#Bacteria Identified as Oncogenic Drivers in Hereditary Cancer

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Pam Harrison

Two common species of bacteria and the biofilms they create have been identified as key oncogenic drivers in the process leading to colorectal cancer (CRC) in patients with familial adenomatous polyposis (FAP), and potentially sporadic forms of CRC as well, new research shows.

The identification of this pathway may give rise to targeted approaches that can eliminate oncogenic bacteria from the microbiome and allow for early blockade of or at least delay in the formation of colon cancer, investigators suggest.

“Colon cancer is considered a nearly completely preventable cancer, yet 50,000 people will die this year in the United States of colon cancer and over a 100,000 new cases will be diagnosed in the US this year alone,” senior author, Cynthia Sears, MD, professor of medicine and researcher at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center’s Bloomberg-Kimmel Institute, Baltimore, Maryland, told Medscape Medical News in an email.

“So if we want to blunt the burden of colon cancer, we must develop enhanced approaches to prevention that will be applicable not only in the US but across the globe, and we think that targeting specific bacteria and select aspects of the microbiome may help prevent colon cancer or at least help identify patients at increased risk for CRC who need closer clinical follow-up,” she added.

The research was detailed in two complementary studies, one publishedFebruary 2 in Science and one published online February 1 in Cell Host & Microbe.

As detailed primarily in the Science paper, Dr Sears and colleagues describe the pathway through which Escherichia coli and Bacteroides fragilis and the toxins they produce penetrate the normally protective mucosal layer in the colon, where they form a sticky biofilm adjacent to the epithelial cells that line the colon where colon cancer typically originates.


This team has previously reported that biofilms observed on normal mucosa in patients with sporadic CRC were oncogenic, which suggest that “biofilm formation is an important epithelial event influencing CRC,” they observe.

Analysis revealed that all patients with FAP had evidence of bacterial invasion throughout the colonic mucosal layer and that approximately 70% of colon specimens collected from four of six patients with FAP was covered in patchy bacterial biofilms made up of E coli and B fragilis.

Moreover, these two bacterial species were detected in epithelial cell layers in all patients with evidence of patchy biofilms, suggesting that “E. coli and B. fragilis are frequent, persistent mucosal colonizers of the FAP gastrointestinal tract,” the authors observe.

Carcinogenic Potential

Dissecting the carcinogenic potential of these two bacterial species further, Dr Sears and colleagues point out that the E coli strain identified in FAP biofilms secretes a substance called colibactin, which damages DNA and gives rise to DNA mutations.

More specifically, E coli contains the polyketide synthase (pks) genotoxic island that encodes the genes responsible for colibactin synthesis, a granular distinction that has important implications in the team’s further analysis of FAP specimens.

The B fragilis strain identified in the same FAP biofilms turns out to be a subtype called ETBF, which unleashes oncogenic pathways in colonic epithelial cells and gives rise to inflammation.

Importantly, the tumorigenic potential of ETBF in FAP is promoted at least in part by the production of interleukin-17 (IL-17). The inflammatory potential of IL-17 to induce colon tumors is augmented by co-colonization with pks+ E coli.

This compares to only about 20% and 30%, respectively, of mucosa taken from healthy volunteers.

“The high frequency of pks+ E. coli and ETBF colonization in FAP colons highlights the importance of understanding the potential effects of simultaneously harboring these two carcinogenic bacteria,” investigators observe.

The fact that it takes co-colonization with the two bacteria to give rise to tumorigenesis was confirmed by using two mouse models of colon cancer. One of the models used in the experiment expresses the same germline mutation in the Apc tumor suppressor gene that causes FAP.

In one of the mouse models, researchers demonstrated that mice co-colonized with pks+ E coli and ETBC had dramatic evidence of tumor induction, whereas those colonized with only one of the two bacterial strains developed few to no tumors.

Development of tumors in the Apc mouse model co-colonized with the same two bacterial strains was also associated with rapid weight loss and a significantly elevated mortality compared with a relatively normal lifespan for mice who were colonized with only one of the bacteria.

