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genetica

Genes y cromosomas

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Los genes son segmentos de ácido desoxirribonucleico (ADN) que contienen el código para una proteína específica cuya función se realiza en uno o más tipos de células del cuerpo. Los cromosomas son estructuras que se encuentran dentro de las células y que contienen los genes de una persona.

  • Los genes están en los cromosomas, que a su vez se localizan principalmente en el núcleo de la célula.

  • Un cromosoma contiene de cientos a miles de genes.

  • Cada una de las células humanas contiene 23 pares de cromosomas, es decir 46 cromosomas.

  • Un rasgo es una característica determinada genéticamente (por genes) y suele estar determinado por más de un gen.

  • Algunos rasgos están causados por genes defectuosos, los cuales pueden haber sido heredados o ser el resultado de una nueva mutación.

Las proteínas son probablemente el material más importante del organismo. Las proteínas no solo son los componentes esenciales que forman los músculos, el tejido conjuntivo, la piel y otras estructuras; también son necesarias para producir enzimas. Las enzimas son proteínas complejas que controlan y llevan a cabo casi todos los procesos y reacciones químicas del organismo. El organismo produce miles de enzimas distintas. Así, toda la estructura y funcionamiento del organismo depende del tipo y de las cantidades de proteínas que este sintetice. La síntesis de proteínas se controla a través de los genes, que se hallan contenidos en los cromosomas.

El genotipo (o genoma) es la combinación única de genes o composición genética de una persona, es decir, es el conjunto completo de instrucciones con el que el organismo de esa persona sintetiza sus proteínas y, por tanto, con el que ese organismo debe construirse y funcionar.

El fenotipo consiste en la estructura y función reales del organismo de una determinada persona. El fenotipo suele diferir en algo del genotipo; esto se debe a que no todas las instrucciones del genotipo pueden ser realizadas (o expresadas). Si un gen se expresa o no y la forma cómo lo hace son aspectos que no dependen exclusivamente del genotipo, sino también del entorno (incluidas las enfermedades y la alimentación), además de otros factores diversos, algunos de los cuales son desconocidos.

El cariotipo de una persona es el conjunto completo de los cromosomas de sus células.

Genes

Los humanos tienen alrededor de 20 000 a 23 000 genes.

ADN

Los genes están constituidos por ácido desoxirribonucleico (ADN). El ADN contiene el código o las instrucciones usadas para sintetizar las proteínas. Los genes varían en tamaño, en función de la dimensión de las proteínas que codifican. Cada molécula de ADN es una doble hélice larga, semejante a una escalera de caracol de millones de escalones. Cada escalón consiste en un par de moléculas emparejadas. Estas moléculas se denominan bases (nucleótidos). En cada escalón, la base adenina (A) está emparejada con la base timina (T), o la base guanina (G) está emparejada con la base citosina (C).

Estructura del ADN

El ADN (ácido desoxirribonucleico) es el material genético de la célula, que se encuentra en los cromosomas, que a su vez, están contenidos en el núcleo de la célula y de las mitocondrias.

Excepto en algunas células (por ejemplo, en los espermatozoides, los óvulos y los eritrocitos), el núcleo de una célula contiene 23 pares de cromosomas. Un cromosoma contiene muchos genes. Un gen es un segmento de ADN que proporciona el código para sintetizar una proteína.

La molécula de ADN es una doble hélice larga y enrollada que se asemeja a una escalera de caracol. En una molécula de ADN se encuentran dos hebras, compuestas por un azúcar (desoxirribosa) y por moléculas de fosfato, todo ello conectado por pares de cuatro moléculas llamadas bases, que forman los peldaños de la escalera. Cada par de bases (un peldaño) está emparejado de forma concreta: la adenina se empareja con la timina; y la guanina lo hace con la citosina; y se mantienen unidas por un enlace de hidrógeno. Un gen consiste en una secuencia de bases. Cada secuencia de tres bases codifica un aminoácido (los aminoácidos son los componentes esenciales de las proteínas) o bien proporciona otra información.

Estructura del ADN

Estructura del ADN

Síntesis de proteínas

Las proteínas están compuestas de una larga cadena de aminoácidos encadenados uno tras otro. Hay 20 aminoácidos distintos disponibles que pueden usarse para la síntesis de proteínas; algunos proceden de alimentos (aminoácidos esenciales), mientras otros se fabrican en el organismo mediante enzimas. Cuando se junta una cadena de aminoácidos, se pliega sobre sí misma creando una compleja estructura tridimensional, que determina su función en el organismo. Dado que el plegado está determinado por una secuencia de aminoácidos precisa, cada secuencia distinta da como resultado una proteína distinta. Algunas proteínas (como la hemoglobina) contienen varias cadenas plegadas. Las instrucciones para la síntesis de proteínas están codificadas en el ADN.

Codificación

La información está codificada en el ADN por la secuencia en que se organizan las bases (A, T, G y C). El código está escrito en tripletes, es decir, las bases se organizan en grupos de tres. Cada secuencia de tres bases en el ADN codifica instrucciones específicas, tales como la adición de un aminoácido en una cadena. Por ejemplo, la secuencia GCT (guanina, citosina, timina) codifica la adición del aminoácido alanina, mientras que la secuencia GTT (guanina, timina, timina) codifica la adición del aminoácido valina. Así, la secuencia de aminoácidos en una proteína está determinada por el orden de los tripletes de bases del gen que codifica esa proteína en la molécula de ADN. El proceso por el que la información del código genético se convierte en una proteína incluye la transcripción y la traducción.

Transcripción y traducción

La transcripción es el proceso a través del cual la información codificada en el ADN se transfiere (transcribe) al ácido ribonucleico (ARN). El ARN es una cadena larga de bases, como una hebra de ADN, con la diferencia de que la base uracilo (U) sustituye a la base timina (T). Así, el ARN contiene información codificada en tripletes exactamente igual que el ADN.

Cuando se inicia la transcripción, parte de la doble hélice de ADN se abre y se desenrolla. Una de las hebras de ADN desenrolladas actúa como un patrón con el que se formará una hebra complementaria de ARN. La hebra complementaria de ARN se denomina ARN mensajero (ARNm). El ARNm se separa del ADN, abandona el núcleo y viaja hasta el citoplasma de la célula (la parte de la célula externa al núcleo, ver figura Interior de la célula). Aquí el ARNm se adhiere a un ribosoma, que es una estructura diminuta dentro de la célula donde se produce la síntesis de la proteína.

En esta estructura ocurre la traducción, el proceso que consiste en interpretar el código del ARNm (que proviene del código del ADN) y determinar el tipo y orden de aminoácidos a enlazar. Los aminoácidos llegan al ribosoma gracias a un tipo de ARN mucho más pequeño llamado ARN de transferencia (ARNt). Cada molécula de ARNt transporta e incorpora un aminoácido a la cadena de proteína que se está formando, la cual se pliega en un complejo de estructura tridimensional bajo la influencia de moléculas cercanas (llamadas proteínas chaperonas).

Control de la expresión génica

Hay muchos tipos de células en el cuerpo humano, como las cardíacas, hepáticas y musculares. Estas células tienen aspectos distintos y actúan de forma distinta, además de producir sustancias distintas. No obstante, cada célula es descendiente de un solo óvulo fertilizado, y como tal contiene fundamentalmente el mismo ADN. Las células pueden tener apariencia y funciones diferentes ya que, en células distintas, se expresan genes distintos (y en momentos distintos). La información sobre cuándo se expresa un gen está también codificada en el ADN. La expresión genética depende del tipo de tejido, de la presencia de señales químicas específicas y de otros numerosos factores y mecanismos. El conocimiento de estos otros factores y mecanismos que controlan la expresión génica está creciendo rápidamente, pero muchos de ellos son aún poco conocidos.

Los mecanismos mediante los cuales los genes ejercen su control unos sobre otros son muy complejos. Los genes tienen marcadores para indicar dónde empezará y acabará la transcripción. Diversas sustancias químicas (como las histonas) que se encuentran en el ADN, o alrededor de este, bloquean o permiten la transcripción. Además, una hebra de ARN puede emparejarse con una hebra complementaria de ARNm y bloquear la traducción.

