dawson J, Walters MR, Lees KR. Functional outcome measures in contemporary stroke trials. Int J Stroke 2009;4:200-6.
    4. Tomsick T, Broderick J, Carrozella J, et al; Interventional Management of Stroke II Investigators. Revascularization results in the Interventional Management of Stroke II trial. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29:582-7.
    5. Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, et al; SYNTHESIS Expansion Investigators. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:904-13.
    6. Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, et al; MR RESCUE Investigators. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013;368:914-23.

    #Nova descoberta com fármaco poderá travar cancro do cérebro

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    Fonte de imagem: upi

    Uma equipa de investigadores poderá ter encontrado uma solução para travar a evolução do glioblastoma, a forma de cancro do cérebro mais fatal, com um novo método de tratamento e fármaco, indicou um estudo.

    Os tecidos no nosso corpo são maioritariamente constituídos por líquido. O líquido movimenta-se à volta das células e é fundamental para uma função normal do organismo.

    No entanto, em certos casos, poderá não ser bem assim.

    Nos doentes com glioblastoma, este fluído, denominado intersticial, fica com uma pressão maior, o que o faz circular mais rapidamente, forçando as células cancerígenas a espalharem-se.

    Os investigadores da Faculdade de Engenharia do Instituto Tecnológico da Virgínia, EUA, liderados por Jennifer Munson, analisaram, em ratinhos de laboratório, o efeito de um método de tratamento do cancro, conhecido como “entrega por convecção reforçada” (que consiste em aplicar o fármaco diretamente no tumor), sobre a invasão das células gliais para o resto do cérebro.

    A equipa descobriu que, ao usarem um fármaco conhecido como AMD3100, era possível bloquear a rapidez de circulação do fluído intersticial e, assim, a invasão das células cancerígenas. O fármaco AMD3100 já é usado no contexto clínico.

    Segundo Chase Cornelison, autor principal do estudo, este achado poderá eventualmente impedir que o glioblastoma se espalhe para o resto do cérebro.

    “Tenho esperança, considerando que o fármaco que usámos para bloquear a estimulação do fluxo é usado atualmente em pacientes, que os médicos, quando considerarem usar a entrega por convecção reforçada, talvez a combinem com este fármaco”, comentou o investigador.

     

     

    Notícias de Saúde

    #Les #AVC emboliques de cause inconnue : aspects diagnostiques et thérapeutiques

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    Guillaume TURC, service de neurologie et unité neuro-vasculaire, CH Sainte-Anne, Paris

    Les infarctus cérébraux (IC) constituent un groupe très hétérogène sur le plan physiopathologique et étiologique. En préciser le mécanisme puis la cause représente une étape importante dans la prise en charge initiale et va permettre la prescription du traitement de prévention secondaire le plus adapté.

    La classification étiologique des IC la plus utilisée actuellement distingue schématiquement 5 types de causes : athérosclérose des artères de gros calibre (environ 20 % des IC en France(1)), origine cardio-embolique (25 %), IC lacunaires (20 % : IC profond de moins de 15 mm de diamètre, situé dans le territoire des artérioles perforantes), autre cause déterminée (5 % : dissection, vascularite…), et cause indéterminée (IC cryptogénique, 30 %)(2). L’analyse des registres de population internationaux suggère que dans 20 à 50 % des cas, aucune cause n’est retenue à l’issue du bilan étiologique(1). Ce constat a conduit au développement du concept d’Embolic Stroke of Unknown Source (ESUS), proposé en 2014 par le Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group(3).

    Puisque la cause de nombreux IC ne peut être déterminée, le groupe de travail a suivi un raisonnement mécanistique et probabiliste, retenant qu’un mécanisme embolique est bien plus fréquent qu’une origine hémodynamique, vasospastique ou thrombotique in situ. Les auteurs ont fait l’hypothèse que trois sources emboliques potentielles sont à l’origine de la plupart des IC d’étiologie indéterminée : embolie cardiogénique, embolie artéro-artérielle (aorte, portion proximale des troncs supra-aortiques), ou origine veineuse (embolie paradoxale).

    Le groupe de travail a proposé de substituer le concept d’ESUS à celui d’IC cryptogénique pour tous les IC non lacunaires pour lesquels une source cardio-embolique majeure, une sténose d’au moins 50 % dans le territoire artériel concerné et une autre cause spécifique ont été écartés à l’issu d’un bilan étiologique défini (tableau 1).

    Tableau 1. ESUS : critères diagnostiques et bilan étiologique minimal (d’après Hart et al. Lancet Neurol 2014(3)).