“Taken together, these data suggest that co-colonization with ETBF and pks+ E. coli, found in more than half of FAP patients (in contrast to less than 25% of controls), promotes enhanced carcinogenesis through two distinct but complementary steps,” the researchers state.

The first step is the degradation of the colonic mucus by the B fragilis toxin, which then allows pks+ E coli to adhere to the colonic epithelial cell, where it induces damage by colibactin.

The second step is induction of inflammation by IL-17, largely produced by the ETBF strain; this is then augmented by co-colonization of pks+ E coli.

“Our findings suggest that only a few bacteria within the very complex microbiome may be early key triggers for pushing the development of colon cancer,” Dr Sears confirmed.

“This could be very important for FAP patients because if additional work supports [the fact] that bacteria appear in the colon mucosa in FAP patients before onset of colon tumors, it may be possible to slow tumor development by getting rid of these bacteria in the colon and thus enable patients to avoid colectomy for a longer period of time,” she concluded.

Funding was provided through a research agreement with Bristol-Myers Squibb Co-International Immuno- Oncology Network-IION Resource; Alexander and Margaret Stewart Trust; American Society of Colon and Rectal Surgeons; The Netherlands Organization for Scientific Research, and a grant from the Institute Mérieux. Dr Sears has disclosed no relevant financial relationships, although she is listed as one of the inventors on a patent application submitted by Johns Hopkins University that covers use of biofilm formation to define risk for colon cancer.  The authors of the Cell Host & Microbe report have disclosed no relevant financial relationships.

Science. 2018;359:592-597. Abstract

Cell Host Microbe. Published online February 1, 2018. Abstract

Medscape Oncology


#Dolutegravir-Rilpivirine Effective for Maintaining HIV Suppression

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By Will Boggs MD

NEW YORK (Reuters Health) – The recently approved combination of dolutegravir and rilpivirine is effective for maintaining virological suppression in adults with HIV-1, according to results from the SWORD-1 and SWORD-2 noninferiority studies.

“The most interesting and significant finding in SWORD was that the dolutegravir and rilpivirine regimen achieved noninferior viral suppression (viral load <50 copies/mL) at 48 weeks compared with a three- or four-drug regimen,” Dr. Lesley P. Kahl from ViiV Healthcare, Brentford, UK, told Reuters Health by email. “This happened in both the pooled and individual analyses of SWORD 1 and SWORD 2.”

Current treatment guidelines support a three-drug antiretroviral therapy (ART) regimen, but there has been growing support for two-drug regimens to minimize cumulative drug exposure and reduce risks for long-term drug-related toxicities. The primary concern has been whether two-drug regimens lead to treatment-emergent resistance and subsequent virological failure.

Dr. Kahl and colleagues evaluated the efficacy and safety of dolutegravir-rilpivirine compared with continuation of current ART for 48 weeks in 1,028 adults infected with HIV-1.

At the week 48 primary-endpoint analysis, 95% of patients in SWORD-1 and 94% of patients in SWORD-2 maintained viral suppression after switching to dolutegravir-rilpivirine, compared with 96% and 94%, respectively, who remained on their current ART, the researchers report in The Lancet, online January 5.

In the pooled analysis, 95% of participants in both treatment groups maintained viral loads lower than 50 copies/mL, thereby confirming the noninferiority of dolutegravir-rilpivirine.

Adverse events considered to be drug related and those leading to withdrawal from the study were more common among patients switching to dolutegravir-rilpivirine than among those continuing their current ART.

Switching to dolutegravir-rilpivirine had no effect on lipid levels or inflammatory or cardiovascular biomarkers.

“The results from these studies change our understanding of how HIV can be managed,” Dr. Kahl said. “For more than 20 years we thought that three or more drugs were required to maintain virologic suppression, but the SWORD studies provide compelling data that suppression can be maintained with a two-drug regimen of dolutegravir and rilpivirine.”

“This was reflected in updates made to clinical guidelines during 2017, which saw both the U.S. Department for Health and Human Services (DHHS, October 2017) and the European AIDS Society (EACS, October 2017) guidelines recommend a dolutegravir and rilpivirine regimen as a switch option for virologically suppressed patients,” she said.

