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#Rectocolite hémorragique (RCH): mise à disposition de Stelara®, 1er inhibiteur des interleukines 12 et 23

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France — Après plusieurs indications en dermatologie et rhumatologie (psoriasis et rhumatisme psoriasique) depuis 2009 et une 1ère indication en gastro-entérologie avec la maladie de Crohn en 2018, Stelara® (ustekinumab, Janssen) est désormais disponible dans la rectocolite hémorragique [1].

Nouveau mécanisme dans la RCH

Stelara® est le premier inhibiteur d’interleukines (IL), ciblant les 12 et 23, à obtenir une autorisation de mise sur le marché dans la rectocolite hémorragique, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), dont souffrent à ce jour, 109 889 patients en France.

« Ce mécanisme d’action a déjà prouvé son efficacité dans les maladies inflammatoires chroniques telles que les maladies rhumatologiques et les maladies dermatologiques, note le Pr Laurent Peyrin-Biroulet, gastro-entérologue et hépatologue au CHRU de Nancy, dans le dossier de presse. Jusqu’à présent, nous disposions de 3 alternatives : les anti TNF alpha, les antiintégrines et les anti-JAK et c’est maintenant la première fois que nous pourrons utiliser un médicament agissant sur la voie de l’interleukine-23 pour le traitement de la RCH, alors que cette molécule est déjà disponible pour la maladie de Crohn depuis plusieurs années » précise-t-il.

UNIFI-I et UNIFI-M

L’efficacité et la tolérance de l’ustekinumab dans cette nouvelle indication ont été évaluées dans le cadre du programme pivotal de phase III UNIFI mené chez des patients ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements conventionnels (corticoïdes, immunomodulateurs) ou aux agents biologiques. La décision d’extension d’indication repose sur une étude d’induction (UNIFI-I) de huit semaines, suivie d’une étude d’entretien (UNIFI-M) de 44 semaines.

L’étude a inclus 961 patients et a été menée sur une durée de huit semaines durant laquelle les patients ont reçu une dose unique d’ustekinumab (dose recommandée d’environ 6 mg/kg ou dose fixe de 130 mg d’ustekinumab, qui n’est pas la dose retenue par l’AMM) ou de placebo par voie intraveineuse. 526 patients en réponse clinique à l’ustekinumab à l’issue de l’étude d’induction pouvaient être inclus dans l’étude d’entretien UNIFI-M où ils ont été randomisés pour recevoir soit 90 mg d’ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les huit semaines, soit 90 mg d’ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les douze semaines, soit un placebo pendant 44 semaines. Le critère d’évaluation principal de l’étude d’induction était la rémission clinique à la semaine 8 et celui de l’étude d’entretien était la rémission clinique à la semaine 44 chez les patients répondeurs à une perfusion IV unique d’ustekinumab lors de la phase d’induction[2].

Les études UNIFI-I et UNIFI-M ont démontré une efficacité clinique significative à 8 semaines et à 44 semaines versus placebo dans le traitement de la RCH active modérée à sévère, chez des patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou à un agent biologique ou qui présentent une contre-indication médicale à ces traitements [2]. Environ 95% des patients en rémission étaient en rémission sans corticoïde à la semaine 44 [2].

Outre un maintien en général de l’efficacité du traitement au bout de 92 semaines, les données à deux ans démontrent aussi qu’environ >95% des patients en rémission symptomatique à S92 sont en rémission sans corticoïde[3].

Un profil de tolérance connu

Les données des études UNIFI-I et UNIFI-M mettent en évidence un profil de tolérance similaire par rapport au profil de tolérance déjà connu de l’ustekinumab qui est maintenant commercialisé depuis dix ans.

Les effets indésirables les plus fréquents (>5%) dans les phases contrôlées des études cliniques conduites avec l’ustekinumab chez les patients adultes atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique étaient des rhinopharyngites et des céphalées. La plupart ont été considérés comme étant légers et n’ont pas nécessité d’interruption du traitement étudié. Les effets indésirables les plus graves rapportés avec Stelara® sont des réactions d’hypersensibilité graves incluant l’anaphylaxie.

Stelara ® en pratique

Stelara® est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes en cas d’échec (réponse insuffisante, perte de réponse, intolérance ou contre-indication) des traitements conventionnels (5-aminosalicylés, corticoïdes et immunosuppresseurs) et d’au moins un médicament biologique parmi les anti- TNFα et le vedolizumab.

Dans la pratique, le traitement est initié par une dose unique en perfusion intraveineuse déterminée en fonction du poids corporel. La première dose sous-cutanée doit ensuite être administrée à la semaine 8 après la dose intraveineuse puis toutes les 12 semaines par voie sous-cutanée 16. Les patients recevant une administration toutes les 12 semaines et qui présentent un échappement après une réponse initiale peuvent bénéficier d’une augmentation de la fréquence d’administration à toutes les 8 semaines. Après une formation appropriée à la technique d’injection sous-cutanée, les patients peuvent s’injecter Stelara® si leur médecin l’estime approprié.

Actualités Medscape © 2021 WebMD, LLC

Citer cet article: Rectocolite hémorragique (RCH): mise à disposition de Stelara®, 1er inhibiteur des interleukines 12 et 23 – Medscape – 12 févr 2021.

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Novo caminho para a estimativa de risco de #câncer de mama na população geral

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Novos achados de mutações genéticas no câncer de mama em mulheres sem história familiar da doença abrem um novo caminho para a estimativa de risco e podem modificar a forma como essa população é orientada.

Os achados são provenientes de dois grandes estudos, ambos publicados em 20 de janeiro no periódico The New England Journal of Medicine.

Os dois artigos são “extraordinários” por ampliarem e validarem o painel genômico como forma de contribuir para o rastreamento de mulheres com risco de câncer de mama, comentou o Dr. Eric Topol, médico, professor de medicina molecular, Scripps Research, nos Estados Unidos, e editor chefe do Medscape.

“Tradicionalmente, os exames genéticos para identificar genes hereditários do câncer de mama são focados em mulheres de alto risco que apresentam importante história familiar de câncer de mama ou nas que foram diagnosticadas ainda jovens, por exemplo, antes dos 45 anos”, comentou o primeiro pesquisador de um dos estudos, Dr. Fergus Couch, Ph.D., patologista na Mayo Clinic, nos EUA.

“Embora o risco de câncer de mama geralmente seja menor para mulheres sem história familiar da doença (…) ao avaliarmos todas as mulheres nós descobrimos que 30% das mutações do câncer de mama ocorreram nas que não apresentavam alto risco”, explicou o pesquisador.

Em ambos os estudos, oito genes (BRCA1, BRCA2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, ATM e CHEK2)apresentaram mutações ou variantes significativamente associadas a risco de câncer de mama.

No entanto, a distribuição das mutações entre mulheres com câncer de mama diferiu da distribuição entre mulheres sem diagnóstico de câncer, observou o Dr. Steven Narod, médico do Women’s College Research Institute, no Canadá, em um editorial que acompanhou a publicação.

“Para os médicos, isso significa que agora que estamos expandindo o uso do painel genético para incluir mulheres sem diagnóstico de câncer de mama com risco moderado de desenvolver a doença no que tange a história familiar, passaremos mais tempo orientando mulheres com mutações CHEK2 e ATM“, escreveu. Hoje em dia, esses dois genes “são agrupados aos demais (…) A maior parte da discussão pré-teste atualmente está focada nas implicações de encontrar uma mutação BRCA1 ou BRCA2.“

Segundo o Dr. Steven, os novos achados podem levar a novas estratégias de manejo de risco. “A maioria dos tumores de mama em mulheres com mutação no ATM ou CHEK2 são positivos para receptores de estrogênio, então essas mulheres podem ser candidatas a terapias antiestrogênicas como tamoxifeno, raloxifeno ou inibidores de aromatase”, escreveu.