    Pour pouvoir poser le diagnostic d’ESUS, il est donc nécessaire de confirmer formellement le diagnostic d’IC non lacunaire, soit en scanner, ce qui nécessite généralement de répéter cet examen 24 à 48 h après le début des symptômes, soit directement en IRM. L’exploration artérielle doit être à la fois extra et intracrânienne : angioscanner, angio-IRM, ou écho-Doppler des troncs supra-aortiques et transcrânien. Les explorations cardiaques doivent comporter au minimum une échocardiographie transthoracique, un électrocardiogramme, et un monitoring cardiaque automatisé ou un holter ECG, d’au moins 24 heures. Il n’est pas défini de bilan biologique minimal. Les ESUS regroupent de nombreuses sources et causes potentielles d’IC, qui sont détaillées dans le tableau 2. Les plus nombreuses correspondent à des sources cardio-emboliques dites mineures, souvent d’origine structurelle ou rythmique. L’hypothèse sous-tendant le regroupement de ces diverses sources emboliques sous le terme d’ESUS est qu’elles sont toutes associées à la formation d’un thrombus, qui pourrait être évitée par la prescription d’un traitement anticoagulant, particulièrement d’un anticoagulant oral direct en raison d’un risque d’hémorragie intracrânienne plus faible qu’avec les anti-vitamine K(4). Il est cependant à noter qu’une majorité de patients ESUS ne présentent aucune des causes mentionnée dans le tableau 2, l’ensemble du bilan étiologique étant strictement négatif.

    Tableau 2. Sources emboliques potentielles à considérer dans le cadre d’un ESUS (d’après Hart et al. Lancet Neurol 2014(3)).

    Plusieurs essais randomisés sponsorisés par l’industrie pharmaceutique visent à comparer, suite à un ESUS récent, un anticoagulant oral direct à l’aspirine, qui reste le traitement de référence dans les IC cryptogéniques(5-8).

    Les résultats de l’étude NAVIGATE ESUS, qui concerne le rivaroxaban, ont été publiés en 2018 dans le New England Journal of Medicine(6). NAVIGATE ESUS était un essai international contrôlé randomisé en double aveugle visant à comparer le rivaroxaban 15 mg/j à l’aspirine 100 mg/j chez les patients de plus de 49 ans ayant présenté un ESUS datant de 7 jours à 6 mois. Les patients de 50 à 59 ans devaient en outre présenter au moins l’un des facteurs de risque cérébro-vasculaires suivants : hypertension artérielle, diabète, tabagisme actif non sevré, antécédent d’IC, insuffisance cardiaque. Une particularité de NAVIGATE ESUS est que la réalisation d’une imagerie intracrânienne n’était pas indispensable avant de pouvoir poser le diagnostic d’ESUS. Le critère de jugement principal d’efficacité était la survenue d’un accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique) ou d’une embolie systémique. Les accidents ischémiques transitoires n’étaient pas inclus dans ce critère de jugement(9). Les critères de jugement secondaires d’efficacité incluaient un critère composite comportant décès d’origine vasculaire, accident vasculaire cérébral, embolie systémique et infarctus du myocarde ; la mortalité toutes causes confondues ; la survenue d’un accident vasculaire cérébral invalidant ou fatal. Le critère de jugement principal de sécurité était la survenue d’une hémorragie majeure, définie selon les critères de l’International Society of Thrombosis and Hemostasis(10). Les critères de jugement secondaires de sécurité incluaient, d’une part, la survenue d’une hémorragie fatale ou engageant le pronostic vital et, d’autre part, la survenue d’une hémorragie intracrânienne (traumatique ou non traumatique). Les critères de jugement étaient adjudiqués par un comité dédié. L’analyse principale de cet essai de supériorité était réalisée en intention de traiter. L’objectif de recrutement de l’étude a été atteint, avec l’inclusion de 7 213 patients en 34 mois au sein de 31 pays, notamment en Europe de l’Ouest (43 % des inclus). Cependant, NAVIGATE ESUS a été arrêtée prématurément après la deuxième analyse intermédiaire, en raison, d’une part, d’un sur-risque hémorragique dans le bras rivaroxaban et, d’autre part, pour futilité. À l’issue de la randomisation, les facteurs de confusion potentiels étaient parfaitement équilibrés entre les deux groupes. L’âge moyen était de 67 ans, et le délai médian entre l’IC qualifiant et la randomisation était de 4 semaines. Il est à noter que les patients inclus avaient été quasi exclusivement victimes d’un IC mineur, avec un score clinique de sévérité très faible au moment de la randomisation (NIHSS médian à 1). Seuls 10 % des patients présentaient un aspect d’IC multiples en imagerie. Le suivi médian était de 11 mois, et le taux annualisé du critère de jugement principal d’efficacité était de 5,1 % dans le bras rivaroxaban, contre 4,8 % dans le bras aspirine (HR 1,07 ; IC95% : 0,87-1,33 ; p = 0,52). Le taux annualisé de récidive d’IC était de 4,7 % dans les deux bras. Le taux annualisé de survenue du critère principal de sécurité (hémorragie majeure) était 1,8 % dans le bras rivaroxaban, contre 0,7 % dans le bras aspirine (HR 2,72 ; IC95 % : 1,68-4,39 ; p < 0,001), et celui d’hémorragie intracrânienne symptomatique était également en défaveur du rivaroxaban (0,6 % contre 0,1 %, HR 4,02 ; IC95% : 1,51-10,7 ; p = 0,003). Le taux d’hémorragie fatale ou engageant le pronostic vital était deux fois plus élevé chez les patients traités par anticoagulant. Aucune analyse de sous-groupe n’était en faveur du rivaroxaban.

