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#Mutações genéticas pós concepcionais contribuem para o risco de #autismo

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Megan Brooks

Mutações que ocorrem após a concepção podem ter um papel importante no transtorno do espectro autista (TEA), de acordo com um estudo de quase 6000 famílias que combinou três técnicas de sequenciamento genético.

“Nosso estudo descobriu novas mutações no transtorno do espectro autista, assim como forneceu evidências adicionais para alguns genes que haviam sido previamente relatados no transtorno”, disse ao Medscape a primeira autora, Elaine Lim, do Boston Children’s Hospital,em Massachusetts.

O estudo foi publicado on-line em 17 de julho na Nature Neuroscience.

“Enriquecimento impressionante”

O transtorno do espectro autista tem sido associado a mutações de mais de 60 genes diferentes, incluindo mutações espontâneas não herdadas (de novo), mas o transtorno permanece bastante inexplicado. Elaine e colaboradores estudaram uma nova categoria emergente de mutação de novo: mutações em mosaico pós-zigóticas (MPZs).

“Existem evidências crescentes de que as MPZs podem contribuir para malformações cerebrais e epilepsia, e que uma fração das MPZs clinicamente relevantes pode ser detectada no sangue de indivíduos afetados”, escrevem.

As MPZs tardias ocorrem durante o desenvolvimento embrionário, e menos células as carregam, tornando-as difíceis de serem detectadas. “Se a mutação está em uma fração muito pequena das células, será perdida no sequenciamento completo do exoma”, disse Elaine em um comunicado à imprensa.

Para investigar mais a fundo, Elaine, o pesquisador sênior Dr. Christopher Walsh (do Boston Children’s e do Broad Institute do MIT e da Harvard), e colaboradores, obtiveram dados do sequenciamento completo do exoma previamente realizado em 5947 famílias afetadas pelo transtorno do espectro autista.

Eles re-sequenciaram parte do DNA dessas crianças utilizando três tecnologias de sequenciamento independentes.

Os pesquisadores identificaram 7,5% das mutações de novo dos pacientes com transtorno do espectro autista como MPZs, 83,3% das quais não haviam sido percebidas na análise original do sequenciamento genômico.

“Nossa análise também revelou um enriquecimento impressionante de MPZs em genes que são clinicamente relevantes para o transtorno do espectro autista, incluindo o genuíno gene de risco para o autismo, o SCN2A“, relatam os pesquisadores. Além disso, eles dizem que a identificação de MPZs não-sinônimas recorrentes em um pequeno conjunto de genes nos probandos de transtorno do espectro autista “também fornece fortes evidências da importância clínica das MPZs”.

Dois genes sabidamente ativos no desenvolvimento cerebral (KLF16 e MSANTD2), mas ainda não associados ao transtorno do espectro autista, estavam significativamente enriquecidos com MPZs.

Além disso, eles descobriram que MPZs com perda de função e perda de sentido em éxons críticos nos probandos com transtorno do espectro autista mostraram um aumento de expressão na amígdala, o que é “intrigante, visto que a amígdala tem um papel-chave nas respostas emocionais e sociais… Uma ‘teoria da amígdala’ para o autismo tem sido apoiada por trabalhos recentes, que encontraram respostas neuronais prejudicadas na amígdala de indivíduos com transtorno do espectro autista”, escrevem.

Os pesquisadores também testaram a associação do QI com a presença de MPZs em sete probandos com MPZs recorrentes para os quais a pontuação de QI estava disponível. Dois dos sete (28,6%) tinham QIs não verbais de pelo menos 100, comparado com dois dos 65 probandos (3,1%) portadores mutações de novo de perda de função recorrentes tendo QIs não verbais de pelo menos 100, sugerindo um excesso de 9,3 vezes de probandos com QIs não verbais elevados abrigando MPZs (P = 0,01).

“Essa observação preliminar precisaria de replicação em um maior número de indivíduos, para testar a hipótese de que indivíduos que abrigam MPZs podem ser afetados de forma menos grave do que indivíduos portando mutações de novo germinativas (gMDNs), em termos de habilidades cognitivas como QI, e para testar se as MPZs podem estar excessivamente representadas em um subconjunto de indivíduos com formas de transtorno do espectro autista de alto funcionamento”, observam os pesquisadores.