Replicación

Las células se reproducen dividiéndose en dos. Dado que cada nueva célula requiere un conjunto completo de moléculas de ADN, las moléculas de ADN de la célula original deben reproducirse (replicarse) durante la división celular. La replicación se produce de modo similar a la transcripción, con la excepción de que la molécula de ADN de doble hebra se desenrolla y se divide en dos. Después de la división, las bases de cada hebra se unen a las bases complementarias correspondientes (A con T y G con C). Al completarse este proceso, existen dos moléculas de ADN de doble hebra idénticas.

Mutación

Para prevenir errores durante la replicación, las células tienen una función de corrección que contribuye a asegurar que las bases se emparejen adecuadamente. Hay también mecanismos químicos para reparar el ADN que no se copia correctamente. No obstante puede producirse algún error debido a que participan miles de millones de pares de bases y a la complejidad del proceso de síntesis de proteínas. Las causas de los errores pueden ser diversas (incluida la exposición a radiación, fármacos o virus) o pueden no tener una razón evidente. Las variaciones menores en el ADN son frecuentes y ocurren en la mayor parte de las personas. La mayoría de estas variaciones no afectan a las copias sucesivas de un gen. Los errores que se reproducen en las copias sucesivas del gen se conocen con el nombre de mutaciones.

Las mutaciones heredadas son las que pueden transmitirse a la descendencia. Las mutaciones solo se pueden heredar cuando afectan a las células reproductivas (espermatozoide u óvulo). Las mutaciones que no afectan a las células reproductivas solo afectan a la célula mutada y a sus células hijas (por ejemplo, convirtiéndose en un cáncer), pero no se transmiten hereditariamente a la descendencia.

Las mutaciones pueden ser exclusivas de un individuo o de la familia, y la mayoría de ellas son raras. Las mutaciones que se vuelven tan comunes que afectan a más de 1% de una población se llaman polimorfismos (por ejemplo, los grupos sanguíneos humanos A, B, AB y O). La mayoría de los polimorfismos no tienen efecto sobre el fenotipo (la estructura y función reales del organismo de una determinada persona).

Las mutaciones pueden afectar a segmentos de ADN pequeños o grandes. Según su tamaño y localización, la mutación puede no tener ningún efecto aparente; puede alterar la secuencia de aminoácidos en una proteína; o puede reducir la cantidad de proteína producida. Si la proteína tiene una secuencia de aminoácidos distinta de la original puede funcionar de modo diferente o no funcionar. La falta o la disfunción de una proteína suele ser perjudicial o mortal, por ejemplo, en la fenilcetonuria, una mutación produce la deficiencia o ausencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa. Esta deficiencia es la responsable de que el aminoácido fenilalanina (que se obtiene de la alimentación) se acumule en el organismo, y cause finalmente una grave discapacidad intelectual. Raramente, una mutación introduce un cambio que resulta ventajoso. Por ejemplo, en el caso del gen de la anemia de células falciformes (anemia drepanocítica o drepanocitosis), cuando una persona hereda dos copias del gen anómalo desarrolla el trastorno por anemia de células falciformes. Sin embargo, cuando una persona hereda una sola copia del gen de la anemia de células falciformes (anemia drepanocítica o drepanocitosis) (llamado gen portador), desarrolla cierta protección contra la malaria (una infección de la sangre). Aunque la protección contra la malaria puede ayudar a la persona portadora del gen a sobrevivir, el trastorno por anemia de células falciformes (anemia drepanocítica o drepanocitosis) (en una persona que posee dos copias del gen) provoca síntomas y complicaciones que pueden acortar la esperanza de vida.

La selección natural se refiere al concepto de que las mutaciones perjudiciales para la supervivencia en un medio determinado tienen una menor probabilidad de ser transmitidas a la descendencia (de modo que son cada vez menos frecuentes en la población), mientras que las mutaciones beneficiosas para la supervivencia van haciéndose cada vez más frecuentes. Por lo tanto, las mutaciones beneficiosas, aunque inicialmente son raras, con el tiempo se convierten en comunes. Los cambios lentos producidos a lo largo del tiempo por las mutaciones y por la selección natural en una población entrecruzada se denominan globalmente evolución.

¿Sabías que…?

  • No todas las anomalías genéticas son nocivas. Por ejemplo, el gen que causa la anemia de células falciformes (anemia drepanocítica o drepanocitosis) también proporciona protección contra la malaria.

Cromosomas

Un cromosoma está formado por una hebra muy larga de ADN que contiene muchos genes (cientos de miles). Los genes de cada cromosoma se organizan en una secuencia particular, y cada gen tiene una localización particular en el cromosoma (denominada locus). Además del ADN, los cromosomas contienen otros componentes químicos que influyen en el funcionamiento de los genes.

Cromosomas

Cromosomas

Cromosomas

Imagen cortesía de Centers for Disease Control and Prevention Public Health Image Library and Suzanne Trusler, MPH, DrPH.

Emparejamiento

El núcleo de cada célula humana contiene 23 pares de cromosomas, con un total de 46 cromosomas, excepto en algunas células como por ejemplo, los espermatozoides, los óvulos o los eritrocitos. Normalmente, cada par está compuesto por un cromosoma de la madre y otro del padre.

Hay 22 pares de cromosomas somáticos o no relacionados con el sexo (autosomas) y un par de cromosomas sexuales. Los pares de cromosomas somáticos tienen, a efectos prácticos, igual tamaño, forma, posición y número de genes. Dado que ambos miembros de una pareja de cromosomas somáticos contienen un gen correspondiente, existe, en cierto sentido, una copia de seguridad de los genes localizados en dichos cromosomas.

El par número 23 es un cromosoma sexual (X e Y).

Cromosomas sexuales

El par de cromosomas sexuales determina si un feto será masculino o femenino. Los masculinos tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. El cromosoma X del varón procede de la madre y el cromosoma Y procede del padre. Las hembras tienen dos cromosomas X, uno de la madre y otro del padre. En algunos aspectos, los cromosomas sexuales funcionan de modo distinto a los cromosomas somáticos.

El cromosoma Y, más pequeño, contiene los genes que determinan el sexo masculino, así como algunos otros genes. El cromosoma X incluye muchos más genes que el cromosoma Y. Muchos de los genes del cromosoma X tienen funciones ajenas a la determinación sexual y no tienen equivalencia en el cromosoma Y. En los varones, debido a que no existe un segundo cromosoma X, los genes específicos del cromosoma X no están emparejados y prácticamente todos se expresan. Los genes del cromosoma X se denominan genes ligados al sexo o genes ligados al cromosoma X.

Normalmente, en los cromosomas somáticos, los genes de ambos pares de cromosomas son capaces de expresarse totalmente. No obstante, en las hembras, la mayoría de los genes en uno de los dos cromosomas X se inactiva mediante un proceso llamado inactivación del X (excepto en los óvulos). La inactivación del X se produce de forma temprana en la vida del feto. En algunas células, el X del padre se vuelve inactivo, mientras en otras células, el X de la madre es el que se inactiva. Así, una célula puede expresar un gen de la madre y otra célula expresar el gen del padre. Debido a la inactivación del X, las consecuencias de la ausencia de un cromosoma X suelen ser anomalías leves (como el síndrome de Turner). Por tanto, la ausencia de un cromosoma X es mucho menos perjudicial que la de un cromosoma somático (véase Introducción a las anomalías de los cromosomas sexuales).

Cromosoma X inactivo

Cromosoma X inactivo

Cromosoma X inactivo

Cortesía de los Dres. L. Carrell y H. Williard, Case Western Reserve University School of Medicine.