#Antibody-Drug Conjugates in Glioblastoma Multiforme: Finding Ways Forward

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Antibody-Drug Conjugates in Glioblastoma Multiforme: Finding Ways Forward

Antibody-Drug Conjugates in Glioblastoma Multiforme: Finding Ways Forward
This interview focuses on the role of EGFR and other molecular pathways in GBM pathophysiology, and will review latest clinical trial data.
  • Overview

    Glioblastoma Multiforme (GBM) is the most common and most malignant of all glial tumors. These tumors present a challenge to the team managing the patient, as there is no curative treatment; the goal is to find the best approach and optimal role for each team member. There are a variety of treatment options, which include surgery (resection), radiotherapy, and chemotherapy. The prognosis for these patients is measured in years with respect to median survival; with one study reporting nearly 10% of patients live five years or longer.

    The current clinical research environment includes a variety of new approaches to treating patients with GBM, and antibody-drug conjugates (ADCs) are one type of treatment currently being investigated.

#Descoberta molécula contra a esclerose múltipla

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Descoberta molécula contra a esclerose múltipla

É a primeira vez o tratamento da doença é associado com sucesso à testosterona, um avanço que “poderá conduzir a um nível inteiramente novo de terapia”, diz investigadora.

Foto: André Kosters/Lusa
Foto: André Kosters/Lusa

Investigadores da Universidade de Northwestern, em Chicago, identificaram uma molécula ligada à testosterona, hormona masculina, que parece proteger contra a esclerose múltipla.

Nas experiências efectuadas com ratos do sexo feminino, manipulados geneticamente, o tratamento com esta molécula protectora levou ao desaparecimento dos sintomas.

A esclerose múltipla é uma doença inflamatória que ataca o sistema nervoso central e destrói a mielina, substância que envolve e protege as fibras nervosas no cérebro e na espinal medula.

A molécula agora descoberta desencadeia diversas reações químicas que impedem que a mielina seja atacada por outro tipo de célula.

“Este avanço poderá conduzir a um nível inteiramente novo de terapia contra a esclerose múltipla”, explica Melissa Brown, a principal autora do trabalho e professora de Imunologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Northwestern.

A investigação permitiu compreender como a testosterona fornece protecção contra a esclerose múltipla, o que até ao momento não era possível.

A doença afecta sobretudo as mulheres, numa proporção de três a quatro vezes mais do que os homens.


Fonte :

#Patrón fenotípico de #inflamación crónica en #pacientes metabólicamente sanos con #obesidad

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Los obesos metabólicamente sanos presentan un fenotipo intermedio entre aquellos con síndrome metabólico (resistencia a la insulina y un estado proinflamatorio) y los no obesos metabólicamente sanos, lo que permitiría establecer su riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y diabetes de tipo 2, según un nuevo estudio publicado por investigadores argentinos de la Universidad de Buenos Aires, la Universidad Nacional de Luján, la Fundación Barceló, y el Departamento de Cardiología del Hospital FLENI.[1]

El concepto de obeso metabólicamente sano es, sin embargo, centro de muchas polémicas. No existe una definición única y los mecanismos que justifican el perfil metabólico favorable de los obesos metabólicamente sanos no están completamente elucidados.

Ante las dificultades de que los pacientes con obesidad disminuyan su peso y mantengan el peso perdido, se ha propuesto que los médicos cambien el foco de atención en estos pacientes, explicando los beneficios de la pérdida de peso en el contexto de cambios en los parámetros metabólicos y la presión arterial. El objetivo inicial sería volverse un obeso metabólicamente sano, un objetivo difícil ya que solo 25% se convierte en obeso metabólicamente sano al perder 5% de su peso corporal. Sin embargo, concluida la conversión a obeso metabólicamente sano, el paciente podría obtener más beneficios para la salud reduciendo aun más su peso.[2]

Los datos, publicados en PLoS One sustentan que los obesos metabólicamente sanos presentan inflamación crónica similar a la de los obesos con síndrome metabólico, pero una menor resistencia a la insulina.