De forma geral, eles dizem que essa pesquisa acrescenta dados às evidências prévias de que transtornos cerebrais complexos, como epilepsia, deficiência intelectual, esquizofrenia e malformações cerebrais podem surgir de mutações não herdadas que ocorrem em algum momento durante o desenvolvimento pré-natal.

“Nós sabíamos que as MPZs são uma causa importante de epilepsia, mas esse trabalho fornece as melhores evidências até agora de que elas são relevantes para o autismo também. Então é excitante considerar que outras condições psiquiátricas podem ter um papel das MPZs”, disse o Dr. Walsh no comunicado       à imprensa.

Um trabalho importante adiante

Implicações clínicas potenciais, disse Elaine ao Medscape, incluem “a necessidade de abordagens mais sensíveis para identificar potenciais mutações em mosaico nas crianças afetadas, assim como a necessidade de identificar essas mutações nos pais não afetados, o que pode nos informar sobre as chances de transmitir mutações deletérias associadas à doença à prole”.

“Penso que alguns próximos passos lógicos e excitantes incluem testar a hipótese de que diferenças nas taxas de mosaicismo podem estar associadas com vários graus de manifestações fenotípicas como QI, assim como estudar as proporções de alelos mutantes em pais fenotipicamente não afetados, o que pode nos ensinar sobre o número necessário de células mutantes para resultar em um fenótipo”, disse ela.

Comentando os achados para o Medscape, Gerard Schellenberg, da University of Pennsylvania Perelman School of Medicine,e diretor do Penn Neurodegeneration Genomics Center, Philadelphia, disse que o fato de que “mutações germinativas de novo contribuem para o autismo está bem estabelecido, e não é surpreendente, e talvez de certa forma esperado, que as MPZs possam também contribuir para o autismo.”

“Isso é quase totalmente feito com o DNA sanguíneo, o que é bom, mas seria interessante avaliar o DNA cerebral. Se você tem eventos celulares somáticos que aumentam o número de mutações deletérias no cérebro, isso seria interessante”, disse Schellenberg.

“É importante identificar o máximo possível de genes que contribuem para o autismo porque nosso grande objetivo é obter o espectro genético completo do autismo, e então tentar juntar as vias para as quais esses genes apontam”, acrescentou ele.

O financiamento principal para o estudo foi proveniente da Simons Foundation, dos National Institutes of Health, e do Howard Hughes Medical Institute. Elaine e o Dr. Walsh declararam não possuir conflitos de interesses relevantes.

Nat Neurosci. Publicado on-line em 17 de julho de 2017. Resumo

#Identifying Markers of Chronic Fatigue Syndrome Severity

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Identifying Markers of Chronic Fatigue Syndrome Severity
WRITTEN BY: Carmen Leitch

People that suffer from chronic fatigue syndrome might feel some relief just knowing that biomarkers have now been associated with this mysterious illness. Also known as myalgic encephalomyelitis, there is no cure for ME/CFS and there are few treatment options, none of which are reliably effective. A new report published in Proceedings of the National Academy of Sciences has now connected the illness with 17 proteins that act as messengers for the immune system, cytokines.

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Chronic fatigue is much worse than just being very tired. / Credit: Freepublicdomainpictures

This research suggests that inflammation has a role in the disorder, which can become a chronic condition. Performed by scientists at Stanford University, the diagnosis and characterization of ME/CFS may now be easier, and people no longer have to doubt whether it is a real condition.

“There’s been a great deal of controversy and confusion surrounding ME/CFS – even whether it is an actual disease,” noted the senior author of the work, Dr. Mark Davis, the Director of Stanford’s Institute for Immunity, Transplantation, and Infection. “Our findings show clearly that it’s an inflammatory disease and provide a solid basis for a diagnostic blood test.”

ME/CFS can flare in the teenage years, and come back when a person is in their 30’s, said the researchers. It impacts over 1 million individuals in the United States alone, and more women than men are affected.

“Chronic fatigue syndrome can turn a life of productive activity into one of dependency and desolation,” commented the lead author of the report, Dr. Jose Montoya, a Professor of Infectious Diseases. While some individuals get over the illness in a year or so without treatment, other are sick for decades.

Rest doesn’t relieve the extreme tiredness brought on by the disease, and more health problems can develop. Often, people end up having flu-like symptoms. They can go on to experience diarrhea, constipation, heart dysfunction, or muscle pain. The variation and range of symptoms can confound diagnosis.