    Plusieurs pistes peuvent être avancées pour expliquer les résultats décevants de cette étude.

    Il est possible que les critères d’inclusions aient été trop larges, reflétant une grande hétérogénéité dans les mécanismes responsables de l’IC et entraînant une dilution du possible bénéfice de l’anticoagulation. Une limite potentielle de la notion d’ESUS est en effet que celle-ci regroupe des patients hétérogènes et des sources emboliques potentielles très diverses.

    En particulier, la présence d’un foramen ovale perméable (FOP) est listée parmi celles-ci, car le concept d’ESUS a été défini avant la publication des essais randomisés montrant une supériorité de la fermeture du FOP par rapport au traitement médical en prévention secondaire de l’IC cryptogénique(11-13), avec un bénéfice possiblement plus important en cas de FOP large ou d’association à un anévrisme du septum interauriculaire(14). Il est cependant à noter que ces essais n’ont pas été conçus pour comparer spécifiquement fermeture du FOP et anticoagulation efficace(14). Il est regrettable que le bilan étiologique minimal dans le cadre des ESUS ne comporte ni épreuve de contraste ni échocardiographie transœsophagienne.

    Certaines sources emboliques rassemblées sous le nom d’ESUS correspondent à des embolies artéro-artérielles à partir d’une plaque athéroscléreuse, au niveau de l’aorte ou bien des artères extra- ou intracrâniennes. La cause des IC chez ces patients pourrait être considérée comme liée à l’athérosclérose des artères de gros calibre selon certaines classifications étiologiques(15). En effet, les plaques réalisant une sténose de moins de 50 % font partie intégrante des ESUS, et ce même si elles présentent des caractères de vulnérabilité comme une hémorragie intra-plaque ou une ulcération. On peut faire l’hypothèse que ces patients pourraient bénéficier davantage d’un traitement antiplaquettaire optimisé et d’une statine à forte dose que d’une anticoagulation efficace(16,17). L’athérome de la crosse de l’aorte est également listé parmi les causes d’ESUS mais le bilan étiologique minimal (tableau 1) ne comprend malheureusement pas d’exploration de la crosse aortique. Il a été montré que la présence d’une plaque de plus de 4 mm, d’un aspect ulcéré ou d’un élément mobile sont associés à un risque 3 à 4 fois plus important d’IC par rapport à l’absence de plaque(18). Cependant, le traitement optimal pour ces lésions reste mal codifié.

    L’essai thérapeutique randomisé ARCH a comparé l’association aspirine-clopidogrel à un traitement anticoagulant par warfarine (INR cible entre 2 et 3) après un IC, un accident ischémique transitoire (AIT) ou une embolie systémique chez des patients porteurs d’une plaque aortique présentant les caractéristiques de vulnérabilité décrites ci-dessus(19). En raison d’une dynamique de recrutement insuffisante, peut être favorisé par l’absence de bras comportant uniquement de l’aspirine, l’étude a été arrêtée par défaut de financement après l’inclusion de 349 patients, suivis en moyenne 3,4 ans. En conséquence, cette étude n’avait malheureusement pas la puissance statistique nécessaire pour conclure. Le critère de jugement principal, composite d’IC, infarctus du myocarde, embolie systémique, hémorragie intracrânienne et décès vasculaire, était observé chez 7,6 % des patients du bras bithérapie antiplaquettaire, contre 11,3 % dans le bras anticoagulant (HR 0,76 ; IC95% : 0,36-1,61 ; p = 0,5).

    La fibrillation atriale (FA) occulte est vraisemblablement une cause d’ESUS de premier plan.

