Mecanismos de ação da metformina
Um aumento na população Akkermansia spp. induzida pelo tratamento com metformina melhora a níveis da glicose em camundongos obesos induzidos por dieta.
Evidências recentes indicam que a composição da microbiota intestinal contribui para o desenvolvimento de distúrbios metabólicos afetando a fisiologia e o metabolismo do hospedeiro. A metformina é um dos agentes terapêuticos usados no diabetes tipo 2 mais amplamente prescrito. Tendo em vista esta ação, o objetivo de um trabalho realizado por pesquisadores sul-coreanos foi determinar se este efeito antidiabético da metformina está relacionado a alterações da composição microbiana intestinal.
Os resultados obtidos indicaram que o tratamento com metformina melhorou significativamente o perfil glicêmico dos camundongos já que estes mostraram uma maior abundância da bactéria Akkermansia, A administração oral de Akkermansia muciniphila a camundongos sem metformina aumentou significativamente a tolerância à glicose e diminuiu inflamação do tecido adiposo
Os pesquisadores concluíram que a modulação da microbiota intestinal (por um aumento na população de Akkermansia spp.) pode contribuir para os efeitos antidiabéticos da metformina, proporcionando assim um novo mecanismo para o efeito terapêutico da metformina em pacientes com DM2. Isso sugere que a manipulação farmacológica da microbiota intestinal em favor de Akkermansia sp. pode ser um tratamento potencial para o T2D.
Fatos sobre a Akkermansia
1- Níveis de Akkermansia são inversamente correlacionados com o IMC.
2- Baixos níveis correlacionados com agravamento da apendicite e doença inflamatória intestinal
3- Os modelos de animais mostram que o aumento da Akkermansia melhora muitos parâmetros dismetabólicos:
- Aumento da permeabilidade intestinal provocada pela dieta HFD
- Inflamação sistêmica
- Armazenamento de gordura (incluindo gordura visceral)
- Resistência à insulina
- Hiperglicemia
- Aumenta a capacidade de queima de calorias do Tecido Adiposo Marrom
Uma boa notícia para os obstetras: A pré-eclâmpsia tem potencial para ser adicionada à lista de usos clínicos da metformina!
Na mulher grávida, a metformina (que tem um peso molecular de 129 Daltons) atravessa facilmente a placenta e pode ser usada no tratamento da diabetes gestacional. Em comparação com a insulina, gestantes que usaram metformina têm menores chances de hipoglicemia nos recém-nascidos, bebês grandes para a idade gestacional e admissões dos recém-nascidos na UTI neonatal. É considerada uma droga segura na gestação e classificada como categoria B (não aumenta o risco de malformações congênitas). Possui alguns efeitos colaterais com seu uso tais como náuseas e diarreia.
Seu papel como agente terapêutico está se expandindo e inclui o tratamento de:
pré-diabetes mellitus
diabetes mellitus gestacional
síndrome dos ovários policísticos
mais recentemente, estudos experimentais e as observações em ensaios clínicos randomizados sugerem que a metformina poderia ter um lugar no tratamento ou prevenção da pré-eclâmpsia.
Os mecanismos pelos quais a metformina pode prevenir a pré-eclâmpsia inclui uma redução na produção de fatores antiangiogênicos (fator de crescimento endotelial vascular, receptor-1 e endoglina solúvel, que tem ação anti-angiogênica através do bloqueio da ação vasodilatadora) e a melhora da disfunção endotelial, provavelmente através de um efeito nas mitocôndrias. Outro mecanismo potencial pelo qual a metformina pode desempenhar um papel na prevenção da pré-eclâmpsia é a sua capacidade de modificar homeostase celular e disposição energética, mediada pela rapamicina.
Metformina no prolongamento da vida
A metformina, uma droga de primeira linha aprovada pela FDA para o tratamento da diabetes tipo 2, apresenta efeitos benéficos sobre o metabolismo da glicose. A evidência de modelos animais e estudos in vitro sugerem que, além de seus efeitos sobre o metabolismo da glicose, a metformina pode influenciar os processos metabólicos e celulares associados ao desenvolvimento de condições relacionadas à idade, como inflamação, dano oxidativo, autofagia diminuída, senescência celular e apoptose. Como tal, a metformina é de particular interesse na pesquisa clínica no envelhecimento, uma vez que pode influenciar fatores de envelhecimento fundamentais subjacentes a várias condições relacionadas à idade. Os pesquisadores, portanto, propõem um estudo piloto para examinar o efeito do tratamento com metformina sobre a biologia do envelhecimento em seres humanos. Ou seja, se o tratamento com metformina irá restabelecer o perfil de expressão genética de idosos com tolerância à glicose prejudicada (IGT) à de indivíduos jovens saudáveis.
O papel há pouco conhecido de neuroproteção da metformina é muito bem descrito na Doença de Alzheimer: o Diabetes tipo 3. Este tipo de diabetes é caracterizado por disfunção na ação da insulina e resistência insulínica neuronal, que geram aumento de depósito amiloide- fator primordial para a patogênese desta doença. A Metformina, via AMPK, é capaz de reduzir esta resistência insulínica.
Metformina na prevenção e controle do câncer
Estudos pré-clínicos sugeriram um efeito antitumoral da metformina, mediado pela inibição do mTOR, que é conhecido por ser efetor de sinalização do fator de crescimento em células malignas, bem como a ativação da proteína quinase ativada por AMP, um sensor de energia que regula uma variedade de funções celulares. Além disso, pode inibir a expressão de ciclina D1(proteína envolvida nas vias de proliferação celular e utilizadas para determinar o prognóstico de neoplasias malignas) e a fosforilação do gene Rb (que o inativa), que juntamente inibem ainda mais o crescimento celular tumoral e promovem a senescência celular. Embora as doses utilizadas nestes estudos pré-clínicos sejam geralmente superiores às utilizadas na prática clínica, estas experiências proporcionaram uma justificação mecanicista do efeito antitumoral da metformina. Os resultados são em grande parte consistentes com meta-análises anteriores com contexto similar, apoiando um efeito redutor geral da metformina sobre o risco de câncer.
Metformina usada no tratamento do diabetes é nova arma para o combate ao câncer, afirmam pesquisadores da UNICAMP
Pesquisadores do Laboratório de Oncologia Molecular da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp testaram com sucesso uma nova via bioquímica para o tratamento do câncer. O estudo associou a metformina, o principal medicamento utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, ao quimioterápico paclitaxel, droga utilizada em pacientes com câncer de mama e pulmão. Nos estudos realizados in vitro e em cobaias, os pesquisadores conseguiram inibir o crescimento do tumor. Esta associação representa um avanço na terapia-alvo e surge como nova linha de tratamento para os pacientes com câncer.
Isto foi possível devido ao “insight” dos pesquisadores em perceber a lógica bioquímica que existe por trás de ambas as doenças, que têm uma causa comum para cerca de 30% dos casos de câncer registrados no mundo: a obesidade. A pesquisa está sendo publicada na revista norte-americana Clinical Cancer Research.
A estreita relação entre a obesidade e o câncer vem sendo confirmada por meio de estudos, pesquisas e análises em todo o mundo. O Instituto Nacional de Câncer (Inca) classifica o excesso de peso como o segundo maior fator de risco evitável para a doença. Segundo a União Internacional de Controle do Câncer, obesidade e sedentarismo são os principais fatores de risco para cerca de 30% dos casos da doença. O mecanismo de como isto acontece merece atenção de pesquisadores do mundo todo.
No caso do diabetes, a relação é a mesma. Indivíduos com sobrepeso ou obesidade têm três vezes mais risco de desenvolverem diabetes do que uma pessoa considerada com peso normal. Para o tratamento do diabetes tipo 2, a droga mais utilizada no mundo é a metformina. Ao perceberem que tanto o paclitaxel quanto a metformina atuavam na AMPK isoladamente, tanto na quimioterapia quanto no tratamento do diabetes, os pesquisadores resolveram associar os dois medicamentos para o tratamento do câncer de mama e pulmão. De acordo com os resultados do estudo, a combinação entre metfotmina e paclitaxel tem efeito antitumoral capaz de induzir a interrupção do ciclo celular do tumor cancerígeno.
“A proteína AMPK é um alvo para o tratamento. É isto que sugerimos no artigo. Nós conseguimos parar o crescimento do tumor. Temos fé nesta nova combinação terapêutica”, disse o pesquisador responsável.
Avaliação In Vitro do Efeito da Metformina no Tratamento de Câncer de Mama Triplo Negativo
O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) configura doença heterogênea e de prognóstico ruim, dentre outras razões, por não ser responsivo às terapias-alvo e pelo elevado índice de relapso da doença apesar da responsividade inicial satisfatória aos antineoplásicos. A combinação de metformina com paclitaxel, atua de forma sinérgica quanto à ação antineoplásica, conforme estudo realizado por pesquisadores da Universidade Federal do Espírito Santo (UFES).
Os dados obtidos pelos pesquisadores da UFES apontam para sinergismo mútuo entre metformina e paclitaxel. Estes achados evidenciam que, dentre outros possíveis mecanismos, a metformina atua como inibidor indireto de ERK (extracellular-signal-regulated kinase), possivelmente também de mTOR, explicando, portanto, seu uso potencial no tratamento do TNBC, um dos grandes desafios da clínica oncológica.
Metformina na síndrome dos ovários policísticos (SOP).
O objetivo de um estudo realizado por cientistas espanhóis e publicado em 2015 na Atherosclerosis, foi avaliar o efeito do tratamento com metformina em parâmetros metabólicos, função endotelial e marcadores inflamatórios em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP). A população estudada foi composta por 40 mulheres em idade reprodutiva com SOP, submetidas a tratamento com metformina durante um período de 12 semanas, e seus controles correspondentes (n = 44).