La resistencia a la insulina y un estado subclínico de inflamación sistémica intervienen en la fisiopatología de los factores de riesgo que definen al síndrome metabólico.

En el estudio los investigadores caracterizaron la resistencia a la insulina y la inflamación de bajo grado de un grupo de individuos obesos metabólicamente sanos, y los compararon con individuos diagnosticados con síndrome metabólico.

Replicaron el trabajo en dos poblaciones argentinas independientes, una de 940 individuos en Buenos Aires y otra de 518 en la localidad de Venado Tuerto.

Andrea Iglesias Molli

“Encontramos que el grado de inflamación, medida por los niveles de proteína C reactiva ultrasensible, de los obesos metabólicamente sanos no se diferencia al de los obesos con síndrome metabólico, pero es significativamente mayor que el de individuos no obesos sin síndrome metabólico” comentó a Medscape en Español Andrea Iglesias Molli, del Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo (INIGEM), en la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires – Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, y primera autora del trabajo.

Además, cuando se utilizó como covariable la circunferencia de la cintura, la resistencia a insulina no difirió entre los obesos metabólicamente sanos y los individuos no obesos sin síndrome metabólico, pero fue significativamente menor que para los obesos con síndrome metabólico.

“Esto demuestra que el desarrollo de resistencia a la insulina en los obesos metabólicamente sanos está estrechamente relacionado con la obesidad central, y que está relacionado con las otras variables metabólicas en los obesos con síndrome metabólico. Con esta evidencia, se plantea como discusión la importancia de medir otros parámetros como la inflamación, la insulinorresistencia y la obesidad central para definir el estado de obeso metabólicamente sano”, dijo Iglesias Molli.

El hallazgo de un valor elevado de proteína C reactiva ultrasensible, especialmente ante la presencia de grasa abdominal, sería determinante de un mayor riesgo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, siendo necesario generar cambios en el estilo de vida para lograr una reducción del peso. En segundo lugar, conocer la presencia de insulinorresistencia a través del cálculo de HOMA (Homeostasis Model Asssessment) permite detectar en este grupo una población con mayor riesgo de diabetes.

“El estudio es interesante”, evaluó para Medscape en Español el Dr. Norbert Stefan, profesor de medicina interna, en el Departamento de Patofisiología de la prediabetes, del Institute of Diabetes Research and Metabolic Diseases, en la University of Tübingen, en Tubinga, Alemania, y una de las referencias internacionales en el tema.

“Apoya la idea de que una menor resistencia a la insulina en obesos metabólicamente sanos, comparado con los obesos metabólicamente no saludables, está entre los parámetros más importantes que separan estas dos condiciones”, dijo el Dr. Stefan.

Los obesos metabólicamente sanos se caracterizan por preservar la sensibilidad a la insulina, la masa grasa visceral relativamente baja y presentar menos disfunción del tejido adiposo.[3] También se ha demostrado que los obesos con sensibilidad a la insulina tienen menor grasa ectópica en el hígado que los individuos obesos con resistencia a la insulina.[4]

Un tema controvertido

El concepto mismo de la existencia de una obesidad más saludable todavía es centro de controversias. Una revisión y metanálisis de 22 estudios prospectivos publicada en el año 2016 sugirió que los obesos metabólicamente sanos tenían un riesgo mayor de eventos cardiovasculares que los individuos metabólicamente sanos de peso normal (riesgo relativo [RR]: 1,45; 95% CI: 1,20 – 1,70), pero que el riesgo era considerablemente menor que de los obesos metabólicamente no saludables.[5] Otro estudio que evaluó más de medio millón de individuos demostró que, a 7 años de seguimiento, en un grupo de individuos obesos metabólicamente sanos aumentó el riesgo de enfermedad coronaria en 28%, comparado con aquellos con peso saludable.[6]

Por otro lado, los autores de otro estudio danés, con más de 6.200 participantes con 10 años de seguimiento, directamente cuestionan el término “metabólicamente sano” dado que a 5 años de iniciado el estudio, los pacientes de género masculino clasificados como obesos metabólicamente sanos tuvieron 3 veces más riesgo de presentar cardiopatía coronaria (hazard ratio [HR]: 3.1; IC 95%: 1,1 – 8,2), mientras que las mujeres obesas duplicaron el riesgo (HR: 1,8; IC 95%: 0,7 – 4,8).[7]

