Infeciologia

#Antibiotiques, la fin du miracle ?

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« Antibiotiques, la fin du miracle ? » : l’antibiorésistance, menace sanitaire mondiale

Un documentaire alerte sur la « fin du miracle » des antibiotiques, due notamment à leur utilisation excessive.

 

Des cultures de micro-organismes créées dans une boîte de Petri.
Des cultures de micro-organismes créées dans une boîte de Petri. BROADVIEW

Si les antibiotiques ont révolutionné la médecine et sauvé des millions de vies en luttant contre les maladies infectieuses, leur utilisation excessive les a rendus au fil du temps moins efficaces. Au point que la résistance à ces médicaments représente aujourd’hui un grave danger sanitaire.

En mai 2016, l’économiste Lord Jim O’Neill, alors secrétaire d’Etat britannique au commerce, tirait la sonnette d’alarme dans un rapport très remarqué. Si aucune ­mesure d’envergure n’était prise, disait-il, le nombre des décès liés à la résistance aux antibiotiques pourrait atteindre 10 millions par an dans le monde d’ici à 2050. S’y ajouterait un coût de 100 000 milliards de dollars (88 400 milliards d’euros) en termes de perte de production mondiale, soit plus que le produit intérieur brut mondial.

C’est par ces prédictions glaçantes que le réalisateur Michael Wech ouvre son film. Didactique, son documentaire rappelle que les antibiotiques sont apparus avec la pénicilline, découverte en 1928 par l’Ecossais Alexander Fleming, qui dès 1943, pointa du doigt le développement de résistances découlant de l’utilisation excessive de ce médicament. La mise en garde ne fut pas entendue.

Pendant plusieurs décennies, les médecins du monde entier s’en sont remis à ces molécules pour traiter des affections jusqu’à présent incurables, à l’instar du docteur David Cromwell qui, pendant la guerre du Vietnam, a traité ainsi les soldats souffrant de blennorragie. Sans se douter que cette maladie sexuellement transmissible, que les soldats américains contractaient majoritairement au contact de prostituées, deviendrait un jour « plus difficile, voire parfois impossible » à traiter du fait de la résistance aux antibiotiques.

Mauvaises pratiques

Le film montre que ce phénomène a été amplifié par de mauvaises pratiques, notamment dans le secteur de l’élevage intensif. Très utilisés par les agriculteurs industriels pour accélérer la croissance des animaux, les antibiotiques finissent par se retrouver dans l’assiette du consommateur, puis dans leur organisme, ce qui contribue à renforcer la résistance des bactéries.

La découverte du phénomène n’est pas nouvelle : dès 1976, le gouvernement de Jimmy Carter proposait de réguler l’usage des antibiotiques dans l’agriculture. Sans succès, les membres du Congrès, financés par les lobbies de l’agroalimentaire, s’opposant fermement à toute mesure de ce genre. Aujourd’hui, aux Etats-Unis, 80 % de la production d’antibiotiques – les mêmes que ceux administrés aux humains – est destinée à l’élevage.

La situation n’est guère plus encourageante ailleurs : en Allemagne, trois des huit antibiotiques « de dernier recours », théoriquement réservés à la médecine humaine, sont déjà utilisés dans l’élevage ; au Bangladesh et en Inde, de nouveaux types de résistance les rendent totalement inopérants.

Les interventions convaincantes de microbiologistes de renom, mais également de patients, donnent à voir l’étendue de cette crise mondiale des antibiotiques. Si les Nations unies ainsi que certains Etats, dont la Chine, ont pris la mesure de l’urgence de la situation, celle-ci est aggravée par la réduction des efforts de recherche consacrés à de nouveaux antibiotiques par l’industrie pharmaceutique, qui a préféré se tourner vers d’autres secteurs plus prometteurs : le dernier antibiotique a été lancé sur le marché en 1984.