Si una hembra tiene más de dos cromosomas X, los cromosomas extra tienden a ser inactivados. Por tanto, la presencia de uno o más cromosomas X adicionales provoca muchas menos anomalías en el desarrollo que el hecho de tener uno o más cromosomas somáticos extra. Por ejemplo, las mujeres con tres cromosomas X (síndrome de triple X) suelen ser física ymentalmentenormales. La mayoría de los hombres con más de un cromosoma Y (ver Síndrome XYY) pueden tener anomalías físicas y mentales.

Anomalías cromosómicas

Existen distintos tipos de anomalías cromosómicas. Una persona puede tener un número anormal de cromosomas o tener regiones anómalas en uno o más cromosomas. Muchas de estas anomalías se pueden diagnosticar antes del nacimiento (véase Pruebas para la detección de anomalías cromosómicas y genéticas).

Un número anormal de cromosomas somáticos suele ser causa de anomalías graves. Por ejemplo, recibir un cromosoma somático extra puede ser mortal para el feto o bien provocar anomalías como el síndrome de Down, que se produce porque la persona tiene tres copias del cromosoma 21. La falta de un cromosoma somático es mortal para el feto.

Un cromosoma puede presentar regiones extensas alteradas, generalmente debido a que una región entera se ha eliminado (deleción) o se ha colocado erróneamente en otro cromosoma (translocación). Por ejemplo, a veces la causa de la leucemia mieloide crónica es la translocación de una parte del cromosoma 9 al cromosoma 22. Esta anomalía puede ser hereditaria o bien ser resultado de una nueva mutación.

Cromosomas mitocondriales

Las mitocondrias son unas estructuras diminutas que están en el interior de las células y que sintetizan moléculas usadas para obtener energía. A diferencia de otras estructuras celulares, cada mitocondria contiene su propio cromosoma circular. Este cromosoma contiene ADN (ADN mitocondrial) que codifica algunas de las proteínas, pero no todas, que conforman la mitocondria. El ADN mitocondrial procede normalmente solo de la madre, porque, en general, cuando un óvulo es fertilizado, solo las mitocondrias del óvulo pasan a formar parte del embrión en desarrollo. Las mitocondrias del espermatozoide, generalmente no llegan a formar parte del embrión en desarrollo.

Rasgos

Un rasgo es una característica determinada genéticamente. Muchos rasgos son determinados por más de un gen. Por ejemplo, el peso de una persona está probablemente determinado por muchos genes, como los que afectan al crecimiento, al apetito, a la masa muscular y al nivel de actividad. No obstante, algunos rasgos son determinados por un solo gen.

Las variaciones en algunos rasgos, como el color de los ojos o el grupo sanguíneo, se consideran normales. Otras alteraciones, como el albinismo, el síndrome de Marfan y la enfermedad de Huntington lesionan la estructura o la función corporal y se consideran enfermedades. No obstante, no todas estas alteraciones genéticas son igualmente nocivas. Por ejemplo, una sola copia del gen de la anemia de células falciformes (anemia drepanocítica o drepanocitosis) puede proporcionar protección contra la malaria, pero dos copias del gen causan anemia de células falciformes.

Trastornos genéticos

Un trastorno genético es un rasgo perjudicial causado por un gen anormal. El gen anormal puede heredarse o bien surgir espontáneamente como resultado de una mutación. Las anomalías genéticas son bastante frecuentes. Cada ser humano porta un promedio de entre 100 a 400 genes anormales. No obstante, en la mayor parte de los casos, el gen correspondiente, en el otro par del cromosoma, es normal y evita los efectos nocivos del gen anormal. En la población general, la probabilidad de que una persona tenga las dos copias anormales de un mismo gen (y por lo tanto, manifieste un trastorno) es muy pequeña. Sin embargo, en los niños que son descendientes de parientes sanguíneos cercanos, las posibilidades son mayores. Las probabilidades también son mayores entre los hijos de personas que forman parte de poblaciones aisladas que se casan entre sí, como ocurre por ejemplo con la sociedad amish (o menonita) en Estados Unidos.

¿Sabías que…?

  • Las personas poseen un promedio de 100 a 400 genes anormales.

  • Por David N. Finegold, MD, Professor of Human Genetics, Department of Human Genetics, Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh
  • MSD
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#Primer #xenoinjerto a partir de #células tumorales circulantes

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Investigadores españoles han desarrollado el primer xenotrasplante a partir de células tumorales circulantes de cáncer de mama triple negativo. Los datos se han publicado en ‘International Journal of Cancer’

Clotilde Costa, responsable de la línea de biopsia líquida de la Unidad Mixta Roche-CHUS.

Investigadores del grupo Oncomet (IDIS), liderado por Rafael López, pertenecientes a la Unidad Mixta Roche-CHUS y a la Unidad de análisis de Biopsia líquida de Santiago de Compostela, en colaboración con investigadores del departamento de Anatomía Patológica del CHUS, del Hospital Universitario Arnau de Vilanova (Lleida), de la USC y de la Universidad de Edimburgo, han desarrollado por primera vez un xenoinjerto a partir de células tumorales ciculantes (CTCs) obtenidas de la sangre de una paciente con cáncer de mama triple negativo.

La demostración de que es posible generar estos modelos experimentales utilizando biopsia líquida de pacientes con tumores triple negativos abre una nueva vía de investigación que puede generar resultados altamente interesante para oncólogos y pacientes en la lucha contra esta enfermedad altamente agresiva, ya que ofrece información única sobre la biología de estos tumores. Los datos del trabajo fueron publicados en el International Journal of Cancer.

Cambios moleculares

“Para llevar a cabo este estudio, las CTCs aisladas de una paciente con cáncer de mama triple negativo metastásico fueron inyectadas subcutáneamente en un ratón inmunodeprimido”, señala Clotilde Costa, responsable de la línea de biopsia líquida de la Unidad Mixta Roche-CHUS y del estudio. “Estas células demostraron tener capacidad tumorogénica y dieron lugar al desarrollo de un tumor en varios ratones. Los tumores generados en los ratones se analizaron mediante la técnica de RNA-seq y se compararon con los datos del mismo análisis en tejido de la paciente para conseguir tener una visión más profunda de los cambios moleculares que sufren las células tumorales con capacidad de formar metástasis”, explica la responsable del estudio.

A partir de estos resultados los investigadores consiguieron identificar marcadores tumorales con valor pronóstico y potenciales dianas terapéuticas que se han validado en las CTCs aisladas de 32 pacientes con cáncer de mama triple negativo.

“Analizamos la expresión de dichos marcadores en CTCs de las pacientes y observamos que su expresión estaba aumentada en comparación a donantes sanos, identificándose además un marcador pronóstico, MELK, una proteína quinasa involucrada en varios procesos, como la regulación del ciclo celular, la renovación de las células madre y la apoptosis (muerte celular programada)”, señala Costa.

La generación de xenoinjertos derivados de humanos es muy útil para entender la biología y evolución de diversos tumores

Según la responsable del estudio, “el uso de modelos animales preclínicos es una herramienta muy prometedora en el mundo de la oncología. La generación de xenoinjertos derivados de humanos (trasplante de material tumoral humano a un animal, ratón por ejemplo) es realmente útil para entender la biología y evolución de los distintos tipos de tumores”.

Tradicionalmente estos xenoinjertos se generan a partir de tejido tumoral y tan sólo unos pocos grupos de investigación, como este caso, han conseguido generar estos modelos a partir de las células tumorales circulantes (CTCs).

Este estudio ha sido financiado por la Axencia Galega de Innovación con el apoyo de la Consellería de Economía, Empleo e Industria de la Xunta de Galicia, por el Instituto de Salud Carlos III, por el Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer (CIBERONC), FIDIS y la Unidad Mixta Roche-CHUS.

 

Desentrañando el comportamiento del triple negativo

El cáncer de mama de subtipo triple negativo se caracteriza por ser un tumor altamente agresivo y no disponer de tratamiento dirigidos específicos, siendo la estrategia terapéutica habitual el uso de quimioterapia. Uno de los motivos por los que no hay dianas moleculares específicas para tratar este subtipo tumoral es el desconocimiento de los mecanismos claves para la formación y evolución de la enfermedad. Por todo ello, a día de hoy se considera prioritario el desarrollo de estudios que ayuden a avanzar en el conocimiento de la biología de estos tumores.