O Dr. Steven observou que, por ora, o acompanhamento da maioria das mulheres com qualquer uma das mutações vai consistir apenas em rastreamento, começando com ressonância magnética (RM) aos 40 anos.

A comunidade médica ainda não está pronta para expandir o rastreamento genético para a população em geral, alertou o Dr. Walton Taylor, médico e ex-presidente da American Society of Breast Surgeons (ASBrS).

A ASBrS atualmente recomenda que todas as pacientes com câncer de mama, assim como aquelas em alto risco de desenvolver a doença, realizem os exames genéticos. “Todas as mulheres em risco devem ser testadas, e todas as pacientes com variantes patogênicas precisam ser tratadas adequadamente – isso salva vidas”, enfatizou o Dr. Walton.

No entanto, “pessoas sem diagnóstico de câncer e sem história familiar não precisam de exames genéticos nesse momento”, ele disse ao Medscape.

Quanto ao que os médicos podem fazer para cuidar melhor de pacientes com mutações que predispõem ao câncer de mama, o Dr. Walton disse que “é surpreendentemente simples”.

Todos os laboratórios genéticos têm pessoas que realizam o aconselhamento genético para orientar os próximos passos das pacientes, apontou o Dr. Walton, e [nos EUA,] a maioria dos pacientes com câncer é assistida por enfermeiras treinadas para esse tipo de orientação, que se certificam que esses pacientes sejam devidamente testados e acompanhados.

Os membros da ASBrS seguem as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network quando identificam portadoras de uma variante patogênica. O Dr. Walton disse que essas diretrizes são muito úteis para virtualmente todas as mutações identificadas até agora.

“Essa pesquisa não é necessariamente nova, mas atesta o que estamos fazendo, e isso contribui para sabermos que estamos seguindo o caminho certo”, disse o Dr. Walton. O trabalho “confirma que o que achamos que está certo, está realmente certo — e isso importa”, afirmou.

Achados do consórcio CARRIERS

O estudo, liderado pela equipe da Mayo Clinic e conduzido pelo consórcio Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility (CARRIERS), realizou a análise de dados de 17 estudos epidemiológicos avaliando mulheres na população em geral que tiveram câncer de mama. Para o estudo, que foram realizados nos Estados Unidos, foram sequenciadas variantes patogênicas de 28 genes que predispõem ao câncer em 32.247 pacientes com câncer de mama (casos) e em 32.544 mulheres sem diagnóstico da doença (controles).

Na análise global do CARRIERS, a prevalência de variantes patogênicas em 12 genes clinicamente acionáveis foi de 5,03% entre os casos e de 1,63% entre os controles. A prevalência foi semelhante em mulheres brancas não hispânicas e negras não hispânicas e hispânicas, tanto entre os casos quanto entre os controles. A prevalência entre pacientes de descendência asiática foi menor, de apenas 1,64%, observaram.

Dentre pacientes que tiveram câncer de mama, as variantes patogênicas mais comuns incluíram BRCA2 (1,29% dos casos), seguida pela CHEK2 (1,08%) e BRCA1 (0,85%).

As mutações no BRCA1 aumentaram o risco de câncer de mama em mais de 7,5 vezes, e as mutações no BRCA2 aumentaram esse risco em mais de cinco vezes, observam os pesquisadores.

As mutações no PALB2 aumentaram o risco de câncer de mama em aproximadamente quatro vezes, acrescentam.

As taxas de prevalência de BRCA1 e BRCA2 para entre pacientes com câncer de mama declinaram rapidamente após a idade de 40 anos. O declínio de outras variantes, incluindo ATM, CHEK2 e PALB2, foi limitado com o aumento da idade.

Assim, mutações nesses cinco genes foram associadas a um risco absoluto de câncer de mama ao longo da vida > 20% até os 85 anos de idade entre brancas não hispânicas.

As variantes patogênicas no BRCA1 ou BRCA2 levaram a um risco ao longo da vida de câncer de mama de aproximadamente 50%. As mutações no PALB2 levaram a um risco da doença ao longo da vida de cerca de 32%.

O risco de mutação em genes específicos variou de acordo com o tipo de câncer de mama. Por exemplo, mutações nos genes BARD1, RAD51C e RAD51d aumentaram o risco de câncer de mama negativo para o receptor de estrogênio, assim como de câncer de mama triplo negativo, observaram os autores, enquanto as mutações nos genes ATM, CDH1 e CHEK2 aumentaram o risco de câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio.

“Essas estimativas refinadas das prevalências das variantes patogênicas entre mulheres com câncer de mama na população em geral, em oposição a pacientes de alto risco específicas, podem informar discussões futuras a respeito de exames em pacientes com câncer de mama”, observaram os autores do Breast Cancer Association Consortium (BCAC).

“Os riscos de câncer de mama associados a variantes patogênicas nos genes avaliados na análise de base populacional CARRIERS também fornecem informações importantes para a avaliação do risco e o aconselhamento de mulheres com câncer de mama que não têm critérios de seleção para alto risco”, sugeriram.

Achados similares no segundo estudo

O segundo estudo foi conduzido pelo BCAC sob a liderança da Dra. Leila Dorling, Ph.D., University of Cambridge, no Reino Unido. Esse grupo sequenciou 34 genes de susceptibilidade de 60.466 mulheres com câncer de mama e 53.461 controles sem diagnóstico de câncer.

“Variantes com proteínas truncadas em cinco genes (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 e PALB2) foram associadas com um risco significativo de câncer de mama em geral (P < 0,0001)”, relataram os membros do BCAC. “Para esses genes, a razão de chances variou de 2,10 a 10,57”, acrescentaram.

A associação entre o risco geral de câncer de mama e as mutações em sete outros genes foi mais discreta, conferindo aproximadamente o dobro do risco de câncer de mama em geral, embora esse risco seja três vezes maior para mutações do TP53.

Para os 12 genes que o consórcio destacou como estando associados ou a um risco significativo ou mais discreto de câncer de mama, o tamanho do efeito não variou significativamente entre mulheres europeias e asiáticas, observaram os autores. Novamente, o risco de câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio foi mais de duas vezes maior para aquelas que tinham mutações no ATM ou CHEK2. Ter mutações no BARD1, BRCA1, BRCA1, PALB2, RAD51C, e RAD51D conferiu maior risco de doença negativa para o receptor de estrogênio do que de doença positiva.

Também houve uma associação entre raras variantes com perda de sentido em seis genes (CHEK2, ATM, TP53, BRCA1, CDH1 e RECQL) e risco de câncer de mama em geral, com evidências mais claras para o CHEK2.

“O risco absoluto estimado coloca as variantes com proteína truncada dos genes BRCA1, BRCA2 e PALB2 na categoria de alto risco, e as variantes com proteína truncada dos genes ATM, BARD1, CHEK2, RAD51CC e RAD51D na categoria de risco moderado”, afirmaram a Dra. Leila e colaboradores.

“Esses resultados podem guiar o rastreamento, assim como a prevenção, com redução do risco de cirurgia ou de uso de medicamentos, de acordo com diretrizes nacionais”, sugeriram os autores.