    Le bilan étiologique minimal pour pouvoir poser le diagnostic d’ESUS est cependant particulièrement maigre concernant la recherche d’une FA paroxystique, n’imposant que 24 heures d’enregistrement automatisé. Depuis, deux études récentes ont montré que l’obtention d’un enregistrement prolongé permet de détecter beaucoup plus fréquemment une FA dans le cadre d’un IC dont le bilan étiologique initial est négatif.

    L’étude contrôlée randomisée EMBRACE-AF, conduite chez 572 patients d’au moins 55 ans ayant été victimes d’un IC ou d’un AIT cryptogénique de moins de 6 mois, a montré que la mise place d’un holter ECG de 30 jours permettait de détecter une FA ou un flutter de plus de 30 secondes chez 16,1 % des patients, contre 3,2 % dans le groupe contrôle, qui consistait en la réalisation d’un simple holter ECG de 24 h(20).

    Il suffirait ainsi de réaliser un holter ECG de 30 jours chez 8 patients pour mettre en évidence une FA ou un flutter supplémentaire par rapport à la prise en charge par holter de 24 h (« Number needed to screen » = 8).

    La proportion de patients pour lesquels un épisode de FA d’au moins 2 minutes 30 était détectée était également significativement plus élevée dans le bras holter prolongé (9,9 % contre 2,5 %, p < 0,001).

    L’étude CRYSTAL-AF a quant à elle comparé de manière randomisée la mise en place d’un holter implantable à une stratégie diagnostique dite conventionnelle chez 441 patients d’au moins 40 ans, victimes d’un IC ou d’un AIT cryptogénique de moins de 3 mois(21). Au sein du groupe contrôle, un ECG et/ou un holter ECG (le plus souvent de 24 h) étaient réalisés périodiquement à la discrétion de chaque investigateur, les visites étant programmée à 1 mois, 6 mois, 12 mois puis tous les 6 mois jusqu’à la fin du suivi. À 6 mois, un épisode de FA d’au moins 30 secondes était détecté chez 8,9 % des patients du groupe holter implantable, contre 1,4 % des patients du groupe contrôle (p < 0,001 ; « Number needed to screen » = 14). À 12 mois, le taux de détection de la FA était de 12,4 % dans le groupe holter implantable, contre 2,0 % dans le groupe contrôle (p < 0,001). Le taux de récidive d’IC/AIT était de 5,2 % dans le groupe holter implantable, contre 8,6 % dans le bras contrôle, mais la puissance statistique n’était pas adéquate pour conclure concernant ce critère de jugement secondaire.

    Ces deux études suggèrent donc qu’un holter ECG de 24 h n’est pas suffisant dans le cadre d’un IC cryptogénique, bien qu’il soit possible que des enregistrements prolongés puissent augmenter le risque de sur-diagnostic, avec la mise en évidence de brefs épisodes de FA sans rapport avec l’IC qualifiant.

    Au sein de NAVIGATE ESUS, seuls 34 % des patients avaient eu un holter ECG d’au moins 48 h avant de retenir le diagnostic d’ESUS(6).

    Bien que publiée en 2014, il est possible que la définition actuelle des ESUS soit déjà partiellement obsolète. Il semble en effet désormais indispensable, avant de poser le diagnostic d’IC cryptogénique ou celui d’ESUS, de rechercher systématiquement, d’une part, un FOP chez les patients de 60 ans ou moins et, d’autre part, une fibrillation atriale paroxystique par un holter ECG prolongé voire la mise en place d’un holter implantable chez les patients de 50 ans ou plus, en raison de l’existence d’un traitement spécifique pour ces deux causes d’IC. Un meilleur phénotypage clinique et paraclinique des ESUS pourrait permettre d’identifier des groupes de patients plus homogènes, dont certains pourraient potentiellement bénéficier d’un traitement anticoagulant au long cours. Cependant, malgré ses limites actuelles, le concept d’ESUS semble permettre l’identification de patients à risque élevé de récidive, le taux annualisé d’IC étant de 5% dans le bras contrôle de NAVIGATE ESUS(6). Les essais contrôlés randomisés RESPECT-ESUS (NCT 02239120) et ATTICUS (NCT 02427126), évaluant respectivement le dabigatran et l’apixaban chez des patients présentant les actuels critères diagnostiques d’ESUS, devraient apporter un éclairage complémentaire sur l’intérêt éventuel d’une anticoagulation efficace par une autre molécule que le rivaroxaban pour cette situation clinique courante(7,8).

    Cardiologie Pratique : publication avancée en ligne”

    Conflits d’intérêt : l’auteur déclare être investigateur au sein des études NAVIGATE ESUS et RESPECT ESUS.