“I have seen the horrors of this disease, multiplied by hundreds of patients,” Montoya said. “It’s been observed and talked about for 35 years now, sometimes with the onus of being described as a psychological condition. But chronic fatigue syndrome is by no means a figment of the imagination. This is real.”

For this study, blood samples from 192 ME/CFS patients with varying degrees of disease severity and 392 healthy people were assessed. The levels of 51 cytokines were assayed. 17 of those were linked to how bad the disease was, while 13 o the cytokines promote inflammation – exacerbating the illness. The findings are outlined in the video.

Women carry one of those proteins more often than men, which could explain why they get the disease more. This new work can hopefully bring help to people long-suffering with little relief.

“For decades, the ‘case vs. healthy controls’ study design has served well to advance our understanding of many diseases,” Montoya explained. “However, it’s possible that for certain pathologies in humans, analysis by disease severity or duration would be likely to provide further insights.”

NPR reports that a major study evaluating the effect of an anti-inflammatory drug on ME/CFS is underway in Norway. The drug, rituximab, is already used to treat people with some auto-immune disorders.

 

Sources: UPI, NPR, Proceedings of the National Academy of Sciences

#Cautious but proactive approach to #gene editing needed

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Medical, research and counselling groups have issued a policy statement on germline genome editing in humans.

Experts have recommended against genome editing that culminates in human pregnancy in a new policy statement on germline genome editing in humans. The statement, however supports publicly funded, in vitro research into the potential clinical applications of genome editing and outlines scientific and societal steps necessary before implementation of such clinical applications.

The stance, published in The American Journal of Human Genetics, was issued by an international group of 11 organisations with genetics expertise including the International Genetic Epidemiology Society, the American Society of Human Genetics (ASHG), the Association of Genetic Nurses and Counsellors, the Canadian Association of Genetic Counsellors, and the National Society of Genetic Counselors.
Derek T. Scholes, ASHG Director of Science Policy said the potential use of genome editing raises a multitude of scientific, ethical, and policy questions which scientists alone cannot answer and which need to be debated by society.

The statement was issued the same week scientists detailed in Nature how they have demonstrated an effective way of using CRISPR to target a mutation in nuclear DNA that causes hypertrophic cardiomyopathy and prevent it from being inherited by succeeding generations. This is the first time scientists have successfully tested the method on donated clinical-quality human eggs.

#Cancer de mama. Biópsia do linfonodo sentinela: por que devemos optar por essa técnica?

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paciente e médico analisando exame

Biópsia do linfonodo sentinela: por que devemos optar por essa técnica?

 

O diagnóstico por meio da biópsia do linfonodo sentinela (BLS) é uma técnica que permite um estadiamento linfonodal mais acurado e sem a morbidade de uma linfadenectomia total ou radical.

Atualmente, a biópsia de linfonodo sentinela está bem estabelecida em relação aos seus benefícios quanto a diminuição de morbidade das pacientes com câncer de mama inicial sem alterar a sobrevida. Um importante estudo para estabelecer essa relação foi o ACOSOG Z0011.

Esse estudo foi um ensaio prospectivo randomizado publicado em 2010 cujo objetivo era avaliar a sobrevida e recidiva locorregional de pacientes que foram submetidos a BLS.

Foram selecionados 891 pacientes dentro dos seguintes critérios: mulheres acima de 18 anos, com estadiamento clínico T1/T2N0M0, com similaridade em relação a idade, tipo e tamanho tumoral, score de Bloom Richardson, status receptor hormonal. Foram excluídas pacientes lactantes, gestantes, presença de mais de 3 linfonodos sentinelas comprometidos e acometimento extranodal.

As pacientes foram submetidas à cirurgia conservadora e biópsia de linfonodo sentinela e foram divididas em dois grupos: o que realizava esvaziamento axilar e as que foram apenas submetidas à BLS. Os dois grupos após procedimento cirúrgico receberam tratamento adjuvante, variando de acordo com a necessidade (radioterapia, quimioterapia e hormonioterapia).

Quatrocentos e quarenta e cinco pacientes realizaram esvaziamento axilar e 446 pacientes biópsia de linfonodo sentinela com retirada de dois linfonodos em média. Esses pacientes tiveram um follow-upmédio de 6,3 anos. Os resultados desse estudo foram baixa recidiva local em ambos os grupos, sem alteração de sobrevida em ambos.