#Cancro da cabeça e pescoço resistente: imunoterapia é melhor que quimioterapia

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Fonte de imagem: Imuno-Oncology

Um ensaio clínico demonstrou que o uso de imunoterapia é preferível à quimioterapia no tratamento do cancro da cabeça e pescoço resistente e em evolução.

Com a participação de 97 complexos clínicos, em mais de 20 países, o ensaio clínico randomizado demonstrou que o fármaco pembrolizumab, usado em imunoterapia, revelou-se mais eficaz e menos tóxico do que a quimioterapia convencional naquele tipo de cancro.

Para o estudo, entre dezembro de 2014 e maio de 2016 (17 meses), os investigadores trataram, aleatoriamente, 247 pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço com pembrolizumab; outros 248 pacientes com a doença foram, aleatoriamente, selecionados pelos seus médicos para receberem um de três tratamentos convencionais (metotrexato, docetaxel ou cetuximab).

Como resultado, em maio de 2017, 181 ou 73% (dos 247) pacientes do grupo da imunoterapia tinha morrido, contra 207 ou 83% (dos 248) pacientes no grupo da quimioterapia.

Por outras palavras, a mediana da duração da sobrevida nos pacientes que receberam o pembrolizumab foi de 8,4 meses, enquanto que no grupo da terapia convencional esta não ultrapassou os 6,9 meses.

12 meses após o início do tratamento, 37% dos pacientes que estavam a receber pembrolizumab continuavam vivos, contra 26,5% dos pacientes a receberem quimioterapia.

Estudos anteriores tinham já revelado que o fármaco pembrolizumab era seguro e eficaz em casos resistentes daquele tipo de cancro da cabeça e pescoço.

O pembrolizumab é um anticorpo que inibe a interação anormal entre a molécula PD-1 nas células imunitárias e a molécula PD-L-1 nas células tumorais, permitindo a ativação das células imunitárias para atacarem os tumores.

Segundo os investigadores, este estudo revelou ainda potenciais biomarcadores para ajudar a identificar pacientes que poderão beneficiar de fármacos contra a molécula PD-1: “os pacientes cujos tumores expressam PD-L1”, explicou Cohen investigador neste estudo, da Universidade da Califórnia em San Diego, EUA.

#HIV Vaccine: How Close Are We?

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Introduction

Some of the most important medical breakthroughs of the past century involved the development of vaccines to protect against viruses such as:

But one virus still thwarts those who want to create a vaccine to guard against it: HIV.

HIV was first identified in 1984. The U.S. Department of Health and Human Services announced at the time that they hoped to have a vaccine ready within two years. Despite many trials of possible vaccines, though, a truly effective vaccine is still not available. Why is it so difficult to conquer this disease? And where are we in the process?

Obstacles to an HIV vaccine

It’s so hard to develop a vaccine for HIV because it’s different from other types of viruses. HIV doesn’t fit typical vaccine approaches in several ways:

1. The immune systems of almost all people are “blind” to HIV. The immune system, which fights disease, doesn’t respond to the HIV virus. It produces HIV antibodies, but they only slow the disease — they don’t stop it.

2. Vaccines are typically made to mimic the immune reaction of recovered people. However, almost no people have recovered from an HIV infection. As a result, there’s no immune reaction that vaccines can mimic.

3. Vaccines protect against disease, not infection. HIV is an infection until it progresses to stage 3, or AIDS. With most infections, vaccines buy the body more time to clear the infection on its own before disease occurs. However, HIV has a long dormant period before it progresses to AIDS. During this period, the virus hides itself in the DNA of the person with the virus. The body can’t find and destroy all of the hidden copies of the virus to cure itself. So, a vaccine to buy more time won’t work with HIV.

4. Killed or weakened HIV viruses can’t be used in a vaccine. Most vaccines are made with killed or weakened viruses. Killed HIV doesn’t work well to produce an immune response in the body, though, and any live form of the virus is too dangerous to use.

5. Vaccines are typically effective against diseases that are rarely encountered. These include diphtheria and hepatitis B. But people with known risk factors for HIV might be exposed to HIV daily. This means there’s more chance for infection that a vaccine can’t prevent.

6. Most vaccines protect against viruses that enter the body through the respiratory or gastrointestinal systems. More viruses enter the body in these two ways, so we have more experience addressing them. But HIV enters the body most often through genital surfaces or the blood. We have less experience protecting against viruses that enter the body in those ways.

7. Most vaccines are tested thoroughly on animal models. This helps ensure that they’re likely to be safe and effective before they’re tried on humans. However, no good animal model for HIV is available. Any testing that has been done on animals has not shown how humans would react to the tested vaccine.

8. The HIV virus mutates quickly. A vaccine targets a virus in a particular form. If the virus changes, the vaccine may not work on it anymore. HIV mutates quickly, so it’s hard to create a vaccine to work against it.

Prophylactic vs. therapeutic vaccines

Despite these obstacles, researchers continue to try to find a vaccine. There are two main types of vaccines: prophylactic and therapeutic. Researchers are pursuing both for HIV.

Most vaccines are prophylactic, which means they prevent a person from getting a disease. Therapeutic vaccines, on the other hand, are used to increase the body’s immune response to fight disease that the person already has. Therapeutic vaccines are also considered treatments.

Therapeutic vaccines are being investigated for several conditions such as:

An HIV vaccine would theoretically have two goals. First, it could be given to healthy people to protect them from HIV infection. This would make it a prophylactic vaccine. But HIV is also a good candidate for a therapeutic vaccine. Researchers hope that a therapeutic HIV vaccine could reduce a person’s viral load.

Types of experimental vaccines

Researchers are trying many different approaches to develop an HIV vaccine. Possible vaccines are being explored for both prophylactic and therapeutic uses.

Currently, researchers are working with the following types of vaccines:

  • peptide vaccines, which use small proteins from HIV to trigger an immune response
  • recombinant subunit protein vaccines, which use larger pieces of proteins from HIV
  • live vector vaccines, which use non-HIV viruses to carry HIV genes into the body to trigger an immune response (the smallpox vaccine uses this method)
  • vaccine combinations, or “prime-boost” combinations, which use two vaccines one after another to create a stronger immune response
  • virus-like particle vaccines, which use a noninfectious HIV lookalike that has some, but not all, HIV proteins
  • DNA-based vaccines, which use DNA from HIV to trigger an immune response
Clinical trial stumble

An HIV vaccine study, known as the HVTN-505 study, was ended in April of 2013. It studied a prophylactic approach that used a live vector vaccine. A weakened cold virus called Ad5 was used to trigger the immune system to recognize (and thus be able to fight) HIV proteins. About 2,200 people were recruited to be part of the study.

The study was stopped when researchers found that the vaccine did not prevent HIV infection or reduce the viral load. In fact, 41 people on the vaccine became infected with HIV, while only 30 people on a placebo became infected.

There’s no proof that the vaccine made people more likely to get infected with HIV. However, with the previous failure in 2007 of Ad5 in a study called STEP, researchers grew concerned that anything that caused immune cells to attack HIV might increase the risk of HIV infection.

Hope from Thailand and South Africa

One of the most successful clinical trials to date was a U.S. Military HIV research trial in Thailand in 2009. The trial, known as the RV144 trial, used a prophylactic vaccine combination. It used a “prime” (the ALVAC vaccine) and a “boost” (the AIDSVAX B/E vaccine).

This combination vaccine was found to be safe and somewhat effective. The combination lowered the rate of infection by 31 percent compared to a placebo shot. A 31 percent reduction is not enough to prompt wide use of this vaccine combination. However, this success allows researchers to study why there was any protective effect at all.

A follow-up study called HVTN 100 is now underway in South Africa. It’s testing a modified version of the RV144 regimen. And an exciting larger study, called HVTN 702, will also follow up on RV144. That study will also take place in South Africa and involve about 5,400 people. It’s the first major HIV vaccine trial in seven years. Many people are hopeful that it will lead to our first HIV vaccine. Results are expected in 2021.