    Références

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    8. Diener HC, Easton JD, Granger CB, Cronin L, Duffy C, Cotton D, et al. Design of randomized, double-blind, evaluation in secondary stroke prevention comparing the efficacy and safety of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs. Acetyl Rechercher l’abstract
    9. Easton JD, Saver JL, Albers GW, Alberts MJ, Chaturvedi S, Feldmann E, et al. Definition and evaluation of transient ischemic attack: A scientific statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke associa Rechercher l’abstract
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    #La #neuronavegación asistida con TC ofrece cirugías a la medida

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    La patología cerebral y de columna han encontrado un perfecto aliado en los sistemas de neuronavegación asistida por la imagen. La planificación y comprobación ofrecen cirugías totalmente individuales.

    El equipo del Hospital Ramón y Cajal en una intervención asistida con TC.

    El cerebro es un órgano elocuente; por tanto, una de las mayores preocupaciones de la neurocirugía es calibrar, en todo momento, en qué zona cerebral se está actuando para no generar daño. La llegada de las nuevas técnicas de cirugía mínimamente invasiva ha añadido además estar dotado de una alta precisión y concretar, muy claramente, los terrenos cerebrales que se abordan.

    En cualquier caso, los grandes avances neuroquirúrgicos que han preservado la funcionalidad cerebral han venido siempre de la mano de la imagen. Las arteriografías han dado paso a las imágenes de la TC y de la RMcerebral. Trasladar sus imágenes a quirófano y concretar por dónde se mueve el neurocirujano es realmente útil y práctico. Un paso más, la navegación con imágenes intraoperatorias, ha sido otro de los grandes adelantos que ha incorporado precisión y “cuyo advenimiento tiene en cuenta el movimiento natural del organismo y su repercusión en áreas tan delicadas y complejas, como la cerebral o la columna vertebral”, indican a DM Luis Ley y Avelino Parajón jefe de Servicio y jefe de Sección, respectivamente, de Neurocirugía del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid. El centro es el primero y único en España que dispone de un sistema de navegación asistida por TC intraoperatoria, de especial utilidad para cirugía cerebral y de columna.

    Localización exacta

    Se trata de uno de los neuronavegadores más avanzados, el denominado Airo, que se acompaña de un sistema de navegación que, sobre todo, “para el abordaje del cráneo es realmente útil porque permite visualizar imágenes en 3D y realizar reconstrucciones preoperatorias”, señala Ley, experto en cirugía intracerebral. Parajón, especializado en cirugía de columna vertebral, explica que, “antes de cerrar la incisión y de despertar al paciente, se hace un escáner intraoperatorio y se comprueba, en el caso de la cirugía de columna, que los implantes están correctamente colocados o que no existe hematoma, cuando se trata de cirugía intracraneal”.

    Los sistemas en 3D permiten una planificación previa de la intervención: de la lesión, de la colocación del paciente y de la reconstrucción

    Ambos neurocirujanos, que han dirigido una reunión internacional sobre navegación y robótica en cirugía espinopélvica y craneal, consideran que sistemas actuales, como la neuronavegación, no sólo determinan la localización exacta de la zona que hay que tratar; también apoyan “la planificación previa de la intervención a través de modelos tridimensionales -del cerebro, de la lesión y de la colocación del paciente-, para llevar a cabo cirugías ‘a la medida’: cuál es el mejor abordaje para la lesión, cuál es la colocación más adecuada del paciente, qué cantidad de hueso es necesario retirar, cómo debe llevarse a cabo la reconstrucción. Todo ello realizado con una elevada precisión quirúrgica”, subraya Ley.

    Las imágenes intraoperatorias de los sistemas de navegación tienen en cuenta el movimiento natural del cuerpo y su repercusión

    Parajón pone de manifiesto que, las técnicas de realidad aumentada intraoperatorias, muy novedosas, permiten prever ciertos problemas, ya que, en un momento dado, se visualiza más de lo que ofrece la imagen. Similar a la tecnología que emplean las gafas Google, la realidad aumentada, además de ofrecer la imagen real óptica, incluye más información mediante imágenes radiográficas de RM, por ejemplo”, indica Parajón. El siguiente paso, según los neurocirujanos, podría ser la incorporación intraoperatoria de datos fisiológicos, en tiempo real, del paciente.

    Luis Ley y Avelino Parajón, del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid.

    Luis Ley y Avelino Parajón, del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid.