O estudo CARRIERS foi financiado pelos National Institutes of Health. O estudo da Dra. Leila e colaboradores foi financiado por programas de pesquisa e inovação da European Union Horizon 2020, entre outros. O Dr. Steven informou não ter conflitos de interesses.

New Eng J Med. Publicado on-line em 20 de janeiro de 2021. Couch et al, Abstract ; Estudo do BCAC, Texto completo; Editorial

Medscape Notícias Médicas © 2021 WebMD, LLC

Citar este artigo: Novo caminho para a estimativa de risco de câncer de mama na população geral – Medscape – 11 de fevereiro de 2021.

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Alto riesgo genético de #covid-19 en #síndrome de Down

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Un estudio del equipo de Mara Dierssen en el CRG de Barcelona ha confirmado con datos transcriptómicos la gran vulnerabilidad de las personas con Down.

Mara Dierssen.
Mara Dierssen, jefa del grupo de investigación de Neurobiología Celular y de Sistemas en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y directora del estudio.

Un estudio realizado por un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona revela los factores genéticos que pueden exponer o proteger a las personas con síndrome de Down de la infección por SARS-CoV-2, así como el pronóstico de la covid-19. Los resultados, publicados en Scientific Reports, refuerzan las conclusiones de estudios previos que mostraban un riesgo de mortalidad por covid-19 diez veces mayor en personas con síndrome de Down.

El estudio aporta más pruebas que apoyan las demandas existentes para la vacunación prioritaria de este grupo vulnerable. El equipo del CRG analizó todos los datos transcriptómicos del síndrome de Down disponibles públicamente con el propósito de descubrir alteraciones que pudieran estar relacionadas con la infección por SARS-CoV-2 y la progresión de la covid-19.

TMPRSS2, un gen que codifica una enzima fundamental para impulsar la entrada de SARS-CoV-2 en las células humanas, tenía niveles de expresión un 60% más altos en aquellas procedentes de personas con Down. El gen está ubicado en el cromosoma 21, del cual las personas con síndrome de Down tienen tres copias.

El equipo científico también descubrió niveles más altos de expresión para CXCL10, un gen que desencadena una serie de eventos que resultan en una inflamación descontrolada, provocando que el sistema inmunológico ataque a sus propias células pulmonares. Este fenómeno, conocido como tormenta de citocinas, es una de las principales causas de hospitalización y mortalidad por la covid-19.

Más complicaciones

Los autores plantean que esto puede implicar que las personas con síndrome de Down sean más susceptibles a complicaciones a largo plazo, como la fibrosis pulmonar. También pueden ser susceptibles a infecciones bacterianas después de haber pasado la covid-19.

El equipo ha observado que las células trisómicas expresan bajos niveles de NLRP3, un gen fundamental para el mantenimiento de la homeostasis contra las infecciones patógenas. Sin embargo, también encontró señales que mostraban que las personas con Down tienen una respuesta al interferón extremadamente activa. Esta respuesta es una defensa innata de primera línea que detiene la replicación viral dentro de las células. Dos de los genes relacionados con la respuesta al interferón, IFNAR1 e IFNAR2, se encuentran en el cromosoma 21.

Una de las limitaciones del estudio es que los conjuntos de datos estudiados no sirven para evaluar el riesgo de la covid-19 por edades. Una encuesta reciente de la sociedad internacional Trisomy 21 Research Society concluye que las personas con síndrome de Down mayores de 40 años tienen un aumento sustancial del riesgo de mortalidad.

Otro estudio publicado en octubre pasado en la revista Annals of Internal Medicine informaba de que las personas con Down afectadas por covid-19 en el Reino Unido tienen cinco veces más probabilidades de ser hospitalizadas y diez veces más probabilidades de morir.

Vacunación prioritaria

“Estudios previos demuestran una asociación entre el síndrome de Down y una mayor mortalidad por covid-19. Estos estudios no han mostrado una interpretación causal directa, pero pueden orientar las políticas e impulsar más investigaciones,” afirma Mara Dierssen, jefa del grupo de investigación de Neurobiología Celular y de Sistemas en el Centro de Regulación Genómica y autora del estudio.

“En conjunto, consideramos que las personas con síndrome de Down mayores de 40 años o con comorbilidades importantes son altamente vulnerables desde el punto de vista médico, tanto en la etapa de infección como para el pronóstico después de sufrir las tormentas de citocinas“, añade Dierssen, ex presidenta de la Trisomy 21 Research Society. “Por ello las personas con síndrome de Down deben ser incluidas urgentemente en los grupos prioritarios de vacunación contra la covid-19”.

Según Ilario de Toma, investigador postdoctoral del CRG y coautor del estudio, “necesitamos más investigación para estudiar las alteraciones transcriptómicas en el tejido pulmonar durante las diferentes etapas de la infección, posiblemente estratificando por edades”.

El equipo validará sus resultados en futuras investigaciones, iniciando nuevos estudios con modelos de ratón para síndrome de Down para analizar las dianas que han identificado. Esto puede proporcionar información valiosa a la hora de estimular la respuesta inmunitaria en personas con Down y aumentar la futura eficacia de cualquier plan de vacunación.

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#Una región del #cromosoma 3, implicada en la gravedad respiratoria de la #covid-19

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No es fácil deslindar las susceptibilidades genéticas a la covid-19, pero ya van apareciendo algunas pistas.

Viriones del SARS-CoV-2 infectando células epiteliales bronquiales.
Células epiteliales bronquiales infectadas por viriones del SARS-CoV-2, en rojo (Camille Ehre, Universidad de Carolina del Norte).

23andMe, la compañía californiana de genética y biotecnología fundada en 2006, entre otros, por Anne Wojcicki, la mujer de Sergey Brin, cofundador de Google, uno de sus principales accionistas, junto con GlaxoSmithKline, Genentech y otras empresas, decidió hace cuatro meses contribuir al conocimiento de la covid-19 apoyándose en su millonaria base de datos genéticos.

Hace unos días ha adelantado los resultados de su macroanálisis, en el que ha utilizado datos de 1.051.032 clientes y otros voluntarios que consintieron en participar en su encuesta. De ellos, 15.434 habían dado positivo en covid-19, de los que 1.131 requirieron hospitalización. La mayoría eran de Estados Unidos (93,2%), seguidos del Reino Unido (2,4%); el resto, 4,4%, pertenecía a otros países. El 80,3% eran de ascendencia europea, con un 11,3% de latinos y un 2,7% de afroamericanos. Había un 63% de mujeres y la edad media era de 51 años.

A estas alturas y después de tantos estudios publicados, no revelan nada sorprendente, pero sí confirman y refuerzan hallazgos previos y, sobre todo, precisan asociaciones genéticas, la especialidad de la compañía. En esta línea detallan la asociación entre complicaciones respiratorias graves de la covid-19 y una variante específica en la región del cromosoma 3 chr3p21.31. Esta región incluye varios genes como SLC6A20, LZFTL1, CCR9, CXCR6, XCR1y FYCO1, algunos de los cuales intervienen en la respuesta inmunitaria a la infección pulmonar. Así, el gen SLC6A20 parece ser clave en la expresión de la proteína ECA2 que, como se sabe, conduce a una mayor absorción viral. Por su parte, el gen LZFTL1 ha sido asociado con la ciliogénesis y el tráfico intracelular de proteínas ciliares, que pueden afectar a la función de las células epiteliales de las vías respiratorias. El CXCR6 promueve las células NKT y las células T CD8 + de memoria que residen en el pulmón y regulan el tráfico de linfocitos T al epitelio bronquial durante la infección respiratoria y la enfermedad pulmonar inflamatoria. El gen CCR9 regula predominantemente el retorno de las células T al intestino, lo que puede afectar indirectamente a la respuesta en el pulmón; sin embargo, precisan los autores, también se ha demostrado que regula el reclutamiento de eosinófilos al pulmón. Estudios recientes han identificado niveles elevados de quimiocinas y eosinofilia como un sello distintivo de la enfermedad, pero se requerirá trabajo adicional para definir cualquier contribución funcional de estos genes a la asociación genética con la covid-19.