Si es que existe, el fenotipo obeso benigno deberá aun definirse de forma estricta, ya que no hay estudios suficientes para ello; sin embargo, este trabajo permite avanzar un paso en ese conocimiento.[5]

Un obstáculo adicional es que todavía no existe, en las distintas publicaciones del tema, un criterio unificado de “obeso metabólicamente sano”. Algunas lo catalogan como a aquel que no presenta ningún factor de riesgo metabólico.[7] En otras, los obesos pueden tener hasta 1 o 2 alteraciones metabólicas, y ser considerado como metabólicamente sano. Para este trabajo se aplicó el consenso mundial de sociedades médicas,[8] considerando como obeso metabólicamente sano a un individuo obeso que presenta hasta 2 de los componentes característicos del síndrome metabólico (glucemia, presión arterial, circunferencia de cintura o triglicéridos aumentados, o colesterol HDL disminuido), o presentar otras alteraciones metabólicas no consideradas en el diagnóstico del síndrome metabólico (inflamación e insulinorresistencia, por ejemplo).

Otro punto importante es que se ha postulado que la obesidad metabólicamente sana sería apenas un estado inicial en la progresión a la obesidad metabólicamente enferma, lo que ocurriría en una media de 8,2 años después.[9]

“La condición de obeso metabólicamente sano no es completamente benigna, porque un tercio de los obesos metabólicamente sanos se convierten a obesidad metabólicamente no saludable si no cambian su estilo de vida. Pero si pueden mantenerse, el riesgo cardiometabólico también se mantiene bajo”, agrega el Dr. Stefan.

“Nuestro artículo pone de manifiesto la importancia de medir la inflamación mediante el dosaje de proteína C reactiva ultrasensible, como otro indicativo del riesgo metabólico. Es probable que este parámetro esté determinando aquellos individuos que siendo obesos metabólicamente sanos progresarán a un estado de obesidad con síndrome metabólico en el futuro y, por lo tanto, es importante incluirlo en la práctica clínica”, dijo Iglesias Moll, que agregó: “Además, sería importante incluir esta determinación en próximos estudios longitudinales que investiguen la evolución de obesos metabólicamente sanos a situaciones de empeoramiento metabólico. Nuestro grupo de trabajo pretende contactar nuevamente a los mismos individuos con el objetivo de estudiar su evolución a 10 años y buscar algún parámetro que pueda relacionarse con la progresión o no al fenotipo de síndrome metabólico”.

Un reto para los profesionales de la salud

“Los obesos metabólicamente sanos constituyen un grupo vulnerable en el mediano y largo plazo”, dijo a Medscape en Español la Dra. Paola Harwicz, directora de Nutrición, de la Red Médica Especialista en Cardiologia y Nutrición con Orientación en Obesidad, en Buenos Aires, Argentina, quien no participó en el estudio.

La Dra. Harwics destacó el reto que conlleva la obesidad metabólicamente sana ante la pérdida de peso y el mayor riesgo metabólico con el paso del tiempo, concluyendo que: “Es necesario realizar una adecuada recomendación de actividad física y promover el descenso de peso. Este trabajo, realizado en dos poblaciones argentinas, revela datos interesantes que permiten estratificar dentro de este subgrupo de pacientes obesos metabólicamente sanos a aquellos de mayor riesgo”.

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El estudio fue financiado por Sanofi Aventis.

#Dano ao #DNA pode explicar associação do #álcool com o #risco de câncer

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A conscientização de que consumir álcool pode aumentar o risco de desenvolver câncer vem crescendo há alguns anos. Agora, uma pesquisa proveniente de um estudo com camundongos sugere uma explicação sobre como isso pode acontecer – beber álcool pode levar a danos no DNA das células-tronco.

Ao observar que alguns tipos de câncer estão associados ao dano ao DNA de células-tronco, o autor principal Dr. Ketan J. Patel, Laboratory of Molecular Biology, Cambridge Biomedical Campus, Reino Unido, disse:

“Enquanto alguns danos ocorrem por acaso, nossos resultados sugerem que consumir álcool pode aumentar o risco desse dano”.