    El tratamiento de las imágenes preoperatorias y su segmentación resumen la relevancia de la navegación en los ámbitos cerebral y de columna. “Disponer de imágenes previas posibilita realizar una cirugía virtual antes de la definitiva. La segmentación facilita saber dónde nos encontramos y dónde nos movemos. Ambos parámetros redundan en la máxima seguridad del paciente y en un aumento de la eficacia del procedimiento, siempre teniendo en cuenta que son cirugías ‘a la medida’ de las necesidades de cada caso”, considera Ley, quien explica que en tumores intracerebrales complejos, por ejemplo, la navegación “concreta el volumen tumoral que puede ser extirpado, sin elevar los riesgos para el paciente, ya que se trata de estructuras vitales”.

    Colocación ajustada

    Continúa señalando que, como el cerebro es elocuente, la navegación permite añadir imágenes funcionales del paciente para evitar o minimizar daños en áreas de potencial riesgo. “En el abordaje de patologías cerebrales, la navegación se impone; más aún cuando se trata de lesiones profundas. Obtiene además resultados en patología benigna y MAV localizados en zonas complejas”

    Según Parajón, en columna vertebral la navegación en 3D ha desplazado a la 2D, respondiendo a la necesidad de ofrecer mínima invasión en un área compleja, pero sin perder de vista que, precisamente, la mínima invasión también puede dificultar la visualización directa de la anatomía del paciente. “El desarrollo de la realidad aumentada en columna va a cambiar estos obstáculos, aunque es una metodología en desarrollo, por lo que actualmente nos basamos en sistemas de navegación”.

    En columna, la navegación 3D ha limitado el riesgo de una inadecuada colocación de tornillos de un 15% a menos de un 2%

    Dicha navegación en 3D muestra, en tiempo real, imágenes del paciente que “reconstruyen la columna y con las que se efectúan manipulaciones muy concretas”. A su juicio, esta tecnología ha permitido llevar a cabo la colocación de tornillos percutáneos en cualquier tipo de instrumentación: colocación de tornillos o de implantes en columnas muy deformadas, complejas o reintervenidas”.

    Existen metanálisis, señala Parajón, que ratifican que la navegación afina la precisión en la colocación de implantes, “limitando el riesgo de daño a la médula o a un nervio, por ejemplo. El riesgo de una inadecuada colocación de tornillos disminuye de un 15 por ciento a menos de un 2 por ciento”. Las ventajas para el equipo quirúrgico es que se limitan las dosis de radiación.

    Hace alusión además a la especial utilidad de la navegación en oncología, pues “se disminuye la cantidad de hueso que hay que resecar, ya que el sistema permite limitarse mucho al tumor y mejorar el grado de resección tumoral, lo que repercute favorablemente en el pronóstico”. Las metástasis vertebrales son las lesiones que con mayor frecuencia se abordan, pero los sistemas acceden a cualquier tipo de tumor que se localice en la columna o en la médula.

    Preparar el terreno de la adyuvancia

    Con el uso de las actuales técnicas de navegación, los especialistas pueden convertir sus actos quirúrgicos en una especie de puente hacia otros tratamientos adyuvantes, pues no hay que olvidar que las patologías se someten a un abordaje integral e interdisciplinar.

    Así, y según indica Parajón, en el caso concreto de las metástasis vertebrales es posible preparar la lesión para posteriormente tratarlas mediante radiocirugía. “En las lesiones muy próximas a la médula, el profesional puede definir y planificar la resección tumoral más adecuada para que los posteriores tratamientos con radiación sean seguros”.

    En cirugía intracraneal, también “optimizamos la resección para recibir posteriores terapias y, muy importante, para mejorar la calidad postoperatoria del paciente”, señala Ley. En los tumores “también se producen mejoras en la supervivencia”, subraya Parajón.

    #TCE leve: conheça novas diretrizes do CDC para tratamento em crianças

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    TCE leve

    TCE leve: conheça novas diretrizes do CDC para tratamento em crianças

    O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) emitiu em setembro um guideline com novas orientações para diagnosticar, manejar e tratar crianças com traumatismo cranioencefálico (TCE) leve, o documento foi publicado na revista JAMA Pediatrics no mesmo mêsOs direcionamentos foram baseados em uma revisão sistemática da literatura médica, assim como em evidências relacionadas, princípios científicos e em conclusões de especialistas na área.

    A nova diretriz reúne 19 recomendações sobre diagnóstico, prognóstico, manejo e tratamento de crianças com TCE leve. As orientações são diversas e compreendem várias fases do atendimento ao paciente, como medição do risco, monitoramento, aconselhamento familiar, gerenciamento de sintomas, exames de imagem, teste cognitivo, avaliação padrão de diagnóstico, etc.

