Cardiologia

#Ciclo circadiano na #prática clínica: as lições do #Nobel de medicina

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Dr. Fabiano M. Serfaty

Na ciência nunca foi fácil responder efetivamente a perguntas sobre os verdadeiros mecanismos de funcionamento do relógio biológico. Recentemente, três biólogos americanos, Jeffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young, foram laureados com o prêmio Nobel de Medicina de 2017 pela descoberta dos genes principais que controlam os ritmos circadianos do corpo e os mecanismos que controlam as respostas circadianas do organismo à luz e à escuridão.

No século 18, o francês Jean-Jacques d’Ortous de Mairan notou que as plantas mantidas a uma temperatura constante em um armário escuro mantiveram inesperadamente o ritmo diário de abrir e fechar as folhas. A conclusão de de Mairan foi que isso acontecia porque podiam “sentir o sol sem nunca vê-lo”.

Foi somente quando Hall, Rosbash e Young usaram moscas-da-fruta para isolar um gene que controla o ritmo do cotidiano de um organismo vivo, que os cientistas obtiveram o primeiro vislumbre real do mecanismo de manutenção do tempo que explica como planta e animais (incluindo os seres humandos) adaptam os próprios ritmos biológicos para que sejam sincronizados com as mudanças na Terra.

Usando moscas-da-fruta, a equipe identificou o gene Period, que codifica uma proteína dentro da célula durante a noite, que depois se degrada ao longo do dia.

Os cientistas descobriram que o mesmo gene também existe nos mamíferos. Nestes, ele é expresso em uma pequena área cerebral chamada núcleo supraquiasmático, ou NSC. De um lado, está ligado à retina no olho, e do outro lado se conecta à glândula pineal do cérebro, produzindo a melatonina, o “hormônio do sono”.

Muito se fala e continua se falando sobre o assunto, mas quais são as implicações práticas que o entendimento da fisiologia do ciclo circadiano pode nos trazer hoje?

Estilo de vida

A vida moderna não pode mais ser limitada pelo nascer e pelo pôr-do-sol, mas a luz continua sendo uma das influências mais poderosas no comportamento e no bem-estar humano. Frequentemente a rotina diária, sobretudo a do médico, vem acompanhada de luzes brilhantes antes da hora de dormir, e/ou passar o dia inteiro de trabalho em um ambiente fechado, como um consultório, um hospital, ou um escritório com má iluminação.

Isto pode alterar o ciclo circadiano natural, deixando qualquer pessoa em um “crepúsculo mental” contínuo — cansados pela manhã e alertas à noite, antes de adormecerem.

Há evidências crescentes de que esta alteração do ciclo circadiano natural pode ter, em longo prazo, consequências para a saúde muito mais abrangentes do que apenas o cansaço. Na verdade, pequenos relógios biológicos estão presentes dentro de quase todos os tipos de células humanas, antecipando as necessidades diárias. Esta rede de relógios não só mantém a ordem em relação ao mundo exterior, mas mantém praticamente tudo no organismo, desde a secreção de hormônios e enzimas digestivas no intestino, até o controle da pressão arterial. Tudo isso é influenciado de maneira importante pelo ciclo circadiano de cada um.

AVC e IAM

A relação entre determinadas doenças e condições, e o período do dia em que elas são mais propensas a acontecerem, já é algo bem estudado. Sabe-se, por exemplo, que 49% dos pacientes são mais propensos a sofrer um acidente vascular cerebral entre 6h e 12h, do que em qualquer outro momento do dia, e um padrão semelhante é observado em relação a infarto agudo do miocárdio. Isto está ligado a um aumento circadiano da pressão arterial no início da manhã, o que ocorre mesmo se o paciente estiver deitado na cama em repouso.

Funções

O sistema intrínseco que controla o ciclo circadiano modula muitos sistemas fisiológicos como o apetite, a temperatura corporal[1,2,3] e o ciclo sono-vigília. O sistema intrínseco de sincronização circadiana modula o sono, a vigília e muitos outros sistemas fisiológicos, incluindo ritmos diários na temperatura corporal central, o cortisol e o apetite. [4]

Os distúrbios do ritmo sono-vigília resultam de anormalidades intrínsecas no próprio sistema circadiano, ou de fatores extrínsecos como viagens aéreas e trabalho por turnos e/ou plantões, que causam desalinhamento entre o ciclo claro-escuro e o ritmo circadiano interno de um indivíduo. [5,6]

O sono aumenta fisiologicamente durante a vigília, e um ciclo circadiano alinhado aumenta a capacidade do indivíduo dormir durante a noite, particularmente na segunda metade da noite, ajudando a manter a consolidação do sono até o tempo normal de despertar[7].

Na ausência de informações de tempo, o sistema de cronograma circadiano intrínseco oscila com um período ligeiramente maior que o de 24 horas: cerca de 24,2 horas em adultos[8], e 24,3 horas em adolescentes[9]. Para manter a sincronização com o dia de 24 horas, o sistema circadiano deve se ajustar, todos os dias, por meio de “pistas” de tempo, também chamados zeitgebers. O zeitgeber mais potente é o ciclo claro-escuro[10].

Zeitgebers

A palavra zeitgeber vem do alemão (zeite = tempo e geber = doador), e pode ser traduzida como que pode ser traduzida, nesse contexto, como sincronizador. O termo foi introduzido na ciência em 1954 por Jurgen Aschoff, então diretor do Instituto Max-Planck em Erling Andechs, para definir um agente ou evento ambiental que fornece “pistas” para configurar ou reiniciar o relógio biológico. O zeitgeber mais importante da natureza é a luz.

Fatores sociais, fatores químicos e atividades também podem servir como zeitgebers.

A luz é um zeitgeber do tipo fótico, enquanto a atividade física, por exemplo, é chamada de zeitgeber não-fótico para o relógio biológico.

O papel da luz

O efeito da luz no sistema circadiano depende de quando ocorre a exposição a ela. Quando essa exposição se dá durante as últimas horas do período típico do sono, e durante o início da manhã, ela pode mover o ritmo circadiano para mais cedo (avanço de fase). Por outro lado, a exposição à luz durante o período noturno, e a na primeira metade do período habitual de sono, pode mover o ritmo circadiano para mais tarde (atraso de fase)[11]. As alterações do sistema que controla o ciclo circadiano, muitas vezes resultam em sintomas clinicamente significativos de insônia e sonolência diurna excessiva, além de comprometimento físico, emocional, neurocognitivo e social[12].

Apetite

Há também um ritmo circadiano natural para a fome. Afinal, se fosse simplesmente devido à ingestão de alimentos, estaríamos constantemente com fome na parte da manhã, após o período de jejum noturno. No entanto, as evidências científicas confirmam que a fome é menor pela manhã. Isto é paradoxal, porque a refeição do horário da manhã segue o período mais longo do dia sem alimentos. O café da manhã é tipicamente a menor, e não a maior refeição do dia. Isso indica que existe um ritmo circadiano que é independente de quando e do que se ingere[1,8]. O “hormônio da fome”, a grelina, mostra um ritmo circadiano marcante com seu nível mais baixo às 8:00 da manhã. Com o jejum, picos de grelina se dão em geral nos dois primeiros dias e então os níveis deste hormônio caem constantemente. Isso se alinha com o que se vê clinicamente: durante um jejum, a fome é o pior problema no primeiro e no segundo dia. Muitas pessoas nos jejuns mais longos relatam que a fome normalmente desaparece após o segundo dia.[3,6]

A fome geralmente cai ao seu nível mais baixo às 7h50 da manhã, e picos em geral ocorrem às 7:50 da noite. Isso se aplica a quase todos os alimentos.

Implicação prática na alimentação

Em geral durante a manhã, a fome é suprimida ativamente pelo ritmo hormonal circadiano. Forçar alguém a se alimentar é contraproducente, pois comer não leva a perda de peso. Forçar a alimentação em um momento em que não se está com fome não é definitivamente uma estratégia de sucesso. Individualizar a abordagem do paciente, entendendo melhor a rotina dele, orientando uma dieta na qual ele deve comer “com fome”, evitando excesso de carboidratos e de gorduras trans, é uma estratégia muita mais adequada e baseada em evidência científica suficiente para se usar o relógio biológico a favor da perda de peso.

Quadros clínicos associados às alterações no ciclo sono-vigília

Obesidade: há evidência da relação entre o entre o quanto as pessoas dormem e a obesidade. Em geral, crianças e adultos que dormem pouco tendem a pesar mais do que aqueles que dormem de acordo com a própria necessidade de sono[12,13,14].

Jet-lag : indivíduos com jet-lag têm dificuldade para adormecer ou manter o sono durante a noite após viagem aérea através de dois ou mais fuso-horários. Uma sonolência diurna excessiva também ocorre devido ao tempo de sono total reduzido, bem como ao desalinhamento circadiano. Esses distúrbios persistem até que o sistema circadiano se ajuste ao novo ciclo luz-escuro no destino.

Distúrbios ocasiionados por trabalho em turnos:  estes são decorrentes das dificuldades com sono ou vigília impostas por turnos de trabalho exercidos contra o ciclo luz-escuro. Como resultado, os indivíduos acumulam “dívidas de sono”, erros na execução de suas atividades, e têm um risco aumentado de acidentes, entre outros resultados adversos para a saúde.

Distúrbios psiquiátricos: a depressão apresenta associação com fase do ciclo sono-vigília atrasada. Os distúrbios do humor também podem acompanhar distúrbios circadianos.

Alterações no padrão do ciclo sono-vigília: seis distúrbios do sono-vigília do ritmo circadiano são reconhecidos e definidos por padrões específicos de interrupção do sono-vigília, resultando em insônia ou sonolência diurna excessiva. O padrão da alteração clínica em relação ao sono e à vigília pode se apresentar de diversas maneiras. Essas condições também podem ter um impacto negativo no desempenho neurocomportamental, na saúde mental e física, e no funcionamento social e ocupacional.

Tal como acontece com qualquer distúrbio que resulta em duração inadequada ou perda de qualidade do sono, os pacientes podem ter problemas no local de trabalho, em casa ou nos estudos. Acredita-se que essas alterações resultam do funcionamento neurocomportamental sub-óptimo em regiões do cérebro responsáveis pela concentração, pela memória e pela velocidade de processamento. A fadiga física também pode contribuir para estas alterações.

Para todos os distúrbios circadianos do ciclo sono-vigília, os seguintes três critérios gerais devem estar presentes , de acordo com a Classificação Internacional de Distúrbios do Sono, Terceira Edição (ICSD-3):[12]

  • Padrão de sono-vigília alterado, por alterações de funcionamento do sistema circadiano;
  • Queixa de insônia, sonolência excessiva ou ambos;
  • Desempenho sub-óptimo em uma área importante da vida do indivíduo (trabalho, aprendizagem, vida social, saúde mental ou física).

Além destes critérios gerais, cada desordem tem critérios específicos com base no padrão de ruptura da fase circadiana estabelecida por história, revisão de diário de sono ou actigrafia. A dosagem de melatonina para avaliação do ciclo sono-vigília não é rotineiramente utilizada em contextos clínicos, mas pode ser útil em casos desafiadores[13,14]. A polissonografia só é indicada na suspeita de uma comorbidade relacionada ao sono, como a apneia obstrutiva do sono.

As estratégias de tratamento para distúrbios circadianos do ritmo do sono vigília são específicas para cada tipo de transtorno. O principal objetivo do tratamento é realinhar o ciclo circadiano com o período de sono-vigília desejado ou requerido[15,16]. Dependendo do distúrbio, abordagens úteis podem incluir terapias comportamentais, manipulações cuidadosas dos períodos e horas de sono, uso de melatonina apropriadamente indicada, uso de agonistas de receptores de melatonina, e terapia de luz[15,16].

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#Omega-6 may help prevent #type 2 diabetes

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The risk of developing type 2 diabetes (T2D) could be significantly reduced by eating a diet rich in omega-6 polyunsaturated fats, a new study suggests.

While recent studies have raised concerns that omega-6 may have negative health effects, such as inflammation, this latest research supports clinical recommendations to increase dietary intake of omega-6 rich foods.

For the study, scientists analysed data from 20 studies involving 39,740 adults from 10 countries, in whom 4,347 new cases of diabetes occurred over time. They found that higher proportions of linoleic acid biomarkers as percentages of total fatty acid were associated with a lower risk of type 2 diabetes overall. They also found levels of arachidonic acid were not significantly associated with risk of diabetes.

“Some scientists have theorised that omega-6 is harmful to health,” said lead author Dr Jason Wu, of the George Institute for Global Health in Sydney. “But based on this large global study, we have demonstrated little evidence for harms, and indeed found that the major omega-6 fat is linked to lower risk of type 2 diabetes”.

The findings are published in The Lancet Diabetes & Endocrinology.

#Las #dietas yoyó son peligrosas, incluso sin tener #sobrepeso

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Perder y recuperar peso repetidamente, un proceso conocido como dietas yoyó, puede aumentar el riesgo de muerte por enfermedad cardiaca entre las mujeres posmenopáusicas con peso normal al inicio del estudio, según las conclusiones de una investigación que se presentan en las American Heart Association Scientific Sessions 2016, celebradas en Nueva Orleans, Luisiana, Estados Unidos.

Los investigadores clasificaron la historia de peso proporcionada por las 158.063 mujeres posmenopáusicas participantes en este estudio en cuatro categorías: peso estable, ganancia constante, pérdida de peso mantenida y cambios de peso y las siguieron durante 11,4 años.

De esta forma, los científicos vieron que las mujeres consideradas “de peso normal” al inicio del estudio que perdieron y recuperaron peso registraron un riesgo 3,5 veces mayor de muerte súbita cardiaca que las mujeres cuyo peso permaneció estable. El cambio de peso en las mujeres de peso normal también se asoció con un 66% mayor riesgo de muerte por enfermedad coronaria.

No hubo aumento en ninguno de los dos tipos de muerte entre las mujeres con sobrepeso u obesidad que cambiaron de peso. Igualmente, no hubo aumento en la muerte entre las mujeres que informaron que ganaron peso pero no lo perdieron o, en el escenario opuesto, que perdieron peso sin recuperarlo.

La evidencia indica que el sobrepeso en la madurez aumenta el riesgo de morir por dos tipos de enfermedades del corazón. En el primer tipo, la patología coronaria, los vasos sanguíneos al corazón se bloquean por la grasa y otras sustancias, disminuyendo el flujo sanguíneo al corazón. En el segundo tipo, muerte cardiaca súbita, el sistema eléctrico del corazón deja de funcionar abruptamente, causando la muerte.

No está claro si perder y recuperar el peso en la edad adulta también eleva el riesgo de muerte por estas enfermedades del corazón, por lo que los investigadores de este trabajo observaron esta relación entre las mujeres posmenopáusicas.

El estudio tiene varias limitaciones: era observacional, por lo tanto, sólo podía mostrar asociación y no una relación de causa y efecto y se basó en la información aportada por las participantes, la cual podría ser inexacta. Puesto que la muerte cardiaca repentina ocurrió relativamente con poca frecuencia, los casos que se produjeron podrían haber resultado del azar, y sólo se incluyeron mujeres mayores.

“Se necesita más investigación antes de que se puedan hacer recomendaciones para el cuidado clínico con respecto a los riesgos de los cambios de peso, ya que estos resultados se aplican sólo a mujeres posmenopáusicas y no a mujeres o hombres de menor edad”, concluye Rasla.

#AHA e #ACC emitem novas medidas de desempenho e qualidade no #tratamento do #infarto do miocárdio

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Patrice Wendling

DALLAS, TX e WASHINGTON, DC — Pela primeira vez em quase uma década, o American College of Cardiology (ACC) e a American Heart Association (AHA) lançaram um novo conjunto de medidas de desempenho e qualidade para infarto do miocárdio (IM) com supradesnivelamento do segmento ST (STEMI, em inglês) e IM sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTEMI) [1].

“Havia uma necessidade urgente de atualizar o conjunto de medidas de 2008 para refletir a era atual e os novos padrões de atendimento para o tratamento de pacientes com IM”, disse o presidente da comissão de redação da força-tarefa, Dr. Hani Jneid (Baylor College of Medicine, Michael DeBakey VA Medical Center, Houston, TX) ao Medscape.

Ele observou que vários ensaios clínicos que apoiam o uso de novas terapias e estratégias terapêuticas surgiram desde a última atualização, bem como novas diretrizes da AHA/ACC para se adequar a essas mudanças. Eles incluem as diretrizes de STEMI de 2013 e de síndrome coronariana aguda (SCA) de 2014, mas também as diretrizes de colesterol de 2013, que estabeleceram o uso de estatina de alta intensidade em pacientes com doença CV aterosclerótica documentada como um novo padrão de cuidados e reflete-se em uma medida de desempenho revisada para IM agudo.

O novo conjunto de medidas de qualidade e desempenho foi publicado em 21 de setembro de 2017 no Journal of the American College of Cardiology e copublicado no Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, e inclui o total de 24 medidas (17 de desempenho e sete de qualidade). Destas, quatro medidas de desempenho e sete medidas de qualidade são completamente novas.

As quatro novas medidas de desempenho são:

  • Angiografia imediata para parada cardíaca com reanimação extra-hospitalar em pacientes com STEMI.
  •  Teste de esforço não invasivo antes da alta em pacientes com tratamento conservador.
  • Medição precoce da troponina cardíaca, dentro das seis horas a partir da chegada.
  • Participação em um registro de IM agudo regional ou nacional.

As sete novas medidas de qualidade são:

  • Estratificação de pontuação de risco para pacientes com NSTEMI.
  • Estratégia invasiva precoce, dentro de 24 horas, em pacientes com NSTEMI de alto risco.
  • Hipotermia terapêutica para pacientes com STEMI comatoso, com parada cardíaca extra-hospitalar.
  • Antagonista da aldosterona no momento da alta.
  • Uso inapropriado de AINEs no hospital.
  • Prescrição inadequada de prasugrel no momento da alta para pacientes com histórico de AVC ou AIT anterior.
  • Prescrição inadequada de doses elevadas de aspirina com ticagrelor no momento da alta.

    “Pretendemos obter medidas simples, mensuráveis e acionáveis, mas é certo que muitas medidas tiveram suas complexidades e desafios”, disse o Dr. Jneid.

    A estratégia invasiva precoce em pacientes com NSTEMI de alto risco, por exemplo, pode ser um desafio, pois reduz predominantemente a isquemia recorrente em vez de resultados difíceis de IM ou morte recorrente, e cria uma carga logística nos laboratórios de cateterismo cardíaco, especialmente durante os fins de semana. Além disso, pode ser difícil determinar quem apresenta alto risco, porque a estratificação objetiva por pontuação de risco — agora adicionada como medida de qualidade — geralmente não está disponível nos registros atuais, afirmou.

    Outro possível desafio à implementação é a medida de desempenho revisada para a prescrição de inibidores do receptor P2Y12 no momento da alta, para pacientes com STEMI e NSTEMI, pois a construção é um pouco complexa, observou o Dr. Jneid. Ela inclui pacientes tratados medicamente e com ICP, e adiciona ticagrelor e prasugrel ao clopidogrel, o único inibidor de P2Y12 no conjunto de medidas de 2008. Mas, enquanto todos os três medicamentos podem ser usados em pacientes com ICP/stents, apenas o clopidogrel e o ticagrelor são usados em pacientes medicamente tratados, uma configuração em que aproximadamente um quarto não está sendo tratado atualmente, apesar das fortes evidências e recomendações das diretrizes.

    Finalmente, a prescrição antagonista de aldosterona no momento da alta pode ser controversa porque “esta medida é susceptível a apresentar uma carga de abstração significativa, e pode ser relevante apenas para uma pequena fração de pacientes com IAM, dados os critérios elaborados de inclusão/exclusão no teste EPHESUS”, disse o Dr. Jneid.

    O Dr. Gregg Fonarow (Ronald Reagan University of California, Los Angeles Medical Center), presidente da força-tarefa sobre medidas de desempenho, disse: “Os dados para os antagonistas de aldosterona na alta são muito fortes. É uma recomendação de classe I nas diretrizes, mas houve algum debate em torno dos desafios de assegurar um monitoramento adequado dos níveis séricos de potássio, e se poderia haver recuperação na fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Então, houve muita discussão e consideração, uma vez que houve uma revisão pública sobre a possibilidade de isso ser uma performance versus uma medida de qualidade.

    “Em última análise, estabelecemos que seria uma medida de qualidade, mas você pode torná-la pertinente quando houver uma redução de mortalidade de 15% a 25% com esse agente, e há grandes lacunas na variação, pois não era uma medida de desempenho total”.

    Várias medidas predominantemente centradas na dose inicial excessiva de heparina, enoxaparina, abciximab, ebtifibatide e tirofiban foram retiradas do conjunto de 2008, bem como uma avaliação pós-colesterol LDL, para atingir a prescrição ou a dosagem de estatina, refletindo novamente as novas diretrizes de lipídios.

    Embora as medidas sejam potencialmente exigentes, Dr. Jneid disse: “Os profissionais de saúde e as instituições devem se esforçar para implementar todas essas medidas. Elas simplesmente aumentam o cuidado e os resultados dos pacientes, e acredito que estabelecem o novo padrão de cuidados para o infarto do miocárdio no início do século 22”.

    Dr. Fonarow disse: “O que as tornam mais úteis, na minha opinião, é acionar o esforço em prol da melhoria da qualidade. Você tem dados precisos, quase em tempo real, sobre a maioria das medidas para oferecer aos clínicos, para que eles possam avaliar onde as oportunidades devem melhorar”.

    Em entrevista ao Medscape o Dr. Frederick Masoudi (University of Colorado, Denver), disse em um e-mail que essas medidas seriam úteis no apoio aos esforços para oferecer cuidados contemporâneos baseados em evidências para pacientes com IM, mas essas medidas de processo, tais como as incluídas no documento — enquanto necessárias — não são necessariamente suficientes para alcançar cuidados da mais alta qualidade.

    “As medidas de processo são, em muitos casos, ‘atingidas’, onde o desempenho geralmente é excelente, como o fornecimento de aspirina”, disse ele. “Além disso, as medidas de processo aplicam-se apenas aos pequenos segmentos da população que cumprem os critérios de elegibilidade”.

    Além disso, “os pacientes provavelmente se preocupam menos com os tratamentos que recebem e mais com os resultados que seus cuidados alcançam. Por estas razões, também devemos focar em medidas válidas ajustadas ao risco dos resultados do paciente como complementos importantes para essas medidas, para otimizar o atendimento de pacientes com IM”.

    Por fim, ele acrescentou: “Com relação às medidas de sobredosagem inativas, estou propenso a defender, em minha instituição, que continuemos a vigilância da dosagem de medicamentos, já que esta é conhecida como uma área de melhoria em todo o país”.

    O Dr. Jneid não revelou relações financeiras relevantes. O Dr. Fonarow presta consultoria para Amgen, Boston Scientific, Janssen, Johnson & Johnson, Medtronic, Novartis, St. Jude Medical, Takeda, Medicines Company e ZS Pharma; e recebe suporte de pesquisa de Medtronic e Novartis. Os conflitos dos coautores estão listados no artigo. O Dr. Masoudi trabalha como colaborador da AHA e revisor de pares para o conjunto de medidas.

#El #ácido lipoico favorece la #pérdida de peso y mejora la #inflamación

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El ácido lipoico -que produce naturalmente nuestro cuerpo y que ingerimos a través de alimentos como el hígado, los tomates, las espinacas o las coles de Bruselas-, así como el ácido graso omega-3 EPA -presente en pescados grasos y pescados azules- favorecen la pérdida de peso y mejoran la inflamación asociada a obesidad. Así concluye un estudio llevado a cabo por la investigadora Ana Elsa Huerta en el Centro de Investigación en Nutrición de la Universidad de Navarra.

“El ácido lipoico, junto con una dieta baja en calorías (hipocalórica), podría resultar efectivo para promover tanto la pérdida peso como la pérdida de masa grasa”, detalla la investigadora. “Asimismo”, añade, “la suplementación dietética con ácido lipoico podría mejorar algunos marcadores sistémicos de inflamación relacionados con el riesgo cardiovascular en personas que sufren sobrepeso u obesidad, independientemente de que estas logren o no perder peso con la ingesta adicional de estos suplementos”.

El estudio, que ha formado parte de su tesis doctoral, parece indicar también que el EPA, un ácido graso omega-3, tendría un efecto positivo en la regulación de la leptina, una hormona que participa en los mecanismos de saciedad del cuerpo.

Precisamente esta hormona está relaciona con el temido efecto rebote o yo-yó, por el cual tras finalizar una dieta se recupera de nuevo el peso anterior e incluso se supera. “En nuestro trabajo observamos que este ácido puede prevenir la disminución de la leptina, de modo que podría ser útil para prevenir esa recuperación del peso anterior que sufren algunas personas al finalizar una dieta”, destaca la nueva doctora de la Facultad de Farmacia y Nutrición.

No obstante, la experta añade que estos trabajos deben completarse con nuevas investigaciones que confirmen si el ácido lipoico ayuda a contrarrestar la inflamación del tejido adiposo (graso). “La obesidad, además de asociarse a un exceso de masa grasa, está ligada a otras enfermedades cardiovasculares y metabólicas, lo que lleva a pensar que estas pueden tener su origen precisamente en esa inflamación y en el estrés oxidativo. Todas estas premisas deben confirmarse para seguir avanzando en nuevos compuestos efectivos contra la obesidad”, explica la investigadora.

La tesis doctoral de Ana Elsa Huertas ha estado codirigida por los catedráticos de la Universidad de Navarra María Jesús Moreno Aliaga y Alfredo Martínez, ambos investigadores del centro de Investigación Biomédica en Red-Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn).

#Uso rotineiro de #oxigênio sem benefício no #acidente vascular cerebral agudo

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Sue Hughes

O uso rotineiro de oxigênio profilático não teve benefício nem causou danos em um grande estudo randomizado em pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) agudo.

“Esse é o maior estudo sobre oxigênio no AVC agudo — os melhores dados que temos sobre essa questão, e nossos resultados não apoiam o uso rotineiro de baixas doses de oxigênio em pacientes com AVC agudo sem hipoxemia”, disse a pesquisadora principal, Dra. Christine Roffe, Institute for Science and Technology in MedicineKeele University, Reino Unido, ao Medscape.

Stroke Oxygen Study (SO2S) está publicado na edição de 26 de setembro do JAMA.

O estudo inscreveu aleatoriamente 8003 pacientes com AVC agudo (pontuação média de 5 na National Institutes of Health Stroke Scale) dentro de 24 horas da admissão para receber três dias de uso de oxigênio contínuo, oxigênio noturno ou controle.

Após três meses, os óbitos e incapacidades não diferiram significativamente entre os dois grupos combinados de oxigenoterapia e o grupo controle (odds ratio, 0,97) ou entre os grupos do oxigênio contínuo e oxigênio noturno (odds ratio, 1,03). Em nenhum subgrupo foi possível identificar benefícios com o oxigênio, e não foram identificados danos significativos.

Os pesquisadores relatam que esse foi um grande estudo pragmático, que incluiu pacientes não selecionados com diagnóstico clínico de AVC agudo sem confirmação radiológica. A amostra incluiu portanto AVCs isquêmicos e hemorrágicos, e participantes que posteriormente foram identificados como portadores de ataque isquêmico transitório ou quadros mimetizantes.

Mais da metade de todos os serviços de atendimento ao AVC agudo no Reino Unido participaram, e critérios de inclusão amplos permitiram o recrutamento de uma amostra representativa de pacientes com AVC isquêmico e hemorrágico gravidades variadas.

A Dra. Christine explicou que o papel do oxigênio no AVC agudo tem sido controverso por muitos anos. “Quando começamos esse estudo em 2006, todos os pacientes recebiam oxigênio em altas doses na ambulância; então, quando chegavam ao hospital, a administração era ou não continuada. A lógica era de que o cérebro estava necessitado de oxigênio, ofertar oxigênio poderia ajudar, e provavelmente não causaria dano. Mas havia apenas dados científicos muito limitados, e houve alguns estudos com pacientes com infarto do miocárdio (IM) sugerindo que o oxigênio poderia ser danoso, então queríamos avaliar isso em um grande estudo randomizado”.

O estudo SO2S avaliou o uso de oxigênio em baixa dose (2 a 3 l/min) com o objetivo de manter os níveis de oxigênio dