genetica

#Cientistas podem ter descoberto “código da morte” que destrói o câncer

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“Precisamos, definitivamente, transformar isto numa nova forma de terapia”.
Quando células normais se transformam em células cancerígenas, a inserção de um “código da morte” pode causar a autodestruição delas.
Imagem: Medical News Today
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Em estudo liderado pelo cientista Marcus E. Peter, da Northwestern University Feinberg School of Medicine, nos Estados Unidos, mostrou não apenas que certas moléculas de RNA podem matar células cancerosas, mas que elas também podem impedir a si mesmas de se tornarem resistentes ao tratamento.

“É como cometer suicídio esfaqueando a si mesmo, atirando em si mesmo e pulando de um prédio ao mesmo tempo. Você não pode sobreviver,” ilustrou Marcus.

No entanto, o mecanismo exato que fez com que as células cancerosas “cometessem suicídio” permanecia desconhecido – até agora. Dois novos estudos, conduzidos pelo mesmo pesquisador, descobriram um código que está incorporado no RNA e nos microRNAs de cada célula individual. O mecanismo pode ser responsável pela capacidade de autodestruição das células cancerosas.

A quimioterapia também pode desencadear as moléculas tóxicas de RNA e microRNA, mas os cientistas estão esperando usar o mecanismo de forma a evitar os efeitos colaterais da quimioterapia.

Marcus e sua equipe encontraram uma sequência de seis nucleotídeos contidos em RNAs pequenos que tornaram essas moléculas tóxicas para as células cancerosas. Um nucleotídeo é “a unidade estrutural básica e o bloco de construção do DNA” e RNA.

Antes dos pesquisadores chegarem a tal conclusão, foi necessário dois estudos, que posteriormente se aperfeiçoaram.

No primeiro estudo, eles descobriram que cerca de três por cento de todos os RNAs grandes podem ser “cortados” em pequenos pedaços que então agem como microRNAs tóxicos que podem matar o câncer.

No segundo estudo, a equipe testou quase 4.100 combinações possíveis diferentes de bases de nucleotide das seis nucleotídeos iniciais em uma tentativa de encontrar a combinação mais letal e mais tóxica.

“Baseado no que nós aprendemos nestes dois estudos, agora nós podemos projetar microRNAs artificiais que são muito mais poderosos em matar células de câncer do que os desenvolvidos pela natureza,” Marcus explicou. “Precisamos, definitivamente, transformar isto numa nova forma de terapia”.

A quimioterapia também pode desencadear os RNAs tóxicos, mas com efeitos colaterais. A intenção de Marcus e sua equipe, contudo, é fazer a própria natureza agir, sem influência direta de agentes artificialmente tóxicos, que poderiam causar outros tipos de cânceres.

“Meu objetivo não era criar uma substância tóxica artificial nova. Eu quero seguir a o caminho natural. Eu quero utilizar um mecanismo que a natureza desenvolveu,” disse.

FONTES / Medical News Today / DOI: 10.7554/eLife.29702

Studies Show How #Parkinson’s Disease Spreads from the Gut to the Brain

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Studies reported by scientists at Johns Hopkins University School of Medicine support a more than decade-old theory that Parkinson’s disease (PD) can start in the gut and spread via the nervous system up to the brain. The research, carried out in a new mouse model that recapitulates the motor and non-motor deficits, and early- and late-stage features of PD, could help scientists develop new therapeutic strategies against the neurodegenerative disorder, or identify biomarkers of early, presymptomatic disease.

“These findings provide further proof of the gut’s role in Parkinson’s disease, and give us a model to study the disease’s progression from the start,” stated research lead Ted Dawson, MD, PhD, who is director of the Johns Hopkins Institute for Cell Engineering and professor of neurology at the Johns Hopkins University School of Medicine. “Since this model starts in the gut, one can use it [to] study the full spectrum and time course of the pathogenesis of Parkinson’s disease. For instance, one could test preventive therapies at early pre-symptomatic stages of Parkinson’s disease all the way to full-blown Parkinson’s disease in one animal model.”

The investigators report their findings in Neuron, in a paper titled, “Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease.”

Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder that leads to progressively worsening motor symptoms including tremors and rigidity, together with speech and coordination difficulties, and cognitive decline. The disorder is characterized by the accumulation of misfolded α-synuclein (α-syn) protein in nerve cells in the brain, and the death of dopamine-producing neurons, particularly in the substantia nigra pars compacta (SNc). Deposits of α-synuclein are the main component of the telltale Lewy body structures that form in the brains of Parkinson’s disease patients and individuals with other synucleinopathies, which together form the second most common form of neurodegenerative dementias, the authors wrote.

Although PD is a disease of the brain, post-mortem studies in humans by German neuroanatomist Heiko Braak to propose, back in 2003, that α-synuclein pathology may, in fact, start in the gut and spread to the brain via the nerves that control the gastrointestinal system. “The Braak hypothesis posits that α-syn pathology can spread in a stereotyped fashion from the gastrointestinal tract via the vagus nerve to the ventral midbrain, where it selectively kills dopamine (DA) neurons of the substantia nigra pars compacta,” the researchers explained.

Accumulating evidence does support a gut-brain connection, but the spread of abnormal α-synuclein protein via the vagus nerve from gut to the SNc at the base of the brain hasn’t yet been demonstrated in animal models. For their studies, Dawson and co-lead author Han Seok Ko, PhD, an associate professor of neurology at Johns Hopkins University School of Medicine, injected synthetic, preformed α-synuclein fibrils (preformed fibrils; PFFs) into specific gastrointestinal muscles that connect with the vagus nerve in live mice. They studied the animals for several months to track the movement of abnormal α-synuclein protein (the majority of α-synuclein in PFFs is phosphorylated at a serine site; pSer129-α-syn) and monitor associated signs of Parkinson’s-like disease. The key was optimizing the injection site, the amount and size of α-synuclein PFFs injected. “When the initial experiments started to work, we were utterly amazed,” Dawson said. “Now it is fairly routine for our research team.”

The researchers analyzed brain tissue from the treated animals at one, three, seven, and 10 months post injection, and saw evidence of α-synuclein build-up, initially where the vagus nerve connected to the gut, but then spreading to the brain. At one month post-injection pathologic α-synuclein had spread to the dorsal motor nucleus of the vagus, which is located in the lowest part of the brainstem. This corresponds to Braak’s stage 1. Within three months, pathologic α-synuclein had spread up the brainstem to the locus coeruleus and higher to the SNc, and had penetrated past the brainstem into the amygdala, hypothalamus, and prefrontal cortex. This corresponded to later Braak stages. By seven months, pathologic α-synuclein had spread to additional brain regions, including the hippocampus, striatum, and olfactory bulb. By these later time points, there was also significant loss of dopamine-producing neurons in the SNc and striatum.

The images are of DAT scans of mice injected in the gut with pathologic alpha-synuclein on the right and control injected animals on the left. Note the loss of dopamine in the striatum of mice injected with pathologic alpha-synuclein. [Ted Dawson et al. / Neuron, 2019]

Mice receiving gastrointestinal injections of the PFFs also developed to motor deficits, and a battery of behavioral and other tests showed that the animals exhibited olfactory dysfunction, and cognitive deficits that affected their spatial learning and memory, as well as novel object recognition, fear memory, and working memory. “In addition to the motor deficits, injection of α-syn PFF in the muscle layers of the pylorus and duodenum causes cognitive impairments, including memory and social deficits, anxiety, depression, and olfactory and gastrointestinal dysfunction,” the team wrote.Interestingly surgically severing the vagus nerve before giving animals the PFF injections stopped the transmission of pathologic α-synuclein from the gut to the brain, and these animals didn’t exhibit either nerve cell death or develop disease-related symptoms, even by seven months. The presence of native, normal α-synuclein was also a requisite for the spread of pathologic α-synuclein following PFF injections. Mice that were genetically engineered to lack normal α-synuclein didn’t progress to exhibit nerve cell death or symptoms of Parkinson’s disease after receiving the synthetic misfolded α-synuclein.

The authors say their results support the Braak hypothesis, and offer up a model system for PD development that avoids having to inject pathologic proteins directly into the brain. “The major findings of this study provide support for the concept that pathologic α-synuclein is capable of spreading from the gastrointestinal tract in a stereotypic manner via the vagus nerve into the brain … Taken together, this study supports the Braak hypothesis of temporal and stereotypical spreading of LB pathology from gut to brain, leading to clinical features of idiopathic PD, including both motor and non-motor symptoms. This new model implicates the gut-brain axis in the etiology of idiopathic PD and will serve to accelerate the study of specific cellular and molecular pathways associated with the centripetal trafficking of pathologic α-syn from the gut to brain in PD and related α-synucleinopathies and will help to test potential therapeutic interventions to mitigate risk of developing sporadic PD.”

Route of Parkinson’s disease-causing protein propagation in mice. [Ted Dawson]

Dawson lists three primary implications of the results

 “One: it is likely to galvanize future studies exploring the gut-brain connection. Two: it will spur investigations focused on the factors, molecules, or infections that might start the misfolding and propagation of α-synuclein. And three: it suggests that treatments could be aimed at preventing the spread of pathologic α-synuclein from the gut to the brain.”Interestingly, it has already been reported that truncal vagotomy, a surgical procedure on the vagus nerve that is typically carried out to treat ulcers, may reduce the risk of Parkinson’s disease. However, Dawson asserted, “Patients should not pursue vagotomies as a preventive therapy for Parkinson’s disease … But if one could find the major initiating factor in the gut, then one could target this in a future study and show that it prevents Parkinson’s disease. Patients with pathologic α-synuclein in the gastrointestinal tract would be ideal candidates for future neuroprotective studies.”

The researchers aim to extend their work into nonhuman primates and to further investigate the mechanisms that underlie the spread of pathologic α-synuclein from gut to brain. They also hope to identify potential gastrointestinal markers of early presymptomatic PD, and test potential preventive strategies that might halt the spread of α-synuclein. “This is an exciting discovery for the field and presents a target for early intervention in the disease,” Dawson concluded.

Gen

#Fármaco para insuficiência cardíaca poderá tratar leucemia

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Fonte de imagem: Medical News Today

Uma equipa de investigadores descobriu que um fármaco inicialmente desenvolvido para tratar a insuficiência cardíaca poderá ser eficaz no tratamento do cancro.

Conhecido como proscilaridina-A, o fármaco revelou-se promissor quando reposicionado para o tratamento da leucemia infantil com expressão do gene MYC. Atualmente, não existem tratamentos eficazes aprovados que atuem sobre aquele tipo de alteração na leucemia.

“Observámos aqui, pela primeira vez, as propriedades anticancerígenas e epigenéticas da proscilaridina-A – um cardiotónico usado para tratar a insuficiência cardíaca ou arritmias – em leucemias em crianças que expressam o gene MYC”, avançou Elodie Da Costa, primeira autora do estudo, da Universidade de Montreal, no Canadá.

“Quando é submetido a mutações ou superexpressão, este gene induz a proliferação descontrolada de células, promovendo assim o desenvolvimento de cancro”, explicou.

Para a sua investigação, a equipa usou várias técnicas avançadas na área da biologia molecular, sequenciamento de nova geração e farmacologia, de forma a avaliarem a eficácia e mecanismo de ação da proscilaridina-A no tratamento de leucemias.

A equipa observou que a molécula ataca preferencialmente as células estaminais leucémicas que promovem a expansão da doença.

“Cada cancro é único e para aumentar as hipóteses de sobrevivência a medicina de precisão constitui uma forma promissora de evolução através do desenvolvimento de estratégias de tratamento específicas para o paciente”, comentou Noël Raynal, investigador neste estudo.

“A investigação em reposicionamento de fármacos abre um novo caminho para opções terapêuticas inovadoras no tratamento do cancro”, acrescentou o investigador.

#Recuperação do cabelo mais próxima

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Fonte de imagem: Plastic Surgery

Uma equipa de investigadores conseguiu criar pelo natural que cresceu através da pele, um feito científico revolucionário no âmbito da indústria do crescimento de cabelo.

O achado da equipa do Instituto de Descoberta Médica Sanford Burnham Prebys, na Califórnia, EUA, foi conseguido recorrendo a células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC).

A nova tecnologia, que foi apresentada no Congresso Anual da Sociedade Internacional para Pesquisa de Células Estaminais, já se encontra licenciada.

“O novo protocolo, descrito hoje, ultrapassa desafios tecnológicos fundamentais que impediam a nossa descoberta de ser utilizada no mundo real”, explicou Alexey Terskikh, docente no Sanford Burnham Prebys.

Alexey Terskikh está a estudar as células da papila dérmica. Estas células encontram-se dentro do folículo piloso e controlam o crescimento capilar, incluindo a espessura, comprimento e ciclo de crescimento do pelo.

O investigador conseguiu, em 2015, gerar o crescimento de pelo subcutâneo em pele de ratinhos, através da criação de papila dérmica derivada de células estaminais pluripotentes humanas. Porém, este processo era descontrolado e precisava de aperfeiçoamento.

“Temos agora um método robusto e altamente controlado para gerar pelo com aspeto natural que cresce através da pele, usando uma fonte ilimitada de células da papila dérmica derivadas de iPSC. Esta é uma etapa crítica no desenvolvimento de terapias para a queda de cabelo com base em células e para o campo da medicina regenerativa”, indicou Alexey Terskikh.

O método emprega uma estrutura de suporte biodegradável e em 3D, produzida com o mesmo material usado nos pontos dissolúveis.

A estrutura de suporte controla a direção de crescimento do pelo e ajuda as células estaminais a integrarem-se na pele, a qual é uma barreira naturalmente resistente. O protocolo atual depende de células epiteliais de ratinhos combinadas com células da papila dérmica. Os ensaios foram conduzidos em ratinhos sem pelo.

A equipa está atualmente a trabalhar na derivação da parte epitelial do folículo piloso a partir de iPSC humanas. A combinação de células epiteliais derivadas de iPSC e de papila dérmica irá permitir aos investigadores gerar folículos pilosos inteiramente humanos e prontos para transplante alogénico em humanos.

#Desmascarado mecanismo que permite que as células cancerosas matem as suas vizinhas saudáveis

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Este mecanismo dá pistas sobre uma maneira de impedir que as células cancerosas matem as células normais, o que pode vir a contribuir para o desenvolvimento de novas terapias contra o cancro.

Foto
Cultura a três dimenões de células de cancro da mama INSTITUTOS NACIONAIS DA SAÚDE DOS EUA

As células cancerosas são perspicazes: arranjaram uma forma inteligente de enganar as suas vizinhas saudáveis. Como? Fazem-nas pensar que já são perdedoras e depois eliminam-nas. Uma equipa com cientistas do Centro Champalimaud, em Lisboa, conseguiu topar a artimanha das células cancerosas. Num artigo publicado na última edição da revista Nature, revela-se que tudo acontece graças a uma proteína. Além disso, combinou-se a quimioterapia e o bloqueio da expressão dessa proteína em ratinhos e verificou-se que o tumor se reduzia muito mais ou, nalguns casos, se eliminava completamente. Apesar de os resultados serem promissores e poderem conduzir ao desenvolvimento de novas terapias contra o cancro, os cientistas dizem que ainda há um longo caminho pela frente.

“A luta contra o cancro passa necessariamente por conseguir perceber todos os ‘truques’ das células cancerosas”, destaca-se num comunicado do Centro Champalimaud. Agora deu-se mais um passo nesse sentido.

Percebeu-se que esse código de barras é composto por duas versões da proteína flower e que funcionam como marcadores que as células têm à superfície para avaliar a sua saúde. Esses marcadores são divididos em dois tipos: os win (ganha), que avisam que a célula é jovem e saudável, e os lose (perde), que assinalam que a célula está velha e danificada.

“Quando uma célula é menos apta do que as suas vizinhas, o que significa que tem menos marcadores win ou mais marcadores lose, essas vizinhas vão eliminá-la e garantir assim a saúde e a integridade do tecido no seu todo”, explica no comunicado Eduardo Moreno, que no ano passado publicou outro artigo científico em que desvendava que as células tumorais das moscas-da-fruta conquistavam território às suas vizinhas com a ajuda de um sinal de uma via celular interna.

Máscara para ser saudável

Além de se ter percebido que o mecanismo do código de barras é crucial na regeneração de tecidos depois de traumatismos ou na prevenção do envelhecimento prematuro, concluiu-se que pode favorecer o crescimento tumoral. Como as células cancerosas têm um número mais elevado de marcadores win do que as suas vizinhas saudáveis, mascaram-se de células super-aptas e aparentam ser mais saudáveis. “Desta forma, as células cancerosas conseguem enganar as suas vizinhas saudáveis e conduzi-las à morte, destruindo, portanto, o tecido normal e criando espaço para a expansão do tumor”, esclarece Eduardo Moreno.

Será que acontece o mesmo nas células humanas? Essa foi a questão que Esha Madan e Rajan Gogna – também investigadores do Centro Champalimaud e autores do artigo – tiveram de responder. Para isso, identificaram o gene humano que codifica o tal código de barras e observaram que há dois tipos de win e dois tipos de lose nas células humanas.

Depois, analisaram a expressão desses marcadores em tecidos de tumores malignos e benignos da mama e do cólon, em tecidos adjacentes aos tumores e em tecidos normais. Se no tecido normal a expressão do win era geralmente rara e a do lose ainda mais rara, nos tecidos dos tumores a expressão do winera “significativamente” maior, o que permite que as células tumorais se mascarem de células aparentemente saudáveis. Verificou-se também que os valores do win eram mais altos nos tumores malignos do que nos benignos.

No comunicado, frisa-se ainda que os tumores aproveitam esses marcadores para atacar o tecido vizinho. Isto porque a expressão do lose era mais elevada nos tecidos circundantes aos tumores do que nos tecidos normais, o que levava os tecidos vizinhos a perder a competição. E a expressão do lose era ainda mais elevada nos tecidos adjacentes aos tumores malignos do que nos dos benignos.

“No fundo, descobrimos um mecanismo em que o tumor comunica com as células normais que estão na sua vizinhança. Esta comunicação é muito importante porque, através dela, as células cancerosas avaliam a resistência das normais: se se aperceberem que são fracas, as cancerosas eliminam-nas”, esclarece ao PÚBLICO Rajan Gogna. Ao eliminar as células normais, as cancerosas acabam por criar espaço e disponibilidade de nutrientes para o cancro crescer num órgão. “Uma análise estatística mais aprofundada dos resultados mostrou que, a partir dos níveis de expressão do win no tumor e do lose no tecido vizinho, é possível prever correctamente a malignidade do cancro em 86,3% dos casos.”

Uma estratégia mais eficiente

Como se viu que a expressão desses marcadores contribui para o crescimento tumoral, introduziram-se ainda tumores humanos em ratinhos e bloqueou-se a expressão do código de barras. O volume dos tumores reduziu-se de forma significativa, ainda assim essa experiência só desacelerou a sua progressão e não acabou com células cancerosas.

Por fim, além de se bloquear a expressão desses marcadores, fez-se ainda quimioterapia em ratinhos. Resultado: o volume dos tumores diminuiu ainda mais e, nalguns casos, eliminou-se completamente o tumor.

“Conseguimos mostrar que este mecanismo de competição celular também existe no ser humano e que o seu bloqueio interrompe o crescimento de células cancerosas humanas”, salienta Eduardo Moreno, acrescentando que este é mais um exemplo de como a investigação básica pode ter implicações importantes na saúde humana.

 

 

In Publico.pt

Diabetes tipo 2 : porque é que as células beta se recusam a libertar insulina?

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Fonte de imagem: Notícias Magazine

Uma equipa de investigadores descobriu interações celulares espantosas, relativamente ao comportamento das células beta do pâncreas, no desenvolvimento da diabetes de tipo 2.

Os investigadores liderados pela Universidade Técnica de Dresden, Alemanha, observaram que as células beta do pâncreas atuam como agregados altamente ligados, conhecidos como ilhotas, e as suas respostas ao aumento da glicose no sangue são coordenadas por pequenas equipas de “células-líder”.

Um em cada 11 adultos no mundo sofre de diabetes e o número de pacientes com a doença está a aumentar rapidamente.

Na forma mais comum da doença, a diabetes de tipo 2, as células do organismo vão perdendo gradualmente a sensibilidade à hormona insulina. A insulina é produzida pelas células beta no pâncreas e tem como função promover a absorção da glicose pelas células a partir do sangue.

Contudo, o aumento da resistência das células à insulina causa níveis de glicose mais elevados que têm consequência prejudiciais para o paciente. Após muitos anos de doença, a produção de insulina acaba por desaparecer e os pacientes com diabetes de tipo 2 têm que injetar a hormona.