Os pesquisadores verificaram que a metformina produziu efeitos benéficos sobre as pacientes com SOP ao diminuir a inflamação, melhorar parâmetros endócrinos e antropométricos ( medidas do corpo) em indivíduos com SOP, reduzindo a glicose, o hormônio folículo-estimulante (FSH) E a androstendiona.
Destacam as situações em que a metformina é contra-indicada: em pacientes com cetoacidose diabética ou coma hiperosmolar, falência renal, e condições agudas que possuem potencial para alterar a função renal. A dose de metformina deve ser revista e reduzida em pacientes com TFG de 45 ml/min e suspensa se a TFG for igual ou menor a 30 ml/min devido ao risco de acidose láctica (extremamente raro).
Os efeitos adversos mais comuns da metformina são no aparelho gastrointestinal, mas em geral, são leves e transitórios e melhoram com a titulação da dose e a ingestão concomitante às refeições. Atenção deve ser dada aos níveis de vitamina B12 e ácido fólico, pois pode haver deficiência dos mesmos. Hipoglicemia é incomum.
A metformina também pode suprimir os sintomas de abstinência de nicotina
A metformina é uma droga comumente usada e de baixo custo que ajuda a tratar o diabetes tipo 2. Mas pesquisadores da Universidade Johns Hopkins podem ter encontrado um uso alternativo para a droga. Em um estudo conduzido em camundongos, descobriu-se que a metformina também foi capaz de bloquear os sintomas de abstinência de nicotina.
O tabagismo é a principal causa de doenças evitáveis e morte, com mais pessoas morrendo de dependência da nicotina do que qualquer outra causa evitável de morte. Mesmo que a cessação do tabagismo incorra em múltiplos benefícios à saúde, a taxa de abstinência continua baixa com os medicamentos atuais. O tabagismo é responsável por mais de 480.000 mortes por ano nos EUA. Em média, a expectativa de vida de um fumante é dez anos menor do que a de um não-fumante.
Com base em estudos anteriores que exploraram o impacto da nicotina na química do cérebro, os pesquisadores supuseram que a droga poderia eliminar sintomas de abstinência, como ansiedade e irritabilidade. No estudo, os pesquisadores se concentraram em ativar uma enzima conhecida como AMPK, que estimula a quebra de glicose para energia. Foi descoberto que a via da AMPK é ativada em mamíferos após uso crônico de nicotina, mas reprimida durante a retirada da nicotina.
A metformina, que pode estimular a AMPK, foi então usada para verificar se ela poderia reduzir ou eliminar completamente os sintomas de abstinência de nicotina. Se administrados em doses adequadas, os pesquisadores pensaram que o remédio para diabetes poderia tratar os sintomas de abstinência sem o efeito colateral de suprimir a produção de glicose. Os resultados revelaram que os camundongos superaram todos os efeitos negativos da abstinência, como a ansiedade, mas não sofreram nenhuma alteração no peso corporal, no consumo de alimentos ou nos níveis de glicose.
“A eficácia pré-clínica comprovada de metformina em aliviar os sintomas de abstinência, juntamente com o seu perfil de segurança bem estabelecido para o tratamento do diabetes deve incentivar os investigadores para traduzir esses resultados em futuros ensaios clínicos para maiores taxas de abstinência contínua em fumantes”, escreveram os autores. O autor principal do estudo afirmou que a metformina tem “potencial real” para se tornar um instrumento seguro e poderoso para parar de fumar se os ensaios clínicos puderem confirmar as descobertas do estudo com camundongos.
REFERÊNCIAS
Metformin, the aspirin of the 21st century: its role in gestational diabetes mellitus, prevention of preeclampsia and cancer, and the promotion of longevity
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002937817307391
Metformin in Longevity Study (MILES)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02432287
Pharmacologic Therapy of Diabetes and Overall Cancer Risk and Mortality: A Meta-Analysis of 265 Studies
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4467243/
Metformin modulates human leukocyte/endothelial cell interactions and proinflammatory cytokines in polycystic ovary syndrome patients
http://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(15)30037-X/abstract
Functional Metformin Effects on the Microbiome
Palestra não publicada
An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice
http://gut.bmj.com/content/63/5/727.full
Droga usada no tratamento do diabetes é nova arma para o combate ao câncer
http://www.unicamp.br/unicamp/unicamp_hoje/ju/junho2011/ju498_pag3.php
Sobre a Metformina sempre há o que falar.
http://www.diabetes.org.br/publico/colunas/47-dra-marilia-de-brito/238-sobre-a-metformina-sempre-ha-o-que-falar
Avaliação In Vitro do Efeito da Metformina no Tratamento de Câncer de Mama Triplo Negativo
http://repositorio.ufes.br/handle/10/5745
Diabetes Drug May Also Suppress Nicotine Withdrawal Symptoms
https://www.medicaldaily.com/diabetes-drug-may-also-suppress-nicotine-withdrawal-symptoms-423421?utm_source_bk=engageim
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