Other current trials

current vaccine trial that started in 2015 involves the International AIDS Vaccine Initiative (IAVI). This trial of a prophylactic vaccine studies people in:

  • United States
  • Rwanda
  • Uganda
  • Thailand
  • South Africa

The trial adopts a live vector vaccine strategy, using the Sendai virus to carry HIV genes. It also uses a combination strategy, with a second vaccine to boost the body’s immune response. Data collection from this study is complete, and results are expected in 2022.

Another important approach currently being studied is the use of vectored immunoprophylaxis. With this approach, a non-HIV virus is sent into the body to enter cells and produce what’s called broadly neutralizing antibodies. This means the immune response would target all HIV strains. Most other vaccines only target one strain. The IAVI is currently running a study like this called IAVI A003 in the United Kingdom. Results are expected in 2018.

The future of HIV vaccines

According to a 2016 report, $862 million was spent on AIDS vaccine research in 2015. And to date, more than 40 potential vaccines have been tested. There’s been slow progress toward a workable vaccine. But with each failure, more is learned that can be used in new attempts.

For answers to questions about an HIV vaccine or information on taking part in a clinical trial, a healthcare provider is the best place to start. They can answer questions and provide details about any clinical trials that might be a good fit.

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Hl

#Que tipo de exercício físico nos mantém mais jovens?

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Fonte de imagem: Harvard Health

Um estudo recente demonstrou que o exercício físico de endurance é o mais eficaz na desaceleração dos processos do envelhecimento biológico. 

Conduzido por investigadores liderados por Ulrich Laufs, da Universidade de Leipzig, Alemanha, o estudo teve como objetivo analisar o efeito de vários tipos de exercício físico sobre a desaceleração do envelhecimento, através da medição do comprimento dos telómeros e da atividade da telomerase.

O encurtamento dos telómeros, que constituem as extremidades dos cromossomas, protegendo-os de deterioração, é um importante mecanismo molecular do envelhecimento celular; quando os telómeros deixam de poder proteger o cromossoma, a célula eventualmente morre.

O processo de encurtamento dos telómeros é regulado por várias proteínas, incluindo a telomerase, a qual consegue contrabalançar aquele processo, podendo até alongar os telómeros.

Para o estudo, a equipa recrutou 266 participantes jovens e saudáveis que levavam uma vida relativamente sedentária. Os investigadores dividiram os jovens, aleatoriamente, em quatro grupos, atribuindo uma atividade diferente a cada grupo, durante um período de seis meses, com sessões de 45 minutos, três vezes por semana.

Um dos grupos praticou exercício físico de endurance que envolveu corrida; o segundo praticou treino de alta-intensidade que incluía sessões de corrida de alta-intensidade, alternadas com corrida lenta e um período de descanso; outro grupo praticou exercícios para ganhar força que envolveram máquinas com pesos para as costas, abdómen, pernas, braços e peito, e remo; finalmente, o quarto grupo, o de controlo, manteve o seu estilo de vida.

Dos 124 jovens que terminaram a intervenção, os que tinham praticado exercícios de endurance e de alta-intensidade revelavam o maior comprimento de telómeros e a atividade de telomerase mais elevada, o que promove a capacidade regenerativa e, portanto, um envelhecimento saudável.

Os autores observaram que o treino para ganhar força não surtiu os mesmos efeitos benéficos, um achado que consideraram interessante.

 

BS

#Vacina contra a Alzheimer poderá estar mais próxima

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Fonte de imagem: Do First

Uma equipa de investigadores poderá ter dado mais um passo na senda da descoberta de uma vacina contra a doença de Alzheimer.

Roger Rosenberg, da Faculdade de Medicina Northwestern da Universidade do Texas, EUA, e equipa desenvolveram uma vacina que é injetada na pele e provoca uma resposta imunitária que reduz a acumulação das proteínas beta-amiloide e tau. Como se sabe, acha-se que estas proteínas estarão envolvidas na doença.

“Este estudo é o culminar de uma década de investigação que demonstrou repetidamente, em modelos animais, que esta vacina pode atuar, eficaz e seguramente, sobre o que achamos ser a causa da doença de Alzheimer”, avançou o investigador. “Acredito que estejamos perto de testar este tratamento em pessoas”, acrescentou.

Estudos anteriores tinham demonstrado que a introdução de anticorpos nas proteínas amiloides fazia reduzir significativamente a acumulação das mesmas, o que levou ao desenvolvimento de uma vacina. No entanto, a mesma causou inflamação no cérebro de 6% dos participantes, tornando-a inviável.

Desde essa altura, tem-se investigado uma forma de produzir anticorpos que se liguem às proteínas da Alzheimer sem desencadear a resposta dos linfócitos-T que causa inflamação no cérebro.

A equipa de Roger Rosenberg tentou uma nova abordagem: injetar a codificação do ADN da amiloide na pele, em vez de no músculo. As células injetadas criaram uma cadeia de três moléculas de beta-amiloide (ab42).

Esta cadeia molecular desencadeou uma resposta imunitária que gerou anticorpos, os quais atuaram sobre a ab42. Os anticorpos preveniram a acumulação de placas de amiloide e, indiretamente, de tau.

A vacina produziu, em ratinhos, uma redução de 40% na amiloide e de até 50% na tau. Não foram detetadas reações imunitárias adversas.

Os autores observaram que como a Alzheimer aparece normalmente numa idade avançada, mesmo pequenos atrasos no desenvolvimento da doença podem fazer uma diferença substancial.

Bancodasaúde

#Predisposição hereditária ao #câncer de mama e sua relação com os #genes BRCA1 e BRCA2: revisão da literatura

Postado em

Hereditary predisposition to breast cancer and its relation to the BRCA1 and BRCA2 genes: literature review

 

Aline Silva Coelho1
Marielle Anália da Silva Santos2 
Rosecleide Inácio Caetano2
Camila Fátima Piovesan2
Larissa Aparecida Fiuza2
Ricardo Luiz Dantas Machado3
Adriana Antônia da Cruz Furini4

 

 

  1. Centro Universitário de Rio Preto (Unirp) – São José do Rio Preto-SP; Hospital do Câncer de Barretos – Barretos-SP, Brasil.
  2. Centro Universitário de Rio Preto (Unirp) – São José do Rio Preto-SP, Brasil.
  3. Universidade Federal Fluminense (UFF) – Niterói-RJ, Brasil.
  4. Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp). Professora / Coordenadora do Curso de Biomedicina.

Instituições: Centro Universitário de Rio Preto, Universidade Federal Fluminense e Hospital do Câncer de Barretos.

Recebido em 13/09/2017
Artigo aprovado em 12/04/2018
DOI: 10.21877/2448-3877.201800615

  

Resumo

O câncer de mama é o principal câncer que atinge a população feminina no mundo, com maior taxa de incidência e mortalidade, sendo que de 5% a 10% de todos os casos são relacionados à herança de mutações genéticas. A identificação precoce dos casos de câncer de mama e ovário é importante, pois um indivíduo afetado pode herdar propriedade de antecedentes familiares que indicam uma predisposição hereditária. O efeito cancerígeno pode ocorrer quando dois genes supressores de maior importância, como BRCA1 e BRCA2, perdem suas funções nos dois alelos decorrentes de mutações na linhagem germinativa. Desta forma, foi realizada uma revisão da literatura sobre câncer de mama hereditário e suas correlações com mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 que aumentam o risco para o desenvolvimento de câncer de mama.