 

 

Antoine Flandrin, LeMonde

#Ceftazidima-Avibactam: um novo horizonte para pneumonias hospitalares e associadas à ventilação mecânica

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Ceftazidima-Avibactam: um novo horizonte para pneumonias hospitalares e associadas à ventilação mecânica

 

As doenças infecciosas tornaram-se um problema crescente para os cuidados em saúde. Estima-se um gasto anual em torno de 120 bilhões de dólares em tratamento, diagnóstico e internações. O surgimento de bactérias multi-resistentes tanto hospitalares como vindas da comunidade apresentam crescimento exponencial nos últimos anos, contribuindo para o aumento do uso de antibióticos de amplo espectro e consequentemente dos gastos em saúde.

Sendo assim, desde 2011, o FDA (food and drug adminsitration), através do programaAntibiotic Incentives Now Act 2011, implementou ações para o desenvolvimento e aprovação de novos antibióticos a fim de reduzir o surgimento de cepas multi-resistentes e criar opções para o tratamento de infecções graves, principalmente pneumonias hospitalares (PH) e pneumonias associadas à ventilação mecânica (PAVM).

Essa pneumonias, hoje, correspondem a principal infecção causadora de morte intra-hospitalar. Dificuldades na padronização de definições diagnósticas, dificuldades na identificação microbiológica e aumento da resistência bacteriana são os fatores que mais contribuem para a morbi-mortalidade da PH e PAVM.

Sendo assim, uma nova combinação de antibióticos surgiu em 2015, que foi recentemente aprovada para uso no Brasil em 2018 – a Ceftazidima-Avibactam. Inicialmente aprovada para tratamento de infecções urinárias graves e infecções abdominais graves, agora também podemos utilizá-la em pneumonias hospitalares e pneumonias associadas à ventilação mecânica. A Ceftazidima é uma cefalosporina de 3ª geração que conserva atividade estendida contra bactérias produtoras de beta-lactamase, ou seja, as famosas ESBL. O Avibactam é um novo inibidor de beta-lactamase que adiciona fator protetor a Ceftazidima, evitando que algumas bactérias degradem a Ceftazidima e desenvolvam resistência antimicrobiana. Dessa forma, a Ceftazidima-Avibactam é a primeira combinação de cefalosprina-beta-lactamase com atividade contra as carbapenemases.

Seu espectro de ação atua em diversas bactérias como : Pseudomonas aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae, K. pxytoca, Citrobacter compelex, E. cloacar, P. mirabillis, Proteus spp., C. korseri, E. aerogenes, Serratia marcescens

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estudo REPROVE (1), estudo de não inferioridade de fase 3, multicêntrico, multinacional, duplo-cego e randomizado, comparou o uso de Ceftazidima-Avibactam com Meropenem em pacientes com PH e PAVM. Os resultados foram favoráveis. O objetivo primário foi a avaliação de todas as causas de mortalidade em 28  dias comparando os dois grupos. Como conclusão do estudo a Ceftazidima-Avibactam foi não inferior ao Meropenem no tratamento de PH e PAVM (mortalidade 9.6% grupo Ceftazidima-Avibactam x 8.3% grupo Meropenem ). Além disso, o grupo que recebeu Ceftazidima-Avibactam apresentou menos efeitos adversos ao antibiótico do que o grupo que recebeu Meropenem (11% x 13% respectivamente). E houve maior taxa de cura infecciosa no grupo que recebeu Ceftazidima-Avibactam. O efeito adverso mais comum relatado no grupo que utilizou Ceftazidima-Avibactam foi náusea/vômito. Em geral, a Ceftazidima-Avibactam é contra-indicada para pacientes com hipersensibilidade aos componentes da formulação, e necessita de ajuste de dose para pacientes com disfunção renal.

Dessa forma, a Ceftazidima-Avibactam torna-se uma alternativa viável para o tratamento de pneumonias hospitalares e pneumonias associadas à ventilação mecânica. É importante ressaltar que, até o momento, sua utilização em larga escala ainda não ocorreu no Brasil, e que devemos sempre ter a comprovação microbiológica com a presença de bactérias multi-resistentes ou ESBL para iniciar o tratamento. Até o momento, o estudo REPROVE corrobora a indicação para o uso em pacientes com PH e PAVM e presença de germes gram-negativos  e germes resistentes. Porém ainda são necessários estudos de fase 4 para avaliarmos o real impacto da utilização da Ceftazidima-Avibactam na prática clínica.