El protector tipo O

Junto con esta asociación genética, los investigadores de 23andMe han hallado pruebas sólidas del papel del grupo sanguíneo ABO tanto para la gravedad como para la susceptibilidad a covid-19. “Nuestros hallazgos, publicados hace dos meses, subrayan el papel del tipo de sangre en las infecciones y confirman que el tipo O podría ser protector contra el virus. La importancia de esta asociación puede estar relacionada con las complicaciones de la coagulación en los pacientes”.

Añaden que el mecanismo por el cual ABO se asocia con la covid-19 no está claro, pero los grupos sanguíneos pueden desempeñar un papel directo en las infecciones actuando como receptores y/o correceptores. El SARS-CoV-2 transporta antígenos ABO en la glicoproteína spike (S). Trabajos recientes han demostrado que la proteína S del SARS-CoV-2 interactúa con múltiples receptores de la lectina de tipo C del receptor de manera dependiente de la glucosilación. Otros han especulado que la menor susceptibilidad del grupo sanguíneo O podría estar relacionada con los anticuerpos sanguíneos anti-A que inhiben la adhesión del coronavirus a las células que expresan ECA2, proporcionando así cierta protección.

Latinos y negros

También han hallado muchas asociaciones no genéticas puestas de manifiesto por otros estudios, como la mayor susceptibilidad a la enfermedad de las poblaciones negras y latinas. Para los latinos, las tasas más altas de hospitalización eran consistentes con tasas más altas de infección. Pero para los de raza negra, el riesgo de hospitalización era desproporcionadamente alto, incluso cuando se ajustaba para factores socioeconómicos, índice de masa corporal, edad, sexo y otras condiciones de salud subyacentes como la diabetes tipo 2 o la hipertensión. “Nuestros datos mostraron que la población negra tenía un 83% más probabilidades de ser hospitalizados por covid-19 en comparación con los encuestados europeos”.

Han confirmado asimismo el mayor riesgo de los varones, de los ancianos, de los obesos, los hipertensos y de los diabéticos. “El sobrepeso aumenta el riesgo de hospitalización en aproximadamente un 34 por ciento con respecto a personas con un índice de masa corporal normal”. El nivel socioeconómico se asoció inversamente con el riesgo de hospitalización, con un 4% de disminución por cada 10.000 dólares de ingresos medios, según el código postal de residencia. Una escolarización inferior a la secundaria confería un 38% más riesgo de hospitalización.

Los datos y resultados del análisis han sido puestos a disposición de los investigadores en la web https://research.23andme.com/covid19-dataset-access/

 

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#Antibodies fight off the new coronavirus, but what do T cells do?

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Our immune systems are primed to fight off viruses. As evidence about how our bodies react to SARS-CoV-2 emerges, we look at how different immune cells work together to fend off the new coronavirus, and why T cells may play a greater role than scientists initially thought.

A scientist reviews blood samples in a lab to accompany a Special Feature article about what role a T cell may play in COVID-19.
T cells may play a more significant role in fighting off COVID-19 than scientists previously thought.

Many people will be familiar with the concept of antibodies that our bodies generate to fight off infection.

In the battle against the new coronavirus SARS-CoV-2, scientists have widely hailed the presence of neutralizing antibodies as the holy grail of immunity to future infections.

However, antibodies do not exist in isolation. In fact, several cells in our body have to work together before antibodies, particularly neutralizing antibodies, enter the stage.

One sub-set of T cells are crucial actors in the intricate interplay that leads to antibody production. Another type of T cell kills cells that viruses have infected.

Now T cells are emerging as an additional route to immunity in the context of COVID-19.

But what are T cells, and why are they key players in the fight against the new coronavirus?

To understand what T cells do and their relationship with antibodies and short- and long-term immunity, we have to delve into the science of immunology.

What role do T cells play?

T cells are a type of lymphocyte, or white blood cell. The bone marrow produces them in the form of progenitor cells, and they migrate to the thymus, hence the name T cells.

There are several types of T cells.

In a recent This Week in Virology (TWiV) podcast, Dr. Jon Yewdell, who is the Chief of the Cellular Biology Section at the Laboratory of Viral Diseases at the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) in Bethesda, MD, gave an overview of T cells in the context of COVID-19.

Helper T cells, which some people call CD4 T cells, or CD4 helper T cells because they carry a protein called cluster of differentiation 4 (CD4) on their cell surface, surveil our bodies for pathogens.

Dr. Yewdell explained that when a virus infects a cell, there are two ways to alert the immune system of the foreign invader.

Once a virus has internalized in a cell, it travels through a series of compartments where enzymes unpack it and chop it into small peptides. Some of these peptides get picked up by Major Histocompatibility Complex (MHC) Class II molecules.

These molecules are part of our body’s toolkit for surveillance.

The MHC Class II molecules then circle back to the cell surface and present the viral peptide to passing cells. These peptides can activate CD4 helper T cells, which, in turn, play a crucial role. They allow B cells, another type of white blood cell and professional antibody producers, to make specific immunoglobulin (Ig) G antibodies to the viral peptide.

In response to this interaction with CD4 T helper cells, B cells then mature into either plasma cells or memory B cells. Plasma cells continue to make antibodies for several weeks, after which they move into the bone marrow. Here, they remain to provide long-term protection.

Memory B cells remain in the circulation or take up residence at strategic sites, as part of the body’s surveillance system. If our body contracts the same virus again, our memory B cells will recognize the viral antigen, process it, and re-present the viral antigen to a CD4 helper T cell.CORONAVIRUS NEWSStay informed about COVID-19

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What do killer T cells do? 

While the CD4 helper T cells recognize antigens presented by MHC Class II molecules, cytotoxic T cells, or CD8 T cells or CD8 killer T cells, react to peptides presented by MHC Class I molecules.

When a virus infects a cell, it hijacks the cell’s machinery to make viral proteins. But some of the peptides made during this process are diverted to MHC Class I molecules, which carry them to the cell surface and present them to other cells.

This allows a cell to signal that a virus has infected it. CD8 T cells find and kill infected cells, a key mechanism in getting rid of a viral infection.

As many viruses can replicate very quickly, this process needs to be fast to stop the virus from spreading. With the help of MHC Class I molecules presenting viral peptides on the cell surface, CD8 T cells can recognize influenza-infected cells within around 1.5 hours.

CD8 T cells can turn into memory CD8 T cells, which provide fast and long-lasting responses, should the same pathogen rear its ugly head again.

In the context of COVID-19, both CD4 helper T cells and CD8 T cells have important roles to play.

In a recent article in Nature Reviews Immunology, researchers from the Institute for Immunology at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania in Philadelphia, PA, summarized what scientists know about T cells and COVID-19 to date.

They indicate that CD8 T cell responses in people with severe COVID-19 may not be as effective as in those with a mild form of the disease. Specifically, there may be fewer CD8 T cells, and those that are present may be unable to turn into memory CD8 T cells.