A pesquisa foi publicada on-line em 3 de janeiro na Nature.

No estudo, observou-se que animais que não tinham uma enzima-chave envolvida no processamento dos subprodutos metabólicos do consumo de álcool, bem como animais sem uma proteína-chave de reparo de DNA, sofreram danos ao DNA após a exposição a pequenas doses de etanol. Os pesquisadores observaram cromossomos rearranjados e sequências de DNA permanentemente alteradas.

“Nosso estudo destaca que não ser capaz de processar o álcool de forma eficaz pode levar a um risco ainda maior de danos ao DNA relacionados ao álcool e, portanto, certos tipos de câncer”, disse o Dr. Patel em uma declaração.

No blog científico da Cancer Research UK, o Dr. Patel afirmou que, em ratos que não tinham a enzima que metaboliza o acetaldeído, ele e seus colaboradores “observaram enormes danos ao DNA” após apenas uma dose de etanol. O acetaldeído é o principal produto metabólico do álcool.

“Fragmentos de DNA foram excluídos, alguns foram quebrados e até observamos partes de cromossomos sendo movidos e rearranjados”, acrescentou.

O Dr. Patel observou: “Embora não tenhamos avaliado se esses camundongos tiveram câncer ou não, estudos anteriores mostraram que o tipo de dano ao DNA que observamos nesses camundongos pode aumentar consideravelmente o risco de câncer”.

Linda Bauld, especialista em prevenção do câncer da Cancer Research UK, que também é professora de políticas de saúde na University of Stirling, comentou no comunicado de imprensa: “Esta pesquisa instigante destaca o dano que o álcool pode fazer às células, custando a algumas pessoas mais do que apenas uma ressaca”.

   Esta pesquisa instigante destaca o dano que o álcool pode fazer às células, custando a algumas pessoas mais do que apenas uma ressaca Linda Baud

“Sabemos que o álcool contribui para mais de 12.000 casos de câncer no Reino Unido a cada ano, então é uma boa ideia pensar em reduzir o quanto se bebe”, disse ela.

Detalhes da pesquisa

Acredita-se que os efeitos tóxicos do álcool são causados pela oxidação dele a acetaldeído, que é altamente reativo ao DNA, explicam os pesquisadores.

Embora o acetaldeído seja oxidado a acetato pela enzima aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), aproximadamente 540 milhões de pessoas carreiam um polimorfismo no gene ALDH2 que está associado a reações adversas ao álcool, e a aumento do risco de câncer de esôfago.

Apesar disso, muitos indivíduos com deficiência de ADLH2 toleram álcool, potencialmente por causa dos efeitos protetores da proteína de reparo do DNA FANCD2. Na verdade, a deficiência de FANCD2 leva à anemia de Fanconi, que causa desenvolvimento anormal, insuficiência da medula óssea e câncer.

Com a hipótese de que pelo menos algum dano causado pelo álcool ocorre nas células-tronco hematopoiéticas (CTHs), e observando que humanos e camundongos que não têm fatores de reparo de DNA estão sob risco de perda de CTH, a equipe realizou uma série de experimentos em camundongos que não tinham os genes ALDH2 e/ou FANCD2, juntamente com animais de tipo selvagem.

Os pesquisadores administraram soluções diluídas de etanol, por meio de injeções ou na água. Eles então realizaram análise de cromossomo e sequenciamento de DNA para avaliar o impacto do acetaldeído na expressão genética na medula óssea, no baço e no sangue, bem como nas populações de células-tronco hematopoiéticas.

A equipe observou que em camundongos ALDH2-negativos, a exposição aos aldeídos estimulou o reparo da recombinação, que não foi observado em animais negativos ao FANCD2, sugerindo que a desintoxicação é o principal mecanismo para a prevenção do dano do DNA.

Os resultados também mostraram que, quando os aldeídos causam danos, as células empregam mecanismos de reparo de recombinação homóloga e crosslink.