Palavras-chave

Neoplasias da mama; Genes BRCA1; Genes BRCA2; Predisposição genética para doença

 

 

INTRODUÇÃO

Em países em desenvolvimento e em países desenvolvidos, o câncer de mama é o tipo no qual há maior incidência e maior taxa de mortalidade na população feminina no mundo.(1) No Brasil, para 2016, foram estimados 57.960 casos novos de câncer de mama, com um risco estimado de 56,20 casos a cada 100 mil mulheres.(2) Grande parte desses tumores origina-se no epitélio ductal e são conhecidos como carcinoma ductal invasivo, porém, como o câncer de mama é caracterizado por ser um grupo heterogêneo de doença, existem outros subtipos de carcinomas diagnosticados, como o tubular, o lobular, o mucinoso, o micropapilar, o medular e o papilar.(2)

A doença é multifatorial e os riscos para o câncer de mama envolvem fatores internos, como a predisposição hereditária ou dependente da constituição hormonal, e externos, tais como ambientais, agentes químicos, físicos e biológicos. Outros fatores estão ligados ao estilo de vida, como consumo de álcool, excesso de peso, sedentarismo e exposição à radiação ionizante, e podem acarretar em danos ao genoma e favorecer o desenvolvimento do carcinoma.(3)

A predisposição hereditária é considerada um importante fator epidemiológico. De 5% a 10% de todos os casos são relacionados à herança de mutações genéticas.(4,5) Além disso, a história familiar de câncer de mama é um fator de risco para o surgimento da doença, onde alterações em genes, como os da família BRCA, aumentam o risco.

Os genes BRCA1 e BRCA2 são classificados como genes supressores tumorais, no qual estão relacionados aos aspectos centrais do metabolismo celular, tais como reparo de danos ao DNA, regulação da expressão gênica e controle do ciclo celular.(5,6)

O BRCA1 localiza-se no braço longo do cromossomo 17 na posição 21 (17q21) e codifica uma proteína com 1.863 aminoácidos, sendo sua principal função a reparação do DNA na recombinação homóloga, reparo por excisão de nucleotí­deos (REN) e na regulação do ciclo celular, sendo expresso quando há uma instabilidade genômica mediada por estrogênio.(3,7,8) O BRCA2 está situado no braço longo no cromossomo 13 na posição 12.3 (13q12.3) e codifica uma proteína com 3.428 aminoácidos, tendo a função através da interação com a RAD51 de reparar as quebras na dupla fita de DNA.(7,9)

O efeito cancerígeno em células germinativas pode aparecer quando os dois genes supressores, BRCA1 e BRCA2 perderem sua função nos dois alelos (Hipótese de Knudson), com mutação na linhagem germinativa (herdada), seguida por outro evento que silencie o gene (mutação somática). Por outro lado, nos casos esporádicos são necessárias duas mutações a nível somático (mutações adquiridas) no qual resulta também na inativação gênica. Desta forma, quando estes genes perdem sua função eles não param o ciclo celular e não estimulam o sistema de reparo e a apoptose, provocando o efeito carcino­gênico.(3)

A identificação da presença de mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2, é realizada por testes genéticos, sendo a escolha do método dependente dos recursos financeiros disponíveis e da existência de uma mutação identificada na família ou no grupo étnico do paciente.(8) O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão da literatura, sobre câncer de mama hereditário destacando portadores de mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 que apresentam susceptibilidade para o desenvolvimento de câncer de mama.

MATERIAL E MÉTODOS

Para o desenvolvimento do tema proposto foram realizadas pesquisas em bases de dados científicos. Os artigos foram analisados quanto ao reconhecimento do tema, fichamento dos estudos, estabelecimento de critérios para inclusão e/ou exclusão de estudos e interpretação dos resultados obtidos.

O levantamento bibliográfico foi executado por meio da seleção de estudos publicados entre os anos de 2005 a 2016. As palavras-chave utilizadas para busca foram: “câncer de mama, gene BRCA1, gene BRCA2 e predisposição hereditária”. Os indexadores Medline (Literatura Internacional em Ciências da Saúde), PubMed (Puc/Publisher Medline), e SciELO foram utilizados para seleção dos manuscritos. Artigos que não compreendiam os critérios estabelecidos da temática foram eliminados.

REVISÃO DA LITERATURA

Câncer de mama

O câncer de mama é a neoplasia mais preocupante na população feminina. A ocorrência causa impacto psicológico, funcional e social, e atua de forma negativa nas questões relacionadas à autoimagem e à percepção da sexualidade. A prevenção primária é considerada de suma importância na assistência à saúde da mulher, devido aos dados de casos de prevalência, incidência, morbidade e mortalidade.(10)

Para o Brasil, segundo estimativas do Instituto Nacional do Câncer (Inca) para 2016-2017, a incidência deve ser de cerca de 600 mil casos novos de câncer. O perfil epidemiológico nas mulheres quanto à distribuição dos cânceres será de: mama (28,1%), intestino (8,6%), colo do útero (7,9%), pulmão (5,3%) e estômago (3,7%). Geograficamente, a ocorrência é mais frequente nas regiões Sul, Sudeste, Centro-Oeste e Nordeste.(2)

A mortalidade tem diminuído ao longo da década na maioria dos países desenvolvidos. Esse fato pode ser decorrente de melhorias nos processos de triagem, diagnóstico, cirúrgicos, radioterapia, e (neo) terapia adjuvante sistê­mica.(11) Corrobora o avanço das técnicas de biologia mole­cular e genética, que contribuem para melhora na compreensão dos subtipos diferentes, diferenças clínicas, características patológicas e respostas terapêuticas distintas.(6)

A doença é multifatorial, com pequena parte dos casos considerada hereditária, determinada principalmente por uma mutação germinativa em gene de predisposição de alta penetrância. Em mulheres jovens tem sido demonstrada uma doença biologicamente mais agressiva, com maior frequência de características histopatológicas e piores prognósticos quando comparadas às mulheres acima dos 50 anos de idade.(12)

Diversos critérios morfológicos são utilizados para referir a agressividade de um tumor. Dentre estes critérios incluem-se o tipo o grau de polimorfismo nuclear, o tipo histológico, a presença e/ou ausência de resposta inflamatória, o número de mitoses e o comprometimento de vasos linfáticos e sanguíneos. Sendo corroborado que o crescimento dos carcinomas de mama é regulado por estrógenos, onde tumores que respondem à terapia hormonal expressam altos níveis de receptores de estrogênio, enquanto que os tumores que não respondem, têm níveis baixos ou são indetectáveis.(13,14)

Câncer de mama hereditário

A história familiar da doença é o principal fator epide­miológico de risco para o desenvolvimento de câncer de mama, relacionado a fatores genéticos, como mutações.(7,15)

O câncer de mama está relacionado a agrupamento familiar de síndromes específicas, onde conferem um risco elevado de câncer comparado ao restante da população. Estudos realizados na década de 90 revelaram que mutações em genes supressores de tumor, como os genes BRCA1 e BRAC2, contribuem para um elevado risco de câncer da mama e ovário.(5,16)

Por exemplo, em famílias com vários casos de câncer de mama, a doença estava ligada a BRCA1 em 52% e BRCA2 em 32% das famílias. Por outro lado, em famílias com câncer da mama e ovário, a doença estava ligada a BRCA1 em 84% e BRCA2 em 14% dos casos.(7,15)

É importante a identificação dos casos hereditários de câncer de mama por várias razões. Primeiro, indivíduos afetados conferem um risco cumulativo vital superior ao da população para o desenvolvimento de outros tipos de câncer. Segundo, porque outros familiares de um indivíduo afetado podem estar em risco para o câncer hereditário.(3)

E finalmente, porque medidas de rastreamento intensivo e de profilaxias (cirurgias profiláticas e quimioprofilaxia) tendem a diminuir, significativamente, o risco de câncer em portadores de mutação.(16)

Rastreamento de família de alto risco

Como dito, o histórico familiar dessa patologia é uma condição epidemiológica de alto risco, onde uma pequena porcentagem de todos os casos de câncer de mama está relacionada à herança de modificações genéticas, acometendo mulheres cada vez mais jovens. É relevante a avaliação do contexto familiar com uma associação à existência de outros casos da doença com aptidões específicas.(18,19)