Referências:

Ceftazidime-Avibactam  versus Meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a randomised, duble-blid, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet March 2018 vol 18.

Ceftazidime-Avibactam for the treatment of complicated intra-badominal and urinary tract infections. P&T August 2016 vol41 no.8


#El #magnesio ayuda a las #bacterias a sobrevivir a los #antibióticos

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Una investigación con participación de la UPF aporta una nueva visión para el desarrollo de antibióticos o para aumentar la efectividad de los antimicrobianos actuales.

A veces el antibiótico no elimina toda la población de bacterias.

 

Los antibióticos no siempre eliminan a toda una población de bacterias, aunque todos los microbios sean idénticos genéticamente, no hayan desarrollado resistencia al antibiótico y se encuentren en condiciones iguales, algunos sobreviven y otros no. ¿Por qué? Un equipo de científicos de la Universidad Pompeu Fabra, en Barcelona, y de la Universidad de California en San Diego han descubierto que esta situación está causada por el magnesio, que promueve la supervivencia de algunas bacterias frente a un tipo de antibióticos.

En este trabajo, publicado en la revista Cell, los investigadores han estudiado aquellos antibióticos que luchan contra las bacterias mediante el bloqueo de su fabricación de proteínas. Es decir, que atacan a los ribosomas, la maquinaria molecular responsable de la producción de proteínas dentro de las células, y por tanto uno de los pilares fundamentales para el crecimiento bacteriano. Los ribosomas mantienen su estructura compleja gracias a la presencia de iones, moléculas cargadas eléctricamente.

Los científicos observaron que los iones que tienen un papel más importante en la estructura del ribosoma son los de magnesio, ya que se unen a los ribosomas, les aportan cohesión y así los estabilizan. “Por lo tanto, cuando atacamos a los ribosomas con antibióticos, si estos disponen de suficiente magnesio son más estables, y por tanto más resistentes”, explica Jordi Garcia-Ojalvo, catedrático de Biología de Sistemas del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) de la UPF. “En cambio, cuando las bacterias tienen poco magnesio, sus ribosomas son más inestables y cuando son atacados se desestabilizan, la célula no puede producir proteínas correctamente y muere”, añade. En este trabajo, se muestra por primera vez la influencia del flujo de iones en la supervivencia de las bacterias a los antibióticos.

Letícia Galera-Laporta, primera autora del estudio, detalla “para demostrar que el factor principal que determina la supervivencia de las bacterias Bacillus subtilis es la regulación del magnesio, combinamos el estudio de un modelo matemático y experimentos, entre los cuales se incluyen diferentes perturbaciones químicas y estructurales de los ribosomas”.

En el ámbito técnico es difícil medir la concentración de magnesio a nivel de células individuales, pero pudieron obtener este dato mediante la medida del potencial de membrana de millones de células utilizando la microscopia de fluorescencia. El potencial de membrana está presente en todas las células, por ejemplo en las neuronas de nuestro cerebro, y está asociado a la diferencia de iones entre el interior y el exterior de la célula.

Esta propiedad permitió a los científicos detectar dos tipos de células dentro de una misma población. Una fracción de células presenta cambios repentinos en el potencial de membrana, puesto que no regulan correctamente el flujo de iones a través de su membrana, y finalmente acaban muriendo. Por otro lado, las células que bajo el estrés del antibiótico consiguen modular el flujo de iones de magnesio y mantener su potencial de membrana estable son las que sobreviven al ataque.

“Nuestros resultados aportan una nueva visión para el estudio de nuevos antibióticos o incluso para aumentar la efectividad de los antibióticos que actualmente se utilizan. Una posible línea de investigación futura, por ejemplo, podría ser utilizar el antibiótico junto con un suplemento que bloquee el transporte de magnesio en las bacterias”, concluye Letícia Galera-Laporta.

#New class of drug puts cancer cells to sleep

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© KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty

© KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty

 

A new type of drug compound that puts cancer cells into a permanent sleep without damaging the cells’ DNA has shown promise in animal models of blood and liver cancers.