    Confira alguns pontos do guideline:

    • Médicos não devem usar sistematicamente exames de tomografia computadorizada, ressonância magnética, radiografia do crânio para avaliar crianças com TCE de leve a moderado. Os profissionais de saúde devem lançar mão de regras clínicas estabelecidas para identificar qual é a escala de risco nos pacientes e definir qual melhor exame a ser aplicado;
    • Os médicos devem aconselhar os pais da criança a observarem restrições e ou alterações cognitivas e físicas nos primeiros dias após o paciente sofrer o trauma;
    • Um sistema de estratificação de sintomas, conforme a idade da criança, deve ser aplicado como componente da avaliação diagnóstica do paciente;
    • os pais e a família devem receber aconselhamento sobre a evolução do quadro clínico da criança, pois mesmo que alguns fatores possam predizer o aumento ou diminuição do risco, o tempo de recuperação de cada indivíduo é único;
    • profissionais de saúde não devem usar biomarcadores fora do âmbito de pesquisa para o diagnóstico do paciente;
    • Para a assistência da criança no retorno escolar, os protocolos de assistência devem ser personalizados conforme a severidade dos sintomas pós-concussão. A elaboração deste protocolo é realizada por uma equipe formada por médicos e integrantes da instituição de ensino.

    Mais informações podem ser encontradas no site oficial do CDC.

    PEBMED

    Referências:

    • Lumba-Brown A, Yeates KO, Sarmiento K, et al. Centers for Disease Control and Prevention Guideline on the Diagnosis and Management of Mild Traumatic Brain Injury Among Children. JAMA Pediatr. Published online September 04, 2018. doi:10.1001/jamapediatrics.2018.2853

    #The Acute Stroke Care RevolutionEnhancing Access to Therapeutic Advances

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    Resultado de imagem para acute stroke

    JAMA. Published online September 10, 2018. doi:10.1001/jama.2018.11122

    Stroke is an important public health issue, affecting 800 000 individuals in the United States yearly and leading to 140 000 deaths.1 The morbidity of stroke is substantial and contributes to serious neurologic disability and reduced quality of life in the majority of those affected.1

    Patients with acute ischemic stroke, which accounts for approximately 85% of individuals with stroke in the United States, present to emergency departments hoping for interventions that will quickly reverse neurologic deficits and restore function. It is clear that speed matters (“time is brain”) because every additional minute of ischemia is estimated to lead to the death of perhaps 2 million neurons.2 Prior to 2015, acute treatment options with a good evidence base were limited to intravenous tissue plasminogen activator (IV t-PA, alteplase), which generally can be given within, at most, 4.5 hours from the last time the patient was seen well without signs and symptoms of stroke. This narrow time window precluded many patients from receiving any acute therapy for stroke because they were deemed not eligible for tissue plasminogen activator treatment, often related to delayed presentations outside of this time window.3

    Starting in late 2014, a series of randomized trials demonstrated the efficacy of clot extraction (thrombectomy) for the approximately one-third of patients with ischemic stroke with large-vessel occlusions (LVOs) in the anterior circulation. These trials included patients who presented early enough that they could receive thrombectomy within 6 hours of the last time they were seen well.4,5 While encouraging, this extended time window still excluded many patients with acute stroke, either because they presented too late for treatment or they presented to a center without neurointerventional expertise.

    This landscape changed considerably in 2018 with the publication of 2 important trials that evaluated an extended time window for thrombectomy in selected patients with LVO.6,7 Both trials involved treatment outside of the established 6-hour window for clot extraction. The DAWN trial enrolled 206 patients up to 24 hours from the last time they were seen well,6 and the DEFUSE-3 trial enrolled 182 patients up to a 16-hour limit from the time last seen well.7 In both trials, patients were selected based on perfusion imaging, typically with computed tomography; if they demonstrated a relatively small burden of infarction but a large area of tissue at risk, they were randomly assigned to thrombectomy or medical management alone. In both trials, patients assigned to thrombectomy had significantly better functional outcomes. In the DAWN trial, outcomes at 90 days were better with thrombectomy plus standard care than with standard care alone, with rates of functional independence at 90 days of 49% vs 13%, respectively.6 In the DEFUSE-3 trial, endovascular therapy plus medical therapy, compared with medical therapy alone, also was associated with a higher percentage of patients who were functionally independent at 90 days (45% vs 17%, respectively).7

    These findings suggest that many more eligible patients with acute ischemic stroke can receive therapy regardless of where they present in the United States, because centers that can provide these procedures can typically be reached within a few hours via flight or ground transport. Of the estimated 650 000 patients who experience ischemic stroke each year in the United States, at least 20 000 may have LVO that can now be newly eligible for thrombectomy in these extended time windows.8

    However, the systems of care needed to provide such treatment still lag behind this new evidence. Just because patients with stroke should be able to arrive at a center with the ability to perform thrombectomy does not mean that these patients currently can. A well-developed hub-and-spoke system (ie, with the hub being a stroke center that can provide thrombectomy, and the spokes as outlying or neighboring hospitals that cannot provide this procedure, but refer patients to the thrombectomy center) analogous with a system providing care for patients with myocardial infarction does not widely exist for stroke. Although the challenges of establishing such a model quickly remain substantial, anything less than a system in which all eligible patients with stroke can receive this care should not be considered acceptable. Reducing morbidity from stroke should be a major priority for every health care system.