Dentre os diversos fatores incluídos para a determinação de categorias de risco de câncer mamário estão: 1) familiares de uma pessoa acometida que demonstram chances de herdar a mutação e assim desenvolver o câncer hereditário; 2) existência de um plano que possa acompanhar a paciente, seguido de interposições que objetivem minimizar o progresso do câncer em pessoas portadoras da mutação. É indispensável a detecção de indivíduos não portadores de modificações genéticas em um mesmo grupo de risco, para que possam evitar despesas com tratamentos desnecessários.(17-19)

Os atributos do antecedente familiar indicam uma predisposição hereditária ao câncer de mama que englobam as decorrentes circunstâncias: familiares acometidos em três gerações contínuas; dois ou mais parentes de primeiro grau observados com a doença no ciclo. A ginecomastia, edema do tecido mamário masculino, proveniente a um desequilíbrio hormonal, é um fator de risco para o câncer de mama masculino, onde as deformações no gene BRCA1 são correlatadas em alguns diagnósticos, porém existe uma maior conexão com as mutações no gene BRCA2 e o surgimento desse tipo de câncer.(17,19)

Quando comparados a outros tipos de câncer que acometem a população masculina, o câncer de mama equivale a menos de 1%, onde sua presença tem sido frequentemente observada em homens cada vez mais novos.(19) Diversos estudos afirmam que pessoas do sexo masculino que são portadoras de uma alteração genética nos genes BRCA1 e BRCA2 têm uma maior probabilidade de desencadear a doença quando relacionados a uma população em geral, porém, cerca de 99% dos casos ocorridos referem-se a lesões benignas.(19-21)

As bases fundamentais para o diagnóstico clínico de mama hereditário são definidos pela NCCN (National Comprehensive Cancer Network)(22) e pela ASCO (American Society of Clinical Oncology).(23) Para avaliação dos respectivos itens citados para o diagnóstico clínico, são também associados cada relato dos familiares dos pacientes.(22)

Genética do câncer de mama

O processo de transformação neoplásica é iniciado quando mutações alteram a grade da matriz, ou seja, quando há uma desregulação da função de genes que agem indiretamente ou diretamente na proliferação ou na sobrevida das células, como os genes supressores de tumor e proto-oncogenes.(3)

Os oncogenes mais comuns são alelos mutantes de uma classe de genes celulares normais. São conhecidos como proto-oncogenes e seu funcionamento ou expressão, quando alterados, resultam em estimulação anormal da divisão celular e proliferação. A presença de apenas um alelo mutante pode modificar o fenótipo de uma célula normal para maligno. Ao contrário, os genes supressores tumorais, como os genes BRCA1 e BRCA2, quando mutados, ocorre um mecanismo de perda de função de ambos os alelos, ou seja, um alelo mutante é herdado e o segundo alelo é inativado por um evento somático.(8,15,24,25) Além disso, genes supres­sores tumorais, quando mutados, suprimem os chamados genes protetores (gatekeepers) que regulam diretamente o crescimento celular, ou na inibição, e os genes de manutenção (caretakers), que estão envolvidos na reparação de danos do DNA e de manutenção da integridade genômica.(25)

A predisposição genética a tumores é mediada pela herança da inativação de genes supressores de tumores, particularmente em famílias de alto risco. Os mais importantes genes supressores de tumor associados com o câncer de mama são os citados, genes BRCA1 e BRCA2. Mulheres portadoras de mutações no BRCA1 possuem até 80% de chance de desenvolver câncer de mama, e até 60% de desenvolver câncer de ovário em sua vida.(5,8)

Em indivíduos portadores de mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2, 90% dos casos são caracterizados como “triplo-negativo”, ou seja, existe uma deficiência nos três receptores celulares, como: receptor de fatores de crescimento epidermal (HER2/Erb2), receptor de progesterona (PR), e receptor de estrógeno (ER).(1,7,14)

Dados moleculares dos genes BRCA1 e BRCA2

Os genes BRCA1 e BRCA2 possuem estruturas que são complexas com aproximadamente 100Kb.(26) O gene BRCA1 se encontra no braço longo do cromossomo 17, composto de 22 éxons codificantes, e codifica para uma proteína de 1.863 aminoácidos. Já o gene BRCA2 se encontra no braço longo do cromossomo 13, composto de 27 éxons codificantes, dos quais 26 codificam uma proteína com 3.418 aminoácidos.(26,27)

Os genes BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas nucleares expressas que são conservadas com integridade genômica por regular o reparo de DNA.(25) A função desses genes é impedir a formação de tumores por meio do reparo de DNA que estão alterados. Assim, as proteínas que são codificadas pelos genes interagem com outras proteínas para reparar as quebras de DNA, mas, se não há a interação, induzem a apoptose celular.(1,3) Outra função é a diferenciação em processos celulares.(29)

As proteínas BRCA1 e BRCA2 são responsáveis também pela regularização da atividade de outros genes e também exercem um papel importante para o desenvolvimento embrionário.(30) Quando os genes BRCAs têm um polimor­fismo perdem sua capacidade de impedir o aparecimento de neoplasias de ovário e mama, e possivelmente a perda da função de BRCA1 e BRCA2 que permitem outras mutações que são absolutamente responsáveis pela neo­plasia.(25,27) Essa suposição é compatível com carcinomas de mama e ovário de pacientes com mutações desses genes e que têm instabilidade cromossômica e frequentes mutações em outros genes supressores tumorais.(25)

Outro aspecto importante é que esses genes mutantes podem ser transmitidos de geração a geração e com isso pode-se explicar a existência de histórico familiar para essa mutação.(26,27)

A prevalência populacional de mutações germinativas desses genes é variável e sugere um efeito fundador. Por exemplo, entre judeus Ashkenazi as mutações patogênicas mais frequentes são do tipo INDEL. No gene BRCA1 aparecem na região do éxon: -185delAG (efeito dominante, com deleção dos nucleotídeos AG) e 5382inC (mutação de efeito dominante, com inserção do nucleotídeo C. No gene BRCA2, a mutação -6174delT (efeito dominante com deleção do nucleotídeo T), que está presente em pelo menos um quarto das mulheres com câncer de mama e principalmente em idade jovem.(25)

Diagnóstico molecular câncer de mama

As informações obtidas em testes moleculares somadas ao histórico familiar e predisposição genética revelam o real risco para o desenvolvimento do câncer de mama e serve para o direcionamento da conduta a ser realizada visando diminuir seu risco.(3,5)

Com o auxílio de testes por biologia molecular, a identificação de alterações nos genes BRCA1 e BRCA2 ocorre de maneira precoce, o que proporciona informar o risco verdadeiro para o desenvolvimento do câncer.(1)

Através de testes dos genes TP3 e CHEK2, se confirmada a mutação, esses genes apresentam relação ao gene BRCA 1 para propiciar o câncer de mama, sendo uma informação de grande valor inicialmente.(7)

Para o câncer de mama foram desenvolvidos e validados testes moleculares baseando-se nos papéis funcionais na caracterização do tumor e de suas modificações. Entre os testes validados pelo Food and Drugs Administration (FDA) – órgão institucional norte-americano responsável pela liberação e fiscalização, somente o Oncotype DX® e o MammaPrint estão liberados para a rotina clínica.(30)

O ensaio Oncotype DX® tem a função de avaliar a expressão de 21 genes no tecido mamário, seja parafinado ou fresco, utilizando a técnica de reação em cadeia da polimerase por transcrição reversa em tempo real.(27) O MammaPrint usa a tecnologia dos microarranjos gênicos, com análise da expressão de 70 genes, fornecendo resultados em dois perfis: 1. alto risco (taxas elevadas para chances de metástase), 2. baixo risco (menores taxas para metástase).(6) Além disso, o exame anatomopatológico realizado pelo patologista ao microscópio utiliza marcadores genéticos complementares para definir quais são os subtipos tumorais existentes.(28)

A imunohistoquímica de progesterona (RP), receptor de estrógeno (ER) e HER2 permitem a classificação molecular do câncer de mama nos subtipos Luminal A (RE+, RP+ou-, HER2+ou), Luminal B (RE+, RP+, HER2+), predomínio HER2 (RE-, RP-, HER2+) e no subtipo Triplo-negativo (RE-, RP-, HER2-), usados no prognóstico e no tratamento complementar à cirurgia.(4,17)

CONSIDERAÇÕES FINAIS

De maneira geral, os estudos analisados na revisão demonstram que a mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 conduzem ao câncer de mama e de ovário em mulheres com essa mutação hereditária.