A team that included scientists from the University of Melbourne screened 243,000 compounds, looking for drugs that block KAT6A, a protein that when genetically depleted dramatically extends the life span of mice with lymphoma.

The researchers found one, which they chemically optimized to create two potent, selective inhibitors of KAT6A and KAT6B, enzymes that regulate the cell cycle by affecting when DNA is wound tightly on its spools.

The drugs selectively targeted liver cancer cells in zebrafish and arrested the progression of lymphoma in mice, with few side effects and little impact on healthy tissue. If human clinical trials give similar results, the compounds could offer “an entirely new weapon for fighting cancer,” said the University of Melbourne’s Tim Thomas in a press release.

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Nature 

“Paciente de Londres” em remissão de #VIH há 18 meses

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É o segundo caso de um doente em remissão de VIH após um transplante de medula. Apesar do optimismo, ainda é cedo para falar em cura, avisam os cientistas que assinam o artigo da revista Nature.

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Representação 3D do vírus da sida DR

O “paciente de Berlim” era, até agora, um extraordinário caso único na longa história do vírus da sida. Timothy Ray Brown recebeu um transplante de medula óssea em 2007 de um dador que tinha uma mutação específica num determinado gene e conseguiu livrar-se do VIH. O sucesso nunca mais se repetiu. Porém, esta terça-feira uma equipa internacional de cientistas anuncia na revista Nature que há um novo doente que também recebeu um transplante de medula óssea de um dador com a mesma mutação no mesmo gene e que está em remissão há 18 meses. Esta é a história do “paciente de Londres”.

Em 2007, quando Timothy Brown recebeu o seu transplante de medula óssea, já se sabia que existia um gene que abria a “porta” dos linfócitos-T CD4+ para a infecção do VIH e que quando este gene tinha uma mutação as pessoas tornavam-se resistentes ao vírus. Quando há um defeito nesta “chave”, a porta não se abre. É, infelizmente, uma mutação rara, sabendo-se que aparece em cerca de 1% dos europeus. Nessa altura, procurou-se um dador de medula compatível com Timothy Brown, mas também que tivesse essa mutação nos receptores CCR5 dos linfócitos-T CD4+. Escusado será dizer que encontraram o dador e que, passados mais de dez anos, Timothy Brown continua sem sinais da infecção do VIH. Quando esteve em Lisboa, em 2016, Timothy Brown disse que não queria ser “a única pessoa no mundo que se curou do VIH”. Talvez o seu desejo se tenha, finalmente, tornado realidade.

PÚBLICO -

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Timothy Ray Brown em Lisboa em 2016 RICARDO CAMPOS

O homem que alguns investigadores já chamam “paciente de Londres” soube que estava infectado com VIH-1 em 2003. Em 2012 recebeu o diagnóstico de um linfoma de Hodgkin, um tipo de cancro. Timothy Brown, recorde-se, tinha uma leucemia, um cancro diferente mas que também tem origem nas células do sangue, e foi por isso precisou de um transplante de medula óssea. Para o tratamento do cancro deste novo paciente com linfoma exigia-se também um transplante de medula óssea. E, claro, procurou-se também alguém com a rara mutação.

O investigador Ravindra Gupta, do Departamento de Infecção e Imunidade do University College de Londres, no Reino Unido, coordenou o trabalho que conseguiu repetir o sucesso da remissão do VIH, uma década depois do primeiro e único caso. Não que outros não o tivessem tentado antes. O artigo publicado na Nature menciona outras tentativas em que doentes infectados com VIH receberam transplantes com células que tinham o gene CCR5 mutado mas que, infelizmente, mais tarde ou mais cedo acabaram por fracassar. Apesar de nalguns casos ter sido possível diminuir a carga viral, as experiências realizadas até agora nunca conseguiram “limpar” os sinais do vírus ou evitar uma recaída na sequência de uma interrupção na terapia anti-retroviral.

O paciente tratado por Ravindra Gupta passou por vários esquemas terapêuticos com diferentes regimes e combinações, mas deixou de tomar a terapia anti-retroviral 16 meses depois do transplante de medula. Ao contrário de Timothy Brown, este homem não precisou de submeter-se a um tratamento agressivo com dois transplantes de medula óssea precedidos por duas irradiações completas de corpo inteiro. Os autores confirmaram que, neste novo caso, o ARN do VIH-1 ficou indetectável após um transplante e o paciente permanece em remissão há já 18 meses.