Guy Rutter, coautor do estudo, do Imperial College em Londres, Reino Unido, tinha já descoberto evidência daqueles pequenos grupos de “células-líder” em tecidos isolados.

Desta vez, a equipa testou aquela teoria em animais vivos, incluindo ratinhos e peixes-zebra, através de uma inovadora técnica de imagiologia que desenvolveram. Esta técnica permitiu à equipa observar a relação hierárquica das células beta ao vivo.

“Nestes organismos-modelo, observámos que quando os níveis de glicose aumentavam, a resposta das células beta originava-se em células-líder temporariamente definidas. Ao apagarmos seletivamente as células-líder, o nível de coordenação das respostas subsequentes à glicose ficou afetado”, explicou Luis Delgadillo Silva, colíder do estudo.

Os investigadores calcularam ainda que as células-líder têm uma função de controlo sobre a ilhota. Adicionalmente, a equipa demonstrou que algumas células beta continham uma assinatura molecular única que lhes permitiria serem mais ativas metabolicamente e talvez mais sensíveis à glicose.

Com base nestes achados, a equipa irá agora tentar descobrir a importância das células-líder no desenvolvimento da diabetes.

#En busca de un #gen modulador que proteja frente al #Crohn

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Actúan como unos sensores de la expresión de los genes de susceptibilidad y se activan para impedir el desarrollo de la enfermedad de Crohn.

¿Por qué hay personas que tienen genes que les predisponen a sufrir la enfermedad de Crohn y no la padecen? ¿Por qué hay otras que no tienen ese perfil genético y, sin embargo, la desarrollan? Son preguntas que la investigación que dirige Urko Martínez Marigorta tratará de responder. El punto de partida es una hipótesis que deriva de las conclusiones de un estudio realizado en Estados Unidos y en el que participó: hay una interacción entre genes moduladores y genes de susceptibilidad, de manera que los primeros actúan como sensores de la expresión de los segundos y se activan para evitar el desarrollo de la enfermedad.

Urko Martinez Marigort.

La existencia de genes buenos no es una novedad para la ciencia. Se han asociado con la longevidad o con la resistencia al VIH, a la hepatitis C y al cáncer. Desde que se descifró el genoma humano, es factible averiguar el perfil genético de cualquier individuo, lo que puede ser muy útil en medicina siempre que se gestione bien esa información. Es necesario recordar que el que una persona tenga determinados genes asociados con alguna enfermedad no significa, la mayoría de las veces, que vaya a padecerla. “Esta realidad nos descubre una capa de individuos que evidentemente tienen algo que les protege”, añade Urko Martínez.

Su investigación, financiada por la Fundación La Caixa y que se lleva a cabo en el CIC BioGUNE del País Vasco, se centra en la enfermedad de Crohn y, en última instancia, busca adaptar la terapia a las características genéticas de los pacientes. En concreto, se fija en las personas que genéticamente están predispuestas y no la tienen, y al revés, en las que no lo están y la desarrollan”.

Martínez Marigorta, en colaboración con Azucena Salas, gastroenteróloga del Hospital Clínico de Barcelona, ha reclutado a cien pacientes del Departamento de Gastroenterología que dirige Julián Panes en el centro hospitalario catalán. El primer objetivo es averiguar cuáles son los genes moduladores de la enfermedad y el mecanismo por el que compensan la acción negativa de los genes de susceptibilidad.

El precedente inmediato es el estudio de Estados Unidos, que duró diez años y en el que participaron 1.500 pacientes de Crohn: “La idea era ver qué niños iban a evitar la cirugía. Medimos la expresión de los genes y vimos que había genes relacionados con la enfermedad de Crohn que retornaban a niveles normales en los niños con mejor evolución”, explica.

Dos candidatos

Los investigadores detectaron, al menos, dos genes que posiblemente son activados para ejercer una actividad moduladora que podría evitar la aparición de esta patología o al menos su curso más agresivo. El primero es CD226, un receptor de inmunoglobulinas implicado en el control de las infecciones víricas: “Pese a que los enfermos de Crohn suelen tener una variante que disminuye la expresión de CD226, aquellos pacientes que consiguen revertir esta tendencia, aumentando los niveles de expresión de este gen más allá de los niveles medios vistos en personas sanas, acaban teniendo una prognosis más suave”.

El otro gen es TNFRSF18, implicado en mantener la inmunotolerancia y que también está particularmente elevado en pacientes con buen perfil patológico.

El objetivo es identificar los genes moduladores y el mecanismo por el que compensan a los de susceptibilidad en Crohn

El hecho de que en ambos casos la variante genética típica de los enfermos sea la que hace disminuir sus niveles de expresión, mientras que aquellos pacientes que muestran mejor curso de la enfermedad consiguen elevarlos al máximo, podría significar que estos dos genes actúan como sensores de riesgo y que se estimulan como mecanismo de protección ante la acción de otros genes de susceptibilidad o factores de riesgo ambientales (infecciones víricas, estrés o tabaquismo): “De este modo, quizás se activan para modular el riesgo una vez que el cuerpo ha entrado en una fase de peligro, como por ejemplo altos niveles de inflamación crónicos en el intestino”. La identificación de todos esos genes buenos y entender cómo se produce su efecto modulador para que los genes malos disminuyan su expresión, permitirá hacer una predicción más afinada y menos determinista. “Además, es necesario conocer el riesgo genético de manera dinámica, a lo largo de toda la vida”, puntualiza el director del estudio.

Las mediciones se realizarán durante los próximos seis meses. Los investigadores evaluarán los niveles de expresión genética en tres momentos: al inicio del tratamiento con tres biológicos (infliximab, ustekinumab y vedolizumab), transcurridas 14 semanas y, finalmente, a las 46 semanas: “Describiremos el perfil genético de cada paciente, los clasificaremos en alto y bajo riesgo, y observaremos qué genes cambian los niveles de expresión”.
Ese perfil genético de riesgo se calculará en función de las variantes genéticas presentes en más de 250 genes malos. Entre éstos, destacan el NOD2, un gen clásico para Crohn y el primero que se descubrió implicado en el riesgo de esta enfermedad; el ATG16L1, un gen que se asocia a la autofagia celular, que es un proceso que no se sospechaba que estaba relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal; o los genes de la familia TNF y otras citocinas, como TNF-alpha o IL23, que estimulan la acción inflamatoria de las células T y son las dianas terapéuticas que están más de moda en el diseño de fármacos para enfermedades autoinmunes.

Un mecanismo en otras enfermedades

El líder de la investigación, Urko M. Marigorta, pone el acento en las posibilidades para el tratamiento de la enfermedad de Crohn que se pueden plantear si se logra entender bien el mecanismo celular que se produce entre los genes moduladores y los de susceptibilidad, ya que las compañías farmacéuticas podrían explorar este camino para trabajar en nuevas terapias. Asimismo, ayudaría a comprender las razones por las que un grupo de pacientes no responden al tratamiento con biológicos, sobre el que hay evidencia científica acerca de su efectividad reduciendo la inflamación e impidiendo la progresión de la enfermedad en otras muchas personas.

Por otra parte, Marigorta está convencido de que esta hipótesis se puede aplicar a otras dolencias: “Me gustaría aplicar estos mismos modelos a cualquier enfermedad”. De hecho, en este estudio también trabajará con pacientes que sufren colitis ulcerosa, que, como el Crohn, es un subtipo de la enfermedad inflamatoria intestinal.

“Pienso que se puede estudiar en otras enfermedades porque se ha visto que existen los llamados genes malos en muchas y, sin embargo, la mayoría de las personas no desarrollan esas patologías, así que creo que la interacción entre los genes buenos y malos se puede dar en cualquier enfermedad”, señala el investigador.

La diabetes tipo 2 ilustra perfectamente esta situación. Recientemente se ha visto que el riesgo de desarrollar esta enfermedad se triplica para el 5% de la población con más carga genética asociada a diabetes. Considerando que la prevalencia de esta enfermedad en España es del 12%, alrededor de un tercio de los individuos de este subgrupo desarrollarán diabetes tipo 2 en algún momento de su vida. Pero al mismo tiempo, este pronóstico no se cumplirá con los otros dos tercios de las personas con más carga genética. Entender las razones puede significar una clave esencial para identificar dianas terapéuticas que han permanecido ocultas hasta ahora.