They do, however, point out that not all study results fit into this narrative. In some cases, researchers saw excessive CD8 T cell responses in COVID-19 patients.

For CD4 T helper cells, the data suggest a similar pattern of potential dysregulation or dysfunction in normal responses.

“Most, although not all, patients who are hospitalized seem to mount both CD8+ and CD4+ T cell responses, and evidence points to possible suboptimal, excessive or otherwise inappropriate T cell responses associated with severe disease.”

— Zeyu Chen and E. John Wherry

“In fact, multiple distinct patterns of T cell response may exist in different patients, which suggests the possibility of distinct clinical approaches tailored to the particular immunotype of a specific patient,” they continue.

Testing for antibody and T cell responses

In many cases, scientists perform antibody tests to determine whether a person has developed an immune response to a viral infection.

This is different from a diagnostic test, which looks for viral genetic material to determine if a person currently has an infection.

Antibody tests are relatively straightforward. A recent, large-scale study in Spain used a combination of finger-prick testing and laboratory tests to establish how many people in the country had antibodies to SARS-CoV-2.

However, it is not so easy to test a person’s T cell response.

In a recent study comparing T cell responses between people who had recovered from COVID-19 and samples from people taken before the pandemic, scientists exposed T cell precursors from blood to viral peptides to see if this elicited CD4 helper T cell or CD8 T cell responses.

They then utilized specialist equipment to differentiate between the different types of cells that the precursors developed into.

As calls for more straightforward and speedier ways of testing whether people currently have a SARS-CoV-2 infection are gaining traction, scientists are also developing new ways of testing how our T cells respond to the new coronavirus.

Medical News Today recently spoke to James Hindley, Ph.D., from Indoor Biotechnologies, who is working on a simpler T cell test that scientists can use in routine laboratory settings.

“At first, we believe the primary use of this test will be for vaccine development, in order to determine whether a T cell response to the vaccine has been generated and whether that is adequate enough to be protective from infection,” Dr. Hindley explained.

He also foresees that public health bodies will be able to use the test to screen T cell responses to SARS-CoV-2. Together with antibody tests, this may allow them to establish the level of immunity in the population.

Scientists will need more data to elucidate how T cell and B cell responses fit into both the pathology and immunity to SARS-CoV-2 infection longer-term.

As the scientific community responds to the needs laid bare by the pandemic, new and innovative testing methods and large-scale collaborative studies will hopefully provide some of these answers.

MedicalNewsToday

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#Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Investigational Drugs and Other Therapies

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Investigational treatments for COVID-19 | Review article | Pharmaceutical Journal

 According to Medscape:

 

Overview

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is defined as illness caused by a novel coronavirus now called severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2; formerly called 2019-nCoV), which was first identified amid an outbreak of respiratory illness cases in Wuhan City, Hubei Province, China. [1] It was initially reported to the World Health Organization (WHO) on December 31, 2019. On January 30, 2020, the WHO declared the COVID-19 outbreak a global health emergency. [2, 3] On March 11, 2020, the WHO declared COVID-19 a global pandemic, its first such designation since declaring H1N1 influenza a pandemic in 2009. [4] 

No drugs or biologics have been approved by the FDA for the prevention or treatment of COVID-19. Remdesivir gained emergency use authorization (EUA) from the FDA on May 1, 2020, based on preliminary data showing a faster time to recovery of hospitalized patients with severe disease. [5] A new drug application (NDA) for remdesivir was submitted to the FDA in August 2020. An EUA for convalescent plasma was announced on August 23, 2020. [6] Numerous other antiviral agents, immunotherapies, and vaccines continue to be investigated and developed as potential therapies. Searching for effective therapies for COVID-19 infection is a complex process. Guidelines and reviews of pharmacotherapy for COVID-19 have been published. [7, 8, 9, 10, 11, 12]

The urgent need for treatments during a pandemic can confound the interpretation of resulting outcomes of a therapy if data are not carefully collected and controlled. Andre Kalil, MD, MPH, writes of the detriment of drugs used as a single-group intervention without a concurrent control group that ultimately lead to no definitive conclusion of efficacy or safety. [13]

Rome and Avorn write about unintended consequences of allowing widening access to experimental therapies. First, efficacy is unknown and may be negligible, but, without appropriate studies, physicians will not have evidence on which to base judgement. Existing drugs with well-documented adverse effects (eg, hydroxychloroquine) subject patients to these risks without proof of clinical benefit. Expanded access of unproven drugs may delay implementation of randomized controlled trials. In addition, demand for unproven therapies can cause shortages of medications that are approved and indicated for other diseases, thereby leaving patients who rely on these drugs for chronic conditions without effective therapies. [14]

Drug shortages during the pandemic go beyond off-label prescribing of potential treatments for COVID-19. Drugs that are necessary for ventilated and critically ill patients and widespread use of inhalers used for COPD or asthma are in demand. [15, 16]

It is difficult to carefully evaluate the onslaught of information that has emerged regarding potential COVID-19 therapies within a few months’ time in early 2020. A brief but detailed approach regarding how to evaluate resulting evidence of a study has been presented by F. Perry Wilson, MD, MSCE. By using the example of a case series of patients given hydroxychloroquine plus azithromycin, he provides clinicians with a quick review of critical analyses. [17]

As an example of the number of compounds being evaluated, Gordon et al identified 332 high-confidence SARS-CoV-2 human protein-protein interactions. Among these, they identified 66 human proteins or host factors targeted by 69 existing FDA-approved drugs, drugs in clinical trials, and/or preclinical compounds. As of March 22, 2020, these researchers are in the process of evaluating the potential efficacy of these drugs in live SARS-CoV-2 infection assays. [18]

How these potential COVID-19 treatments will translate to human use and efficacy is not easily or quickly understood. The question of whether some existing drugs that have shown in vitro antiviral activity might achieve adequate plasma pharmacokinetics with current approved doses was examined by Arshad et al. The researchers identified in vitro anti–SARS-CoV-2 activity data from all available publications up to April 13, 2020, and recalculated an EC90 value for each drug. EC90 values were then expressed as a ratio to the achievable maximum plasma concentrations (Cmax) reported for each drug after administration of the approved dose to humans (Cmax/EC90 ratio). The researchers also calculated the unbound drug to tissue partition coefficient to predict lung concentrations that would exceed their reported EC50 levels. [19]

The NIH Accelerating Covid-19 Therapeutics Interventions and Vaccines (ACTIV) trials public-private partnership to develop a coordinated research strategy has several ongoing protocols that are adaptive to the progression of standard care. [20]

Another adaptive platform trial is the I-SPY COVID-19 Trial for treating critically ill patients. The clinical trial is designed to allow numerous investigational agents to be evaluated in the span of 4-6 months, compared with standard of care (supportive care for ARDS, remdesivir backbone therapy). Depending on the time course of COVID-19 infections across the US. As the trial proceeds and a better understanding of the underlying mechanisms of the COVID-19 illness emerges, expanded biomarker and data collection can be added as needed to further elucidate how agents are or are not working. [21]

The WHO has embarked on an ambitious global “megatrial” called SOLIDARITY in which confirmed cases of COVD-19 are randomized to standard care or one of four active treatment arms (remdesivir, chloroquine or hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir, or lopinavir/ritonavir plus interferon beta-1a). As of July 4, 2020, the treatment arms in hospitalized patients that include hydroxychloroquine, chloroquine, or lopinavir/ritonavir have been discontinued owing to the drugs showing little or no reduction in mortality compared with standard of care. [22]

 

  • Author: Scott J Bergman, PharmD, FCCP, FIDSA, BCPS, BCIDP; more…

 

Additional information for investigational drugs and biologics can be obtained from the following resources:

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#Células estaminais reparam danos causados por ataques cardíacos

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Fonte de imagem: DocwireNews

Investigadores norte-americanos da Mayo Clinic descobriram mecanismos de cura de danos causados por ataques cardíacos ativados por células estaminais.