No artigo, os investigadores sublinham ainda que há semelhanças e diferenças entre o caso de Berlim e este agora divulgado. Nos dois casos, dizem, foi usada uma medicação profiláctica semelhante para uma complicação que pode surgir nestes transplantes (a doença do enxerto contra o hospedeiro) e que se terá manifestado de uma forma ligeira mas o suficiente para um efeito positivo na perda de células infectadas com VIH. Entre as diferenças, assinala-se por exemplo o facto de existir um genótipo diferente antes dos transplantes, ou seja, terem variantes diferentes do CCR5. Finalmente, sublinham os cientistas, o paciente alcançou remissão completa após um único transplante de medula óssea, enquanto o paciente de Berlim terá apresentado uma recaída e recebeu quimioterapia adicional antes de um segundo transplante.

Saber o que foi feito de diferente e o que foi igual é importante para tentar repetir o sucesso, mas o mais importante será mesmo o resultado final. “Este estudo demonstra que o ‘paciente Berlim’ não era uma anomalia”, escrevem no artigo em que defendem que a remissão da infecção pelo VIH pode ser alcançada com regimes de fármacos de intensidade reduzida e que um único transplante de medula óssea será suficiente sem que seja necessário recorrer a irradiação corporal total. O que observaram concluem, “apoia o desenvolvimento de estratégias de cura do VIH que impeçam a expressão do co-receptor CCR5”.

“Ainda é demasiado cedo”

Para já, a história do paciente de Londres é, pelo menos, encorajadora, comenta Graham Cooke, especialista em doenças infecciosas do Imperial College de Londres. “Outros pacientes tratados de forma semelhante desde o ‘paciente de Berlim’ não viram resultados semelhantes. Isso deve encorajar os pacientes com VIH que precisam de transplante de medula óssea a considerar um dador negativo para CCR5, se possível”, refere o investigador, acrescentando que para chegar perto do objectivo de uma possível cura do VIH é preciso esclarecer ainda “por que é que o procedimento funciona em alguns pacientes e não em outros”.

Numa outra reacção ao artigo divulgada na revista Nature, Andrew Freedman, especialista da Universidade de Cardiff, coloca igualmente um travão no entusiasmo: “Como os autores alertam, ainda é demasiado cedo para ter certeza de que este segundo paciente foi curado do VIH.” Por outro lado, o investigador que não participou neste trabalho frisa que este tipo de abordagem não é adequado para tratar os milhões de pessoas infectadas em todo o mundo com VIH. Não é um caminho fácil, nem será uma solução para todos os doentes infectados com VIH. Por trás destes dois casos de sucesso, está um transplante de medula óssea que é um procedimento delicado, difícil e caro.

O estudo, concede, pode ajudar a desenvolver uma cura para o VIH, mas é igualmente provável que isso demore muitos anos ainda. Assim, até essa altura, “a ênfase deve permanecer no pronto diagnóstico do VIH e no início da terapia anti-retroviral combinada ao longo da vida”, diz Andrew Freedman. “A terapia anti-retroviral é altamente eficaz tanto para restaurar a expectativa de vida quase normal como para prevenir a transmissão para outras pessoas.”

 

Publico.pt

#Dengue e gestação: há prejuízos para o recém-nascido ou nascituro?

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dengue

Dengue e gestação: há prejuízos para o recém-nascido ou nascituro?

 

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que 3,9 bilhões de pessoas no mundo estão em risco para ter infecção pelo vírus da dengue (arbovírus da família Flaviviridae). Os sintomas podem variar entre febre aguda, cefaleia intensa, dor retro orbitária, mialgia, artralgia, rash cutâneo e eventos hemorrágicos.

Durante a gestação, a infecção pode ser transmitida para o feto durante os três trimestres e está associada a diversas complicações como aborto, alteração no tubo neural, mortes perinatal e materna, pré-eclâmpsia, baixo peso ao nascer e prematuridade.

