genetica

#New class of drug puts cancer cells to sleep

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© KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty

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A new type of drug compound that puts cancer cells into a permanent sleep without damaging the cells’ DNA has shown promise in animal models of blood and liver cancers.

A team that included scientists from the University of Melbourne screened 243,000 compounds, looking for drugs that block KAT6A, a protein that when genetically depleted dramatically extends the life span of mice with lymphoma.

The researchers found one, which they chemically optimized to create two potent, selective inhibitors of KAT6A and KAT6B, enzymes that regulate the cell cycle by affecting when DNA is wound tightly on its spools.

The drugs selectively targeted liver cancer cells in zebrafish and arrested the progression of lymphoma in mice, with few side effects and little impact on healthy tissue. If human clinical trials give similar results, the compounds could offer “an entirely new weapon for fighting cancer,” said the University of Melbourne’s Tim Thomas in a press release.

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Nature 

#Biomarcador pode detetar cancro da mama que não necessite de quimioterapia

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Fonte de imagem: Medscape

Um novo estudo identificou um biomarcador que poderá prognosticar corretamente que pacientes com cancro da mama HER2 positivo (receptor tipo 2 do factor de crescimento epidérmico humano em excesso, que promove o crescimento cancerígeno) poderão receber apenas terapêutica dirigida antiHER2, sem necessitar de adicionar quimioterapia convencional.

Uma equipa de investigadores do Centro do Cancro Johns Hopkins Kimmel, EUA, analisou 83 mulheres com cancro da mama RE (Recetor de Estrogénio) negativo e HER2 positivo, que tinham sido recrutadas em várias instituições clínicas nos EUA.

15 dias antes e após terem recebido o primeiro ciclo de tratamentos, as doentes foram submetidas a Tomografia por Emissão de Positrões (PET) com marcadores radioativos para detetar o consumo de glicose pelas células cancerígenas.

As doentes receberam um total de quatro ciclos de pertuzumab e de trastuzumab, durante 12 semanas, sem quimioterapia. Estes dois anticorpos monoclonais são frequentemente utilizados no tratamento do cancro da mama HER2 positivo, mas em combinação com quimioterapia.

Como se sabe, os fármacos quimioterápicos apresentam efeitos secundários de toxicidade, afetando também as células saudáveis.

A equipa pretendia determinar se as alterações iniciais observadas nos exames PET, efetuados nos primeiros estádios de terapêutica dirigida antiHER2, poderiam ajudar a identificar os tumores que desapareceriam completamente após a terapia antiHER2.

Duas semanas depois do início do tratamento, os investigadores descobriram que conseguiam prognosticar quais os pacientes a receberem terapêutica dirigida antiHER2 não iriam requerer quimioterapia.

Em aproximadamente 56% dos casos (44 doentes), foi identificado um biomarcador preditivo que poderá constituir uma potencial ferramenta de avaliação das respostas iniciais.

Segundo Roisin Connoly, investigadora líder deste estudo, a alteração no consumo de açúcar observada nos exames PET entre o início e duas semanas após começar o tratamento, assim como o valor apurado às duas semanas, ofereciam a melhor capacidade de prognóstico da resposta à terapêutica dirigida antiHER2.

Os níveis de açúcar elevados às duas semanas de tratamento indicarão que o tumor provavelmente não responderá totalmente ao tratamento e necessitará de quimioterapia, explicou a autora.

 

BS

 

#Variaciones en el #gen LPHN3, implicado en el #TDAH, podrían asociarse con el #consumo de sustancias

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El gen LPHN3, un factor genético relacionado con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños y adultos, es asociado por primera vez con un riesgo mayor de consumir tabaco, alcohol, cannabis y otras sustancias adictivas, según un estudio en la revista ‘Translational Psychiatry’, con la participación de investigadores españoles.

Los investigadores Bru Cormand y Noèlia Fernàndez Castillo, de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), el Ciberer, y el Irsjd.

 

Algunas variaciones en el gen LPHN3 -relacionado con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños y adultos- podrían favorecer la predisposición a consumir tabaco, alcohol, cannabis y otras sustancias adictivas, según un artículo publicado en la revista Translational Psychiatry, del grupo Nature.

El descubrimiento está basado en el estudio de cerca de 2.700 pacientes -niños, adolescentes y adultos- de Estados Unidos, Colombia y España, y contribuirá a facilitar nuevas herramientas genéticas para mejorar la prevención de conductas adictivas en las personas afectadas por el TDAH.