Os investigadores verificaram que as células cardiopoiéticas humanas, células derivadas de fontes de medula óssea em células-tronco adultas, possuem a capacidade de se concentrarem em proteínas danificadas de forma a reverterem mudanças complexas causadas por um ataque cardíaco.

Nesta investigação compararam os corações doentes de ratos que não receberam tratamento com células-tronco cardiopoiéticas humanas com aqueles que receberam. Usando uma abordagem de dados científicos para mapear todas as proteínas do músculo do cardíaco, foram descobertas 4.000 proteínas cardíacas, sendo que mais de 10% destas sofreram danos.

O tratamento através de células estaminais cardiopoiéticas reverteram, total ou parcialmente, dois terços das mudanças causadas pela doença, sendo que 85% de todas as categorias de células funcionais afetadas pela doença responderam favoravelmente ao tratamento.

A investigação verificou que após o tratamento com células estaminais cardiopoiéticas o coração doente revelou desenvolvimento e crescimento de novos vasos sanguíneos, juntamente com novo tecido cardíaco.

D. Kent Arrell, co-líder da investigação, afirmou que, apesar de terem antecipado um bom resultado no tratamento com células estaminais, os investigadores ficaram surpreendidos com a forma como os corações doentes foram alterados de maneira a ficarem tão saudáveis como eram antes da doença.

Os cientistas acrescentam ainda que as descobertas deste estudo vão enriquecer o conhecimento base na área dos tratamentos com células estaminais e têm a possibilidade de orientar regimes terapêuticos no futuro.

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#COVID-19 : le taux de reproduction R du virus, un indicateur d’une deuxième vague ?

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France – Existe-t-il un indicateur permettant de prévoir l’arrivée d’une éventuelle seconde vague de Covid-19 ? L’augmentation du taux de reproduction R est souvent réputée pouvoir tenir ce rôle. Une mise au point de l’INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) nuance ce point de vue [1].

R et taux de positivité des tests RT-PCR

Le R est une estimation du nombre de personnes qu’un porteur du virus peut contaminer en une semaine. Inférieur à 1, il est en faveur d’une diminution de l’épidémie. C’est ainsi qu’en France il est passé de 2,8 à 0,8 grâce au confinement. Supérieur à 1, il indique une possible résurgence de celle-ci. Il est actuellement aux environs de 1,3.

Mais il faut noter d’emblée qu’il varie beaucoup selon les régions (par exemple, fin juillet il était de 1,87 en Bretagne). De plus, il est très sensible à l’intensité des campagnes de dépistage : il a tendance à augmenter avec celle-ci.

Aussi faut-il le compléter par d’autres indicateurs pour avoir une vision plus juste de la dynamique épidémique. En particulier, il faut examiner l’évolution des taux de positivité des tests RT-PCR réalisés, complétée par celle du taux d’incidence (estimation du nombre de nouveaux cas de COVID-19 rapportés au nombre d’habitants – par exemple, par département).

Un des principaux enjeux de l’épidémie étant la capacité des établissements hospitaliers à prendre en charge les cas sévères, il faut également s’intéresser au taux d’occupation des lits de réanimation par des patients atteints de Covid-19. Fin juillet, il était de 8,9%.

Clusters

D’autres éléments sont intéressants à prendre en compte : l’existence de clusters (127 fin juillet), les tensions éventuelles sur les approvisionnements en matériel médical et médicaments et la présence de particularités territoriales susceptibles de favoriser la transmission virale : manifestations, déplacements de populations, etc. L’analyse de ces dernières doit se faire en étroite collaboration avec les acteurs locaux de la prévention.

Ça n’est qu’au terme de l’examen de ces différentes variables qu’il est possible d’évoquer la probabilité d’une seconde vague et de l’adéquation de la réponse qui lui sera apportée.

Cet article a été publié initialement sur le site Univadis.fr, membre du réseau Medscape.

 

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#Como avançar no diagnóstico e cuidado ao paciente com #síndrome genética mama-ovário?

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Em estudo recente publicado no periódico científico JGO, pesquisadores brasileiros da Rede Brasileira de Câncer Hereditário (ReBraCH) apresentaram a primeira recomendação que pode expandir o acesso e a eficácia do teste, além do aconselhamento de pacientes com síndrome de câncer de mama e ovário hereditário (HBOC) no país.

Seis médicos brasileiros, referências nas áreas de oncologia, mastologia, ginecologia, genética e genômica, apresentaram as diretrizes (definidas a partir de reuniões de consenso e revisão da literatura médica) para o avanço do diagnóstico e o manejo dos pacientes que apresentam mutações genéticas associadas com a síndrome mama-ovário.

As recomendações destes especialistas, que compõem o Rede Brasileira de Câncer Hereditário (ReBraCH), foram publicadas no Journal of Global Oncology (JGO), da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO).

Essa iniciativa visa promover uma discussão sobre cenário no qual as mulheres e famílias brasileiras têm dificuldade de acesso para o aconselhamento e testagem genética, dificultando assim a identificação daquelas que estão inseridas no grupo de risco e impactando no diagnóstico e no tratamento.

Para transpor essas barreiras que limitam a avaliação de risco de câncer hereditário no país, os especialistas recomendam abordagens específicas e realistas para o cenário brasileiro.

“Apresentamos as evidências científicas que podem orientar os tomadores de decisão nos sistemas de saúde pública e suplementar a implantar as ações regulatórias que aumentem o acesso à tecnologia de teste genético e de estratégias redutoras de risco, propiciando assim melhor qualidade de vida para os pacientes com perfil de câncer hereditário em todo o país”, destaca a médica geneticista e autora principal da pesquisa, Maria Isabel Achatz, coordenadora do Departamento de Oncogenética do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo.

 

Síndrome de câncer de mama e ovário hereditário (HBOC)

Cerca de 1 entre 10 casos de câncer de mama e 1 entre 4 casos de câncer de ovário são associados com alterações genéticas que foram herdadas.

Neste ano, o câncer de mama deve ser diagnosticado em 66,2 mil mulheres e o câncer de ovário deve registrar 6,6 mil novos casos no país, segundo estimativas do Instituto Nacional de Câncer (INCA).

Ao identificar as pacientes que apresentam alterações genéticas germinativas é importante determinar se o gene mutado apresenta variantes de baixa, moderada ou alta penetrância.

Na síndrome de câncer de mama e ovário hereditário (HBOC), as variantes germinativas mais prevalentes são nos genes BRCA1 e BRCA2. Ambos são genes supressores de tumor, que quando não são mutados têm a função de impedir que danos ao DNA possam levar ao desenvolvimento de câncer.

Importante ir além dos genes BRCA1 e 2

As pacientes portadoras de mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 têm, respectivamente, risco de 85% e 45% de desenvolver câncer de mama ao longo da vida.

Para essas mesmas alterações hereditárias, o risco de desenvolver câncer de ovário em algum momento é de 39% e 11%. No entanto, apesar destas serem as alterações genéticas mais comuns em pacientes enquadradas na síndrome de câncer de mama e ovário hereditário, é importante oferecer o rastreamento que contemple um maior painel de genes.

Os autores observam ainda que o risco é aumentado também quando há mutações em outros genes de alta (TP53, PTEN, STK11 CDH1 e PALB2) e de moderada penetrância (CHEK2, ATM, NF1, RAD51C e BRIP1).

“O gerenciamento de risco de câncer foi implementado no Brasil em portadores de mutação em BRCA1 e BRCA2. No entanto, é válido ampliar o painel de genes, contemplando principalmente as alterações em TP53”, orienta Isabel Achatz.

Ao se testar apenas os genes BRCA, é possível perder quase metade das variantes patogênicas envolvidas no risco de HBOC. “Oferecer o sequenciamento de nova geração (NGS) permite testar genes com utilidade clínica a um custo acessível”, observa a oncogeneticista.

Teste para TP53

No país, uma significativa porcentagem de casos de câncer de mama tem ligação com a síndrome de Li-Fraumeni (LFS). O principal gatilho é a chamada variante brasileira p.R337, que teve origem em um tropeiro que, em suas viagens pelas regiões sul e sudeste do país, manteve relações sexuais com diferentes parceiras e deixou a mutação como herança para parte de seus filhos. A síndrome de Li-Fraumeni tem um espectro amplo de conexão com o câncer que inclui câncer de mama pós-menopausa, sarcomas, tumores cerebrais, carcinoma adrenocortical, dentre outros.

O câncer de mama é a neoplasia maligna mais comum na síndrome de Li-Fraumeni. Os pesquisadores destacam que em uma coorte de 815 mulheres do sul do país que desenvolveram a doença antes dos 45 anos, o resultado foi uma alta prevalência de p.R337H (12,1%).

“Esses resultados sugerem que a herança de p.R337H pode contribuir para um número significativo de casos de câncer no Brasil, sendo importante que essas mulheres tenham acesso ao teste e aconselhamento genético”, ressalta a geneticista Patrícia Ashton-Prolla, que também participou da pesquisa.

Atualmente, no Brasil, aponta que o teste genético para a mutação TP53 é recomendado para famílias que atendem a certos critérios, que podem incluir todos os casos de câncer de mama abaixo de 35 anos, independentemente do histórico familiar. Por sua vez, a sugestão é que seja avaliada a possibilidade de todas as mulheres com câncer de mama na pré-menopausa no país sejam testadas para p.R337H.

Os pesquisadores ponderam que pelas suspeitas de alta prevalência populacional da mutação fundadora no Brasil e o problema de saúde pública que ela possa constituir, é necessário um melhor conhecimento de sua prevalência em todo o país, assim como o gerenciamento eficaz de estratégias de baixo custo dedicadas à população brasileira.

No sistema privado, há cobertura para teste molecular em indivíduos que cumprem os critérios estabelecidos pela Agência Nacional de Saúde (ANS). As diretrizes incluem intervenções de redução de risco para portadores de uma variante da linha germinativa patogênica (por exemplo, cirurgias de redução de risco, reconstrução mamária e acesso à ressonância magnética mamária em pacientes que não optam pela cirurgia profilática (redutora de risco)). Entretanto, não está incluso na lista de cobertura do Sistema Único de Saúde (SUS).

 

O que fazer quando existem mutações em BRCA1 e BRCA2?

Na presença das variantes da linha germinativa BRCA1 e BRCA2, os autores do estudo destacam que as opções atuais para a redução de risco e a detecção precoce incluem cirurgias de vigilância e redução de risco, rastreamento personalizado por exames de imagem e quimioprevenção.

Confira as recomendações

Exames de imagem

Recomenda-se uma ressonância magnética anual da mama em conjunto com a triagem anual de mamografia em portadoras de BRCA1 e BRCA2 a partir dos 30 anos de idade. Embora no Brasil esses recursos não sejam suficientemente bem distribuídos, a ressonância magnética da mama é totalmente coberta para pacientes portadores de uma variante patogênica do BRCA.

As perspectivas futuras nesse campo incluem a adoção de protocolos de ressonância magnética abreviados e o uso de menos contraste para reduzir custos.

Os autores reforçam que a triagem de câncer de ovário não é recomendada. No entanto, em pacientes que recusam salpingo-ooforectomia, o ultrassom transvaginal e o CA-125 sérico podem ser considerados, a critério do médico.

Cirurgia preventiva

A mastectomia bilateral está associada a uma redução de risco de até 90% de câncer de mama. Nos portadores de mutação em BRCA1 e BRCA2, a mastectomia poupadora de mamilos apresenta uma baixa taxa de complicações.

Estratégias de vigilância após a mastectomia com redução de risco não estão bem estabelecidas e devem ser consideradas caso a caso. As evidências atuais apontam que a mastectomia bilateral para redução de risco em portadores de mutação teve um impacto na mortalidade em portadores de BRCA1, embora o impacto em portadores de BRCA2 fosse menos evidente.

Para as pacientes que já tiveram câncer de mama, o risco cumulativo doença contralateral, 20 anos após o primeiro diagnóstico, é de 40% para portadores de BRCA1 e 26% para portadores de BRCA2. As evidências atuais sugerem que a mastectomia contralateral para redução de risco é eficaz para portadores de BRCA1, reduzindo a mortalidade.

A salpingo-ooforectomia bilateral confere uma redução de risco de 72% a 88% no câncer de ovário e no câncer das trompas de falópio. Está associado a uma redução na mortalidade específica por câncer de ovário em portadoras de BRCA.

“Recomendamos essa cirurgia para portadoras de BRCA que completaram a gravidez, naquelas entre 35 e 40 anos portadoras de BRCA1, e aos 40-45 anos em portadores de BRCA2”, detalha o cirurgião ginecológico Renato Marques.

Quimioprevenção

A revisão apresentada pelos seis pesquisadores brasileiros mostra que estudos robustos de prevenção primária com tamoxifeno, com dose 20 mg uma vez por dia durante 5 anos, demonstraram que o risco de câncer de mama pode ser reduzido em 40% a 50% em mulheres com alto risco, embora não necessariamente em portadores de variantes patogênicas.

“Dados limitados estão disponíveis sobre o benefício do tamoxifeno em portadores de BRCA, mas pode ser considerado em pacientes que não desejam se submeter a cirurgias de redução de risco. Não há dados sobre o benefício de raloxifeno ou inibidores da aromatase em portadores de BRCA”, ressalta a mastologista Maira Caleffi.

Outra estratégia de quimioprevenção é através do inibidor da polADP-ribose polimerase (PARP). Ministrada oralmente, é uma terapia que demonstra melhora na sobrevida livre de progressão quando utilizada como terapia de manutenção em pacientes com tumores recorrentes e sensíveis à platina e associados à mutação em BRCA.

A Food and Drug Administration, agência regulatória dos Estados Unidos, aprovou dois inibidores da PARP (olaparib77 e talazoparib78) para câncer de mama metastático associado à BRCA da linha germinativa. No Brasil, o olaparib foi aprovado nesse cenário pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, em 2018.

Orientações quando o assunto é a variante TP53

Segundo os autores, todos os portadores de uma variante patogênica do gene TP53 devem receber vigilância intensiva. No Brasil, devido à variante fundadora presente em uma parte significativa da população, o gerenciamento é uma situação de saúde pública que precisa ser discutida.

Nesses casos, a ressonância magnética (RM) da mama deve ser oferecida anualmente a partir dos 20 anos e a mamografia anualmente após os 30 anos. A mastectomia bilateral para redução de risco e a mastectomia contralateral para redução de risco devem ser sugeridas. A RM de corpo inteiro e a RM do cérebro devem ser realizadas anualmente desde o nascimento nos portadores, devido ao alto risco de sarcomas, de tumores do sistema nervoso central (SNC), adrenocortical e outros tumores.