A taxa de transmissão vertical varia de 1,6 a 10%, segundo estudos. A probabilidade de infecção fetal é maior nas últimas semanas (77%) comparadas aos outros períodos, pois anticorpos (IgG materno) passam menos pela placenta ao final da gestação. No recém-nascido, as probabilidades de adquirir a doença e de ser de forma insidiosa e fulminante aumentam devido à imaturidade do sistema imune do recém-nascido assim como respostas humoral e celular mais lentas.

Na literatura, os relatos de casos de infecção em neonatos, com IgG e IgM positivos na mãe e no recém-nascido, exibem quadro de febre que surge entre primeiro e 10º dia, principalmente no quarto dia, além de trombocitopenia, podendo haver hepatomegalia e hemorragia cerebral. Em neonatos, o período de incubação é de três a 10 dias e a meia-vida em torno de 40 dias.

A dengue neonatal é subdiagnosticada e muito embora não seja doença frequente, o diagnóstico é importante para melhor manejo do caso. Dessa maneira, recém-nascidos em áreas endêmicas que apresentem sinais inespecíficos para sepse devem ser investigados para dengue. E ainda, mais estudos nessa área devem ser realizados.

Curiosidades:

  • A infecção fetal é menor em gestações cujas mães têm menos de 20 anos por estas apresentarem quantidade maior de anticorpos
  • Lactentes cujas mães tiveram dengue antes da gestação podem apresentar quadros mais graves de dengue quando infectadas por outro sorotipo, pois podem possuir anticorpos maternos, não se comportando como dengue primária
  • Vacina de vírus atenuado contra dengue atualmente permitida no Brasil é contraindicada para gestantes e mulheres que amamentam

#Brasil é o terceiro país com mais casos de #sarampo no mundo

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Fonte de imagem: Healthdirect

Redução da vacinação e imigração de venezuelanos estão entre as causas apontadas.

“Dez países, incluindo o Brasil, a Venezuela, as Filipinas e o Iémen são responsáveis por 74% do total do aumento de casos da doença. No mundo, 98 países relataram um crescimento na incidência de sarampo em 2018 em comparação com 2017. A situação afetou o progresso no combate à doença altamente evitável”, lê-se num comunicado divulgado pela Unicef.

A agência das Nações Unidas para a infância também relatou que o Brasil teve 10.262 casos de sarampo confirmados no ano passado, número que significa o dobro em relação a 2017.

O último registo de sarampo no Brasil tinha ocorrido em 2015, mas a imigração em massa de venezuelanos no país trouxe de volta a doença.

“Em 2015, no Brasil, nós tínhamos muito boas coberturas vacinais, inclusive para sarampo, que chegava a 96%. São dados oficiais do Governo brasileiro, do Programa Nacional de Imunização”, frisou Cristina Albuquerque, chefe de Saúde e HIV da Unicef no Brasil.

“Ao longo dos últimos anos, depois de 2015, essa cobertura foi baixando, até que em 2017, fechamos o ano com uma cobertura de apenas 85,2% no território brasileiro, isso dado nacional.”, acrescentou a especialista.

Há registo de surtos de sarampo nos estados do Amazonas e Roraima que foram causados pela reintrodução da doença no Brasil com a imigração em massa de refugiados e imigrantes venezuelanos.

Outros nove estados do país também confirmaram casos da doença. O estado do Pará confirmou 62 casos, no Rio Grande do Sul foram 46 casos, no Rio de Janeiro 19 casos, em Pernambuco e Sergipe quatro casos, três casos em São Paulo e Bahia, dois em Rondônia e um caso no Distrito Federal.

O Governo brasileiro também informou que já foram confirmadas 12 mortes por sarampo. Em Roraima, foram confirmados quatro mortes, todos em menores de cinco anos, sendo dois brasileiros e dois venezuelanos.

No Amazonas, foram confirmados seis óbitos por sarampo, sendo três residentes em Manaus, dois em Autazes, e um em Manacapuru. Já no Pará, foram confirmados dois óbitos ocorridos no município de Belém, em venezuelanos indígenas, menores de um ano de idade.