    Selection of patients with acute stroke for these interventional procedures is a major hurdle. Even though many hospitals can perform computed tomographic angiography to identify LVOs, there is less-widespread availability of the perfusion imaging expertise needed to determine whether a patient might benefit from thrombectomy outside of the 6-hour treatment window. The interpretation of perfusion images remains difficult without appropriate levels of training, and although automated software is available, it requires substantial investment for an individual hospital. As hospitals work to establish regional models, an important question will be whether to invest in perfusion software and training at all outlying spoke hospitals or transfer all potentially eligible patients to receive perfusion imaging at the hub. The burden of unnecessary transfers of patients who turn out to be ineligible for treatment based on perfusion imaging at the hub hospital needs to be weighed against the cost of investing in software and training for perfusion imaging and mandating its interpretation at every referring hospital.

    Access to expertise in decision making also limits the availability of thrombectomy. Many hospitals lack around-the-clock access to specialists with specific training in the care of patients with stroke. Increasingly, telemedicine is being used to fill this expertise gap. Historically, access to telestroke services has been made difficult by unreimbursed costs, but the recently passed Furthering Access to Stroke Telemedicine Act could potentially ease this challenge. It is essential to foster these types of remote arrangements as well as partnerships with and training of emergency medicine, internal medicine, and family practice physicians, who often provide care for patients with acute stroke.

    Another substantial barrier to the implementation of a national system for stroke thrombectomy is the availability of proceduralists who can effectively perform clot extractions. It is unlikely that smaller hospitals will ever have the volume of patients to support a dedicated neurointerventionalist. If not, possible solutions are to set up and hone an efficient interhospital transfer protocol with a larger receiving hospital where patients could receive thrombectomy or to make arrangements for neurointerventionalists to be on call and travel to the referring hospitals as needed. At this time, almost all stroke thrombectomies are performed by radiologists, neurologists, and neurosurgeons, but it is an open question whether increasing needs in stroke intervention will lead to other practitioners who are more numerous, such as interventional cardiologists, learning to deliver such care.

    Regional emergency medical systems are also grappling with the best way to transport patients with acute stroke. Should these patients be taken to the nearest primary stroke center for evaluation and potential treatment with intravenous thrombolytics and then transferred if needed to a hub hospital for thrombectomy? Or should patients with a likely LVO be transported past a nearby stroke center to a more distant thrombectomy-capable center? In a country as large and heterogeneous as the United States, there will not be a uniform right answer and regional systems will need to be tailored to accommodate local factors. If stroke centers are to be bypassed, reliable out-of-hospital tools will be needed to accurately identify patients with a likely LVO. While there are currently numerous proposed scales (such as the Cincinnati Prehospital Stroke Severity Scale and the stroke vision, aphasia, neglect assessment), robust data are lacking about which is most effective.

    Although acute stroke care has experienced an experimental revolution in the past several years, the United States and most other countries need a system of care to deliver these advances to all eligible patients in an efficient, effective, and coordinated fashion. Every hospital that provides emergency care should consider options for the acute treatment of patients who present with acute stroke and a possible LVO. Leaders of emergency medical services should require transparent data on procedural volume, stroke expertise, and outcomes from their partner hospitals when developing and refining out-of-hospital triage procedures. Local protocols, transfer plans, and partnerships with hub hospitals must be developed so that the quality of care for acute stroke does not depend on whether a patient is fortunate enough to present to a hospital with what is currently relatively rare expertise. These coordinated efforts are necessary for patients to fully realize the benefits of recent important advances in acute stroke care.

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    Article Information

    Corresponding Author: S. Andrew Josephson, MD, Department of Neurology and Weill Institute for Neurosciences, University of California, 505 Parnassus Ave, Box 0114, San Francisco, CA 94143 (Andrew.Josephson@ucsf.edu).

    Published Online: September 10, 2018. doi:10.1001/jama.2018.11122

    Conflict of Interest Disclosures: Both authors have completed and submitted the ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest and none were reported.

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