 

Custo-efetividade do teste genético e cirurgia preventiva

A revisão realizada pelos cientistas brasileiros ressalta a evidência de que o teste BRCA é econômico tanto para câncer de mama quanto para câncer de ovário. Está associado a risco reduzido e melhora da sobrevida em mulheres portadoras, com benefícios quando o teste é estendido aos membros da família (teste em cascata).

O trabalho mostra também que a vigilância antes que o paciente apresente sintomas do câncer é rentável para pacientes com variantes patogênicas da linha germinativa no TP53. A cirurgia de redução de risco e a triagem intensiva de mama também foram rentáveis ​​em modelos de gerenciamento de risco de portadores de BRCA.

Barreiras a serem superadas

Apesar das evidências dos benefícios do aconselhamento genético, testes e gerenciamento adequado de riscos, o acesso é limitado no Brasil e na maioria dos países da América Latina.

Para lidar com essas limitações, são necessárias estratégias relacionadas à conscientização pública, educação, serviços integrados, implementação e monitoramento. O governo, as sociedades médicas, as organizações de pacientes, os centros acadêmicos e o setor privado devem criar uma comissão multissetorial para desenvolver e promover a incorporação do gerenciamento de risco do câncer hereditário e da gestão dos sistemas de saúde pública e privada.

De acordo com os autores, dentre as recomendações estão:

  • Inclusão de testes genéticos, aconselhamento e gerenciamento de longo prazo, acessíveis aos pacientes nos sistemas de saúde públicos e privados;
  • As diretrizes que garantem a cobertura de serviços genéticos nos cuidados de saúde privados devem ser atualizadas anualmente e devem incluir a cobertura de testes genéticos para indivíduos não afetados pelo câncer quando parentes de primeiro e segundo grau cumprem os critérios;
  • Desenvolvimento de um programa de treinamento em três níveis para profissionais de saúde:
  1. Nível 1: Educação básica em genética e educação médica continuada devem ser fornecidas a todos os profissionais de saúde para permitir o reconhecimento e encaminhamento de pacientes em risco;
  2. Nível 2: Um currículo mínimo sobre câncer hereditário deve ser incluído nos programas de treinamento em especialidades relacionadas ao tratamento do câncer, e a educação médica continuada deve ser necessária;
  3. Nível 3: Os programas de treinamento especializado devem ser desenvolvidos e ampliados para os profissionais de saúde que desejam realizar o gerenciamento de risco de câncer hereditário.

 

  • O aconselhamento genético e a avaliação de riscos devem ser oferecidos em um ambiente multidisciplinar, envolvendo vários profissionais de saúde, para garantir o manejo mais adequado dos pacientes e de suas famílias;
  • Uma rede brasileira de centros de referência deve ser ampliada e a inserção de gerenciamento de risco de câncer hereditário e testes genéticos deve ser defendida em sistemas de saúde públicos e privados;
  • A educação profissional continuada e a recertificação periódica devem ser implementadas para garantir serviços clínicos e laboratoriais. As sociedades profissionais devem supervisionar esses esforços;
  • Governo, sociedades médicas, profissionais de saúde e organizações de pacientes devem apoiar programas de educação para promover a conscientização pública sobre a importância de entender os fatores de risco genéticos pessoais e familiares e sua influência no tratamento do câncer;
  • Os políticos devem ser incentivados a aprovar leis que protegem os indivíduos contra a discriminação genética por parte de empregadores e companhias de seguros;
  • Relatórios sistemáticos devem ser incentivados. Os resultados dos testes genéticos clínicos e de pesquisa devem ser disponibilizados em bancos de dados públicos sobre variações genômicas humanas.

*Esse artigo foi revisado pela equipe médica da PEBMED)

Referências bibliográficas:

  • Achatz MI, et al. Recommendations for Advancing the Diagnosis and Management of Hereditary Breast and Ovarian Cancer in Brazil. JCO Global Oncology no. 6 (2020) 439-452. Published online March 10, 2020. DOI: 10.1200/JGO.19.00170

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#Study identifies gene that helps regulate cholesterol levels

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Researchers combined mouse and human data to identify the gene, which may reduce cholesterol production in the liver in response to a high cholesterol diet.

scientist examining DNA on tablet
Scientists have found a gene that may explain the inherited risk of high cholesterol levels.

Cholesterol has several vital functions in the human body. For instance, the molecule is a component of cell membranes, and the body needs it to make vitamin D and some hormones.

However, excessive blood levels of cholesterol in the form of low-density lipoprotein (LDL) are a risk factor for atherosclerosis — the narrowing of the arteries due to the accumulation of fatty plaques — which can lead to a heart attack or stroke.

The body manufactures its own cholesterol in the liver, and rich dietary sources include eggs, red meat, and butter. Regardless of their diet, though, some people appear to be genetically predisposed to developing raised blood cholesterol levels.

“Unfortunately, we don’t really have a good understanding of how these genetic differences can drive differences in traits, whether that’s cholesterol or obesity,” says Brian Parks, a professor of nutritional sciences at the University of Wisconsin-Madison.

Prof. Parks led the new research, the findings of which may partly explain why some people have an inherited risk of developing high blood cholesterol. The work implicates a gene that normally reins in cholesterol production in the liver when dietary cholesterol intake is high.

The study features in the journal Cell Metabolism.

Huge databases

The work drew upon genome-wide association studies, which scour huge databases of genome sequences for correlations between particular genetic variations and specific characteristics, such as certain health conditions.

However, while these studies can narrow down the search, they cannot identify individual genes that are responsible for disease.

“We can do these very large studies in humans of 500,000 people, and we can identify regions of the genome that are associated with, say, differences in blood cholesterol,” says Prof. Parks. “But that just gives us kind of a lamppost to shine a light. It doesn’t tell us what underlying gene or pathway is potentially contributing to that association.”

Prof. Parks and his team developed a new technique that narrows down the search. It combines the statistical power of genome-wide association studies with intricate detail from animal studies.

The technique relies on the large genetic overlap between mice and people. On average, mouse and human genomes share 85% of their genetic sequences, excluding all the “junk DNA” that does not code for proteins and has no known function.

The researchers first studied mouse livers in the lab, identifying a network of 112 genes that are involved in synthesizing cholesterol.

They then searched human genome databases to find which of these 112 genes overlap with DNA sequences that researchers have linked to high cholesterol levels in people.

This process helped them identify 54 genes, 25 of which stood out because their role in cholesterol or lipid metabolism was previously unknown.

A further round of tests narrowed the search still further to a gene called Sestrin1.

Switching off cholesterol synthesis

The researchers went on to discover that Sestrin1 might shut down cholesterol synthesis in the liver when adequate amounts of cholesterol are available from the diet.

When they knocked out the gene in the livers of mice, the animals were unable to regulate cholesterol levels in their blood. They developed high cholesterol even when they ate a diet containing normally healthful amounts of the molecule.

The scientists say that larger studies will be necessary to confirm their results. However, they believe that their technique of combining mouse and human data has the potential to identify other genes that raise the risk of particular diseases.

“The possibility certainly exists to extend this technique to other traits like obesity,” says Parks.

Their method could offer new avenues for developing personalized or precision medicine, whereby doctors select the most effective treatments for people according to their genetic profile.

In MedicalNewsToday

 

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