El trabajo ha sido liderado por Mauricio Arcos Burgos y Maximilan Muenke, de los Institutos Nacionales de Salud de Bethesda (Estados Unidos), con la participación de Bru Cormand y Noèlia Fernández, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de Investigación San Juan de Dios (Irsjd) y el Ciber de Enfermedades Raras (Ciberer); Josep Antoni Ramos Quiroga y Marta Ribasés, del Valle de Hebrón Instituto de Investigación (VHIR) y del Ciber de Salud Mental (Cibersam), y expertos de la Universidad de Antioquia y de la Universidad Simón Bolivar, en Colombia, entre otras instituciones.

Asociación entre TDAH y LPHN3

El TDAH es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes en la infancia y la adolescencia, que puede mantenerse hasta la edad adulta, y se caracteriza por la hiperactividad, la impulsividad y el déficit de atenciónen los afectados. Uno de los genes vinculados con la susceptibilidad al TDAH es el LPHN3, que codifica la proteína latrofilina 3, “una molécula asociada a la formación de conexiones sinápticas entre determinados tipos de neuronas, y por tanto, un buen candidato a tener relación con cualquier trastorno psiquiátrico”, ha detallado Cormand, jefe del Grupo de Investigación de Neurogenética de la Facultad de Biología de la UB.

La conexión entre el gen LPHN3 y el TDAH es una de las mejor estudiadas respecto a la etiología de la enfermedad. Este gen, además, tiene influencia en la respuesta de los pacientes a la medicación, el grado de gravedad de la enfermedad y la aparición de conductas disruptivas. Sin embargo, hasta ahora no se había explorado en profundidad el posible vínculo entre el gen LPHN3 y la adicción a sustancias.

El gen LPHN3 tiene influencia en la repuesta a la terapia, la gravedad del TDAH y la aparición de conductas disruptivas

En el nuevo trabajo, los expertos han aplicado un método estadístico innovador (recursive-partitioning frameworks), que integra información clínica, demográfica y genética sobre un trastorno concreto -en este caso, el TDAH- para predecir otro trastorno comórbido, como la adicción al tabaco, el alcohol, la cocaína, el cannabis o la marihuana, entre otros.

Las conclusiones apuntan a que, dentro del grupo de afectados españoles por el TDAH, una variación concreta en el gen LPHN3 aumenta en un 40 por ciento el riesgo de dependencia a la nicotina. Según los expertos, los resultados son similares en el caso del alcohol y las drogas ilegales, que se han estudiado de forma conjunta en el marco de la investigación.

¿Por qué algunos pacientes consumen sustancias adictivas y otros no?

No todos los afectados por el TDAH manifiestan comportamientos de perfil adictivo a lo largo de su vida. “Ahora sabemos que la genética tiene un papel importante en estas conductas. Eso nos ayuda a predecir riesgos futuros en niños y adultos con TDAH y a mejorar las estrategias de prevención. Ahora bien, la genética del TDAH es muy diversa, en ella hay muchos genes implicados y varían entre los pacientes afectados por la patología”, ha subrayado Cormand.

Un 75 por ciento del TDAH tiene una base genética, y el 25 restante es atribuible a factores ambientales variables. Por lo tanto, los factores externos también pueden ser relevantes en la manifestación de las conductas adictivas en los afectados por el TDAH. Por ejemplo, determinados estilos de vida o interacciones sociales pueden tener un papel importante.

“Además, la cocaína y otras sustancias adictivas tienen una acción psicoestimulante similar a la del principal tratamiento farmacológico del TDAH. Eso explicaría que, en algunos casos, los afectados las consuman como automedicación por sus efectos aparentemente beneficiosos”.

Conductas adictivas: estudios clínicos para mejorar medidas preventivas

El tratamiento psicológico, el farmacológico y la intervención psicopedagógica son las estrategias combinadas que resultan más eficaces en el tratamiento del TDAH. En el futuro, habrá que impulsar nuevos trabajos de carácter clínico para analizar la importancia de la carga genética en la susceptibilidad a presentar TDAH y en las conductas adictivas que pueden afectar a la salud del paciente. Este tipo de investigaciones, no obstante, debe sortear algunas dificultades: “A menudo es complicado poder acceder a pacientes con un diagnóstico de TDAH y un historial de consumo de drogas que autoricen su participación en este tipo de trabajos de investigación. Además, en estudios genéticos, las muestras poblacionales deben ser muy homogéneas. Otros problemas añadidos son la dificultad para obtener los datos en todos los individuos, o incluso, que algunos pueden mentir sobre el consumo de sustancias adictivas”, ha concluido Fernández.

#Investigadores de Coimbra ajudam a desenvolver técnica com potencial para tratar leucemia

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Fonte de imagem: Medical News Today

O Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra integra um projeto internacional que conseguiu converter células da pele em células do sangue, descoberta com potencial no tratamento de doenças como leucemia, foi hoje revelado.

O projeto de investigação conjunta do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC-UC), com institutos dos EUA (Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai), da Suécia (Centro Wallenberg de Medicina Molecular) e da Rússia (Instituto de Ciência e Tecnologia Skolkovo) foi publicado recentemente na revista Cell Reports.

“A descoberta poderá ter um grande potencial na medicina personalizada (com produtos adaptados para o organismo de cada ser humano) para tratamento de doenças como a leucemia”, garante o CNC-UC.

No artigo publicado na Cell Reports é demonstrada a reprogramação direta de células humanas da pele em células estaminais hematopoiéticas.

“Estas células estaminais são as principais precursoras dos componentes do sistema sanguíneo, formando-se num processo designado de hemogénese. Este processo foi alcançado em laboratório com a utilização de três proteínas (GATA2, FOS e GFI1B)”, explica o Centro, em comunicado.

Filipe Pereira, investigador do CNC-UC e coordenador do projeto, refere que “o estudo é o primeiro a demonstrar a reprogramação direta em células hematopoiéticas humanas”, que poderá ser um primeiro passo no caminho de conseguir gerar células estaminais sanguíneas perfeitamente funcionais no laboratório.

“No futuro, estas células reprogramadas poderão ser transplantadas em doentes com doenças no sangue”, explica Filipe Pereira, adiantando que “é extremamente interessante que apenas três proteínas consigam causar uma mudança tão drástica e que sejam conservadas evolutivamente entre ratinhos e humanos”.

Segundo o Centro, o estudo demonstrou que a GATA2 lidera esta combinação de três proteínas, uma vez que recruta as restantes duas para ativar o processo de hemogénese e “desligar” o programa normal das células da pele.

Estes mecanismos foram testados em ratinhos. E, após um período de três meses, comprovou-se que as células convertidas contribuem para a formação de novo sangue humano nestas cobaias.

“Após o transplante das células hematopoiéticas estaminais em ratinhos ter sido bem-sucedido, o próximo passo será aumentar a eficiência e a qualidade das células enxertadas para que contribuam para a formação de sangue durante maiores períodos de tempo”, acrescenta o coordenador do estudo.

Os investigadores pretendem “tornar este processo uma realidade na medicina personalizada, em doenças do sangue como a leucemia”.

Além de Filipe Pereira, o artigo “Cooperative Transcription Factor Induction Mediates Hemogenic Reprogramming” conta igualmente com Andreia Gomes (CNC-UC) como autora principal. O estudo foi financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (Portugal), pela Fundação Knut e Alice Wallenberg (Suécia), e pelo Instituto Nacional de Saúde (EUA).

BancodaSaúde

#A prognostic indicator for tuberculosis

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© KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty

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Levels of natural killer cells in the bloodstream could offer a prognostic indicator of when asymptomatic tuberculosis is likely to transition to active disease.

A team that included scientists from the University of Cape Town sorted blood samples collected as part of several large cohort studies on tuberculosis from South Africa and China into their various immune components.

The researchers showed that people with latent tuberculosis infections have more circulating natural killer cells than uninfected individuals. Natural killer cell counts drop during active disease — and analyses of lung tissue revealed that people with more pulmonary inflammation have fewer natural killer cells in their bloodstream. Natural killer cell levels rise again, however, following successful therapy.

Blood tests for these immune cells could thus help clinicians track the progress of the disease as well as responses to treatment. The findings may also lead to new intervention strategies.

 

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  1. Nature 560, 644–648 (2018). doi: 10.1038/s41586-018-0439-x

#Como começa a perigosa instabilidade genética que inicia o cancro?

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Estudo coordenado por investigador português, publicado na revista Nature, contraria a ideia de que são necessárias duas mutações genéticas numa célula para instalar o caos genético que serve de raiz ao cancro. Afinal, basta uma mutação.

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Células de levedura geneticamente instáveis adaptam-se mais rapidamente a fármacos DR

Numa amostra de um tumor encontramos a instabilidade genética no seu esplendor, desde várias mutações até rearranjos na estrutura e no número de cromossomas. No entanto, é impossível perceber como tudo começou. Um artigo publicado na revista Nature assinado por três investigadores da Universidade de Harvard (nos EUA), dois deles portugueses, ajuda a esclarecer uma parte do mistério. O trabalho coordenado por Miguel Coelho leva a concluir que, ao contrário do que se pensava, não é necessário ter uma mutação nas duas cópias de um gene para instalar o caos genético. Alem de demonstrar que uma mutação é suficiente para acelerar a instabilidade e, assim, começar o cancro, este estudo realizado em levedura e em linhas celulares humanas identificou um conjunto de novos genes que têm um papel importante no princípio desta perigosa confusão.

O cancro, explica um comentário que acompanha o artigo na Nature, é uma doença causada por uma divisão celular incontrolada e que é abastecida pela instabilidade genética, o que, por sua vez, consiste num estado em que as células adquirem mutações a uma taxa anormalmente alta. Quando as células normais se estão a transformar em células de cancro, verifica-se um acontecimento inicial comum que é a aquisição de mutações num tipo de gene que é conhecido como gene supressor tumoral. O que esta investigação veio agora demonstrar é que a mutação de apenas uma cópia do gene é o suficiente para desencadear o complexo processo da instabilidade genética.

“Usei evolução experimental e experiências em células de humanos para mostrar como é que a instabilidade genética, um dos primeiros passos em cancro e em resistência a terapias, é gerada”, começa por referir Miguel Coelho ao PÚBLICO. Uma parte da investigação foi feita com a observação do fenómeno da instabilidade num organismo que pertence ao reino dos fungos, a Saccharomyces cerevisiae, conhecido como levedura e que é usada na produção do pão e da cerveja, por exemplo.

PÚBLICO -

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O investigador Miguel Coelho DR

“Até aqui, devido ao elevado número de mutações e à heterogeneidade de amostras tumorais sequenciadas, tem sido quase impossível descobrir a primeira mutação que desponta o processo de desenvolvimento de cancro”, acrescenta o cientista contextualizando a descoberta. “A descoberta que fizemos contraria o postulado de que são necessárias duas mutações, que inactivam cada cópia de um gene que ‘protege’ o ADN [os genes com uma acção de supressão tumoral], e demonstra que uma mutação numa só cópia (heterozigótica) é suficiente para acelerar instabilidade genética e cancro. Por outro lado, também apresentámos um conjunto de novos genes que transformam as células em supermutadores”, resume.

Estudos anteriores na bactéria Escherichia coli revelaram que a pressão da selecção existente na evolução acaba por “alimentar” a instabilidade genética. Agora, este novo trabalho desenvolvido no laboratório de Andrew Murray, em Harvard, quis recriar um dos primeiros passos do cancro: o nascer da instabilidade genética (aumento da velocidade de mutação) numa célula saudável. “As mesmas ferramentas que ajudaram as nossas células ancestrais (bactérias, por exemplo) a adaptar-se e evoluir contribuem para o aparecimento de cancro em organismos multicelulares — a questão é: como?”, diz Miguel Coelho.

PÚBLICO -

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Evolução de instabilidade genética requer apenas uma mutação, o que pode implicar que o mesmo fenómeno acelere o desenvolvimento de cancro ou resistências a tratamentos DR

O cientista sublinha ainda que a abordagem da evolução experimental foi fundamental para “compreender como é que as células ‘escolhem’ gerar instabilidade genética, e depois para se reconstruir estas mutações e medir como é que elas causam instabilidade”. “A vantagem de usar evolução experimental, em  oposição a estudos em que são desactivados genes e depois procuramos um efeito, é que aqui criámos o efeito e vemos não só quais os genes mas quantas vezes em experiências de evolução paralelas são mutados.”

“Embora apenas uma minoria (dez de 57 genes) dos alvos identificados possuam genes humanos homólogos envolvidos no cancro, os restantes são candidatos a contribuir para a instabilidade genética humana”, lê-se no artigo. E remata: “Concluímos que eventos genéticos únicos causam instabilidade genética em células diplóides de leveduras, e propomos que mutações heterozigóticas semelhantes em homólogos de mamíferos iniciam a instabilidade genética no cancro.”

 

Publico.pt

#A cellular safeguard against brain cancer

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© Sefa Kaya/Getty

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Like a bomb squad defusing a potentially explosive suitcase, a component of the cell’s protein sorting machinery helps disarm a key signaling pathway in primitive nerve cells to prevent brain tumours from birthing.

Researchers from Peking University discovered the safeguard mechanism by studying stem cells from the developing brain of fruit flies. The Notch signalling pathway is critical for maintaining these neuroblast cells in their primitive state, and hence it must be turned off to ensure the proper development of neurons.

The researchers showed that the retromer complex — a master recycling centre for sorting molecular cargo between different membrane-bound compartments in the cell — retrieves and takes away harmful Notch receptors that could lead to abnormal dedifferentiation of neural progenitors.

The findings suggest that modulating the retromer function could offer a new treatment strategy for cancer patients, including those with aggressive brain tumours.

 

 

PKU