Para diagnosticar essas mutações depende-se de técnicas moleculares, que estão cada vez mais sofisticadas. No entanto, até o momento, os estudos apontam que os testes moleculares dependem da incorporação de tecnologia e da formação de uma equipe extremamente qualificada.

Futuramente, será possível estudar todas as alterações genéticas do câncer de mama e oferecer um tratamento personalizado e sob medida para cada paciente. Para isso, é importante o constante investimento nas pesquisas e no estudo das características genéticas do câncer de mama na população. Sendo o paciente precocemente diagnosticado, e, em seguida, submetido ao tratamento, o prognóstico provavelmente será bom quando relacionado ao câncer de mama. Portanto, a prevenção, interligada a identificação precoce, é relevante para a minimização e controle das taxas de morbidade e mortalidade por essa neoplasia.

Abstract

Breast cancer is the main cancer that affects the female population in the world, with a higher incidence and mortality rate, and 5 to 10% of all cases are related to the inheritance of genetic mutations. Early identification of cases of breast and ovarian cancer is important as an affected individual may inherit property from a family history indicating a hereditary predisposition. The carcinogenic effect may occur when two major suppressor genes, such as BRCA1 and BRCA2, lose their function in the two alleles due to germline mutations. Thus, a review of the literature on hereditary breast cancer and its correlations with germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes that increase the risk for the development of breast cancer.

 

Keywords

Breast neoplasms; BRCA1 Genes; BRCA2 Genes; Genetic predisposition to disease

 

REFERÊNCIAS

  1. Lajus TBP. A utilização de inibidores de PARP na profilaxia e no tratamento do câncer de mama deficiente no gene BRCA1. Revista de Ciências Médicas e Biológicas. 2010;9(3):252-6.
  2. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Estimativa 2016: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: Inca; 2015. [Acesso em 2016 jul 15]. disponível em: http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/estimativa-2016-v11.pdf.
  3. Amendola LCB, Vieira R. A contribuição dos genes BRCA na predisposição hereditária ao câncer de mama. Rev Bras Cancerol. 2005; 51(4):325-30.
  4. Hulka BS, Moorman PG. Breast cancer: hormones and other risk factors. Maturitas. 2001;38(1):103-13.
  5. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Rede Nacional de Câncer Familial – Manual Operacional. [Internet] Rio de Janeiro: Inca; [acesso em 2016 Jul 15]. Disponível em: http://bvsms.saude. gov.br/bvs/publicacoes/rede_nacional_cancer_ manual.pdf.
  6. Cesar PGC, Fonseca FLA, Gehrke FS, Alves BCA, Kuniyoshi RK, Giglio AD. Utilização de plataforma gênica no prognóstico do câncer de mama. Arq Bras Ciên Saúde. 2012;17(13):156-58.
  7. Walavalkar V, Khan A, Kandil D. Familial breast cancer and genetic predisposition in breast cancer. Springer Science Business Media New York. 2015;16-23.
  8. Dufloth RM, Carvalho S, Heinrich JK, Shinzato YJ, Santos CC, Zeferino LC, Schimitt F. Analysis of BRCA1 and BRCA2 mutations in Brazilian breast cancer patients with positive family history. Sao Paulo Med J. 2005;123(4):192-7.
  9. Esteves VF, Thuler LC, Amendola LC, Koifman RJ, Koifman S, Frankel PP, Vieira RJ; Brazilian Network of Breast and Ovarian Familial Cancer Aggregation. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in families with medium and high risk of breast and ovarian cancer in Brazil. Braz J Med Biol Res. 2009;42(5):453-7.
  10. Pinheiro AB, Lauter DS, Medeiros GC, Cardozo IR, Menezes LM, Barreto RM, et al. Câncer de Mama em Mulheres Jovens: Análise de 12.689 casos. Rev Bras Cancerol. 2013;59(3):351-9.
  11. Hennigs A, Riedel F, Gondos A, Sinn P, Schirmacher P, Marmé F, et al. Prognosis of breast cancer molecular subtypes in routine clinical care: A large prospective cohort study. BMC Cancer. 2016; 16(1):734.
  12. Martins CA, Guimarães RM, Silva RLPD, Ferreira APS, Gomes FL, Sampaio JRC, et al. Evolução da mortalidade por câncer de mama em mulheres Jovens: Desafios para uma política de atenção oncológica. Rev Bras Cancerol. 2013;59(3):341-9.
  13. Silva DM, Saddi VA, Momotuk EG. Marcadores moleculares associados ao câncer de mama não metastático. Rev Bras Cancerol. 2002;48(1): 39-48.
  14. Eisenberg ALA, Koifman S. Câncer de mama: Marcadores tumorais. Rev Bras Cancerol. 2001:47(4):377-8.
  15. Kerr P, Ashworth A. New complexities for BRCA1 and BRCA2. Elsevier Science. 2001;11:668-76.
  16. Mavaddat N, Antoniou AC, Easton DF, Garcia-Closas M. Genetic susceptibility to breast cancer. Mol Oncol. 2010 Jun;4(3):174-91.
  17. Vieira DSC, Dufloth RM, Schmitt FCL, Zeferino IF. Carcinoma de mama: novos conceitos na classificação. Rev Bras Ginecol Obstet 2008;30(1):42-7
  18. Prolla CMD, Silva PS, Neto CBO, Goldim JR, Prolla PA. Conhecimento sobre câncer de mama e câncer de mama hereditário entre enfermeiros em um hospital public. Revista latino-americana de enfermagem, 2015;23(1):90-7.
  19. Zeitune MM, Faria JCNM, Cruz AHS, Reis AAS, Santos RS. Relações genéticas e medidas socioeducativas para a prevenção dos carcinomas mamários. Revista Saúde e Pesquisa. 2013;6(2): 287-93.
  20. Patrícia HAAS, Costa AB, Souza AP. Epidemiologia do câncer de mama em homens. Revista Adolfo Lutz. 2009;68(3):476-81.
  21. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, Van’t Veer L, Garber JE, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2002;346(21):1616-22.
  22. NCCN. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. [Internet] Washington2015 [cited 19/05]; Available from: NCCN.org.
  23. Robson ME, Storm CD, Weitzel J, Wollins DS, Offit K; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol. 2003;21(12):2397-406.
  24. Macleod K. Tumor suppressor genes. Curr Opin Genet Dev. 2000;10:81-9.3
  25. Nussbaum, Robert L.; McInnes, Roderick R.; Willard, Huntington F. (2008) Thompson & Thompson – Genética Médica. Sétima Edição. Editora Guanabara Koogan S.A., Rio de Janeiro, RJ, 525 pp.
  26. Economopoulou P, Dimitriads G, Psyrri A. Beyond BRCA: new hereditary breast cancer susceptibility genes. Cancer Treat Rev. 2015;41(1):18.
  27. Cardoso M, Faganello TRC, Frizzo MN. Avaliação os marcadores moleculares de pacientes com carcinoma mamário: Uma revisão. Revista saude integrada. 2016;15(16):3-4.
  28. Lynch HT, Snyder C, Casey MJ. Hereditary ovarian and breast cancer: what have we learned? Ann Oncol. 2013;24 Suppl 8:viii83-viii95.
  29. Narod SA, Rodriguez AA. Predisposition genetica para el cancer de mama: genes BRCA1 y BRAC2. Salud Publica Mex. 2011;53 (5):420-9. [Article in Spanish]
  30. Cornejo-Moreno BA, Uribe-Escamilla D, Salamanca-Gómez F. Breast cancer genes: looking for BRACA’ s lost

brother. Isr Med Assoc J. 2014;16(12):787-92.

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