Esse estudo recebeu algumas críticas em relação ao tempo de follow-up pois a maioria dos tumores são receptores hormonais positivos que possuem como característica a recorrência locoregional tardia, acima de 5 anos. Logo em 2016 realizaram uma atualização do ACOSOG com um follow-up médio de 10 anos, com a mesma baixa recidiva locoregional.

Autora:

Referências:

  • Locoregional Recurrence After Sentinel Lymph Node Dissection With or Without Axillary Dissection in Patients With Sentinel Lymph Node Metastases. Ann Surg 2016;264:413–420. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001863

Scientists Find Genetic Markers of Lifespan

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Scientists Find Genetic Markers of Lifespan
POSTED BY: Carmen Leitch

Since the sequencing of the human genome, researchers have been trying to find out how to link genetic information and improved health. Now, scientists at the Swiss Institute of Bioinformatics (SIB) have reported 16 new genetic markers that impact lifespan in humans.

These markers are SNPs, changes in individual base pairs in our genetic material, single-nucleotide polymorphisms. This work, reported in Nature Communications, utilized data from 116,279 people, with 2.3 million human SNPs analyzed. Of the 16 lifespan-associated SNPs, 14 are novel. Most of these SNPs affected lifespan because they influenced a disease or major risk factor. This work has also determined that three genes near these SNPs might act as longevity biomarkers.

“Interestingly, the gene expression impact of some of these SNPs in humans is analogous to the consequence of a low-calorie diet in mice, which is known to have positive effects on lifespan,” commented SIB Group Leader Marc Robinson-Rechavi, a Professor at the University of Lausanne.

#Cientistas mudam DNA de embriões humanos pela 1ª vez nos EUA com nova técnica de edição genética

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https://portaldomedico.blob.core.windows.net/noticias/
28/07/2017 09:41

Artigo do Instituto de Tecnologia de Massachusetts foi publicado nesta quarta-feira e diz que avanço científico foi recebido com “admiração, inveja e um pouco de alarme”.

Cientistas dos Estados Unidos usaram uma nova e revolucionária técnica de edição genética para modificar o DNA de embriões humanos. O avanço foi divulgado pelo Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT, sigla em inglês) nesta quarta-feira (26) e foi recebido com “admiração, inveja e um pouco de alarme”, de acordo com o artigo.

A comunidade científica está alarmada porque a técnica envolve um longo debate ético com relação à modificação do DNA humano. O método Crispr-Cas9 é um dos maiores avanços científicos recentes. Em resumo, consegue “recortar” o DNA de forma barata e rápida — antes a edição genética era uma técnica cara e sem uma possibilidade fácil de expansão.

Após cientistas conseguirem aprimorar o Crispr para uso prático em 2012, em 2015 sua popularidade explodiu e seus usos são incontáveis. Já foi usado para criar cães extramusculosos, porcos que não contraem viroses, amendoins antialérgicos e trigo resistente a pragas. O debate ético gira ao redor disso: devemos criar seres humanos com material genético editado?

A resposta dos pesquisadores do Crispr é que a técnica deverá ser regulamentada. O seu principal objetivo, segundo os cientistas, é mostrar que é possível erradicar ou corrigir genes que causam doenças hereditárias. A técnica é apontada como uma futura solução para a cura de doenças como o Alzheimer, câncer e a Aids.

Esta é a primeira vez que os embriões são modificados em terras norte-americanas. O esforço foi liderado por Shoukhrat Mitalipov, da Universidade de Saúde e Ciência de Oregon, e envolveu a mudança de um grande número de embriões, de acordo como texto do MIT. A técnica já havia sido usada para editar embriões humanos em outras três ocasiões, todas as vezes na China.

Nenhum dos embriões editados pelos pesquisadores dos EUA conseguiu se desenvolver por mais de alguns dias — e, por enquanto, não houve uma tentativa de implantá-los em um útero. De qualquer forma, o texto publicado pelo MIT diz que “os experimentos são um marco para o que pode se revelar uma jornada inevitável para o nascimento do primeiro humano geneticamente modificado”.

 

Fonte: http://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/cientistas-mudam-dna-de-embrioes-humanos-pela-1-vez-com-nova-tecnica-de-edicao-genetica.ghtml