Pesquisas adicionais indicaram que, apesar da recombinação homóloga, a via de reparo crosslink da anemia de Fanconi é necessária para evitar quebras de cromossomos e perda da homeostasia no sangue.

Além disso, os pesquisadores observaram que, na ausência desse mecanismo de reparo, era necessário um reparo não-homólogo de terminações no sistema hematopoiético do camundongo para resistir ao dano endógeno e ao dano ao DNA induzido por acetaldeído.

Eles descobriram que as células-tronco hematopoiéticas de camundongos que não tinham os genes ALDH2 e FANCD2 estavam gravemente comprometidas funcionalmente, e compartilhavam características com células envelhecidas.

O dano pelo aldeído em células-tronco hematopoiéticas destes camundongos causou várias alterações entre cromossomos, incluindo uma média de dois rearranjos por genoma, mediada pelas quebras mutagênicas de dupla-fita de DNA em terminações, em comparação com células controle.

A equipe descobriu que o dano ao DNA causado por aldeídos induziu o p53, resultando em desgaste das células-tronco hematopoiéticas. Embora a deleção do p53 tenha resgatado completamente a depleção das células-tronco hematopoiéticas, não alterou o padrão ou a intensidade da instabilidade do genoma em células-tronco individuais.

“Nosso trabalho implica que a relação entre p53, reparo do DNA, e estabilidade do genoma, é mais complexa nas células-tronco do que o anteriormente considerado”, afirma a equipe. Os pesquisadores observam que os resultados têm implicações para indivíduos em quem a atividade de ALDH2 é deficiente.

“De forma mais geral, esta pesquisa fornece uma explicação plausível e simples para a associação epidemiológica estabelecido entre o consumo de álcool e o aumento do risco de câncer”, acrescentam.

A pesquisa foi financiada por Cancer Research UK, Wellcome, e Medical Research Council. O Dr. Patel recebe financiamento de Medical Research Council e Jeffrey Cheah Foundation. Dois coautores receberam financiamento de Cancer Research UK, e um coautor foi financiado por Wellcome Trust e King’s College, Cambridge.

Nature. Publicado on-line 3 de janeiro de 2017. Resumo

#Dano ao #DNA induzido por #radiação observado em #cardiologistas intervencionistas

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Dois novos estudos fornecem mais evidências dos potenciais riscos que os cardiologistas intervencionistas enfrentam com a exposição ocupacional à radiação ionizante.[1,2]

Esses estudos, mais uma vez, destacam as “preocupações com os efeitos ao longo da vida de uma exposição a altas doses de radiação ionizante nas intervenções guiadas por fluoroscopia”, que “devem ser abordadas”, escreveu o Dr. Charles Chambers (Heart and Vascular Institute, Penn State Hershey Medical Center, PA) em um editorial[3] publicado com os estudos 19 de dezembro de 2017 na Circulation.

No estudo, o Dr. Bijan Modarai (St. Thomas’ Hospital, Londres, Reino Unido) e colaboradores estudaram amostras de sangue de 15 operadores que realizaram 45 procedimentos de reparo aórtico endovascular (RAE) com cateter.

Eles quantificaram a expressão de um marcador de dano/reparo do DNA, o γ-H2AX, e o marcador de resposta ao dano do DNA ataxia telangiectasia mutada fosforilada (pATM), em linfócitos circulantes durante o período perioperatório de reparo aórtico endovascular (infrarrenal, ramificado e fenestrado) e aberto, usando citometria de fluxo. Eles também mediram esses marcadores enquanto os operadores usavam blindagem de chumbo para membros inferiores, além da proteção na parte superior do corpo.

Ambos níveis de γ-H2AX e pATM aumentaram significativamente em operadores imediatamente após RAE ramificado/fenestrado (P < 0,0003 para ambos). Somente os níveis de pATM aumentaram após RAE infrarrenal (P < 0,04). A expressão dos dois marcadores voltou ao basal após 24 horas. Não houve alteração na expressão de γ-H2AX ou pATM após o reparo aberto.

O uso de proteção de chumbo nos membros inferiores atenuou a resposta de danos ao DNA em operadores após o RAE ramificado e fenestrado.

“Este é o primeiro estudo a detectar danos agudos ao DNA induzidos por radiação em operadores que realizaram o reparo aórtico endovascular”, escrevem Dr. Modarai e colaboradores na publicação.

“Precisamos fazer mais estudos para determinar o significado desse aumento nos marcadores de danos no DNA, e o efeito disso na saúde em longo prazo”, disse o Dr. Modarai ao Medscape. “Por exemplo, grandes registros de trabalhadores expostos à radiação nos quais a incidência de problemas de saúde é registrada ao longo do tempo para descobrir se existe uma associação definitiva entre exposição e câncer, catarata, etc. O que esse estudo mostra, no entanto, é que precisamos ser meticulosos com medidas de proteção, e que o uso de protetores de membros inferiores evita o aumento dos marcadores de danos no DNA”, disse o Dr. Modarai.

Na opinião do pesquisador a proteção dos membros inferiores “deve ser o padrão”. O grupo dele recentemente fez uma pesquisa global sobre medidas de proteção contra radiação usadas por intervencionistas vasculares, e descobriu que apenas 40% usavam proteção de chumbo de membros inferiores.

“Desde que nossos dados foram divulgados, vários colegas do mundo inteiro entram em contato comigo para dizer que começaram a usar proteção de chumbo para membros inferiores. Espero um uso muito melhor da proteção de membros inferiores com o tempo. Nossos resultados sugerem que a blindagem dos membros inferiores evita o dano do DNA nas células circulantes que anteriormente estavam expostas à radiação na perna”, disse Dr. Modarai. Os resultados foram publicados pela primeira vez online em 20 de outubro de 2017.

Conscientização sobre radiação é essencial

Em outra publicação, a Dra. Maria Grazia Andreassi (CNR Institute of Clinical Physiology, Pisa, Itália) e colaboradores estudaram os níveis plasmáticos de vários micro-RNAs (miRNAs) em um grupo de cardiologistas intervencionistas empregados há mais de um ano em um laboratório de cateterismo, e um grupo controle de cardiologistas clínicos e profissionais de saúde não expostos à radiação. Eles escolheram estudar miRNAs porque essas moléculas demonstraram estar desreguladas em muitas doenças humanas, observam eles.

Os pesquisadores encontraram uma regulação negativa significativa do miARN-134 e do miRNA-2392 específicos do sistema nervoso central nos cardiologistas intervencionistas comparados aos controles.

Embora a função exata do miRNA-2392 seja desconhecida atualmente, um estudo recente mostrou que o miRNA-2392 estava regulado negativamente em linhagens e tecidos celulares de câncer gástrico, observam Dra. Maria e colaboradores no artigo.

O miRNA-134 está envolvido no desenvolvimento da sinapse, e tem sido diretamente envolvido na aprendizagem e na memória. Ele está desregulado na epilepsia do lobo temporal mesial, na doença de Alzheimer, no transtorno bipolar, e nos oligodendrogliomas e glioblastomas, acrescentam.

“Estudos adicionais são necessários para validar esses resultados e explorar ainda mais o potencial existente de miARNs circulantes, para que eles sejam usados clinicamente como novos biomarcadores para identificar perturbações precoce relacionadas a doenças causadas pela exposição prolongada à radiação em cardiologistas intervencionistas”, concluem.

“À medida que a complexidade de nossos procedimentos de intervenção aumenta, a conscientização sobre a radiação no laboratório de cateterismo é essencial, agora mais do que nunca”, escreve Dr. Chambers em seu editorial.

“Os fabricantes de equipamentos, os físicos médicos, a administração hospitalar, os órgãos governamentais e os provedores médicos devem trabalhar juntos para criar um ambiente seguro para todos no laboratório de cateterismo cardíaco”, acrescenta.

“Sem esse esforço, exposição desnecessária dos pacientes e a perda de mão-de-obra por incapacidades desnecessárias e evitáveis seguirão ocorrendo”.

Nenhum estudo teve financiamento comercial. Os autores e Dr. Chambers não declararam conflitos de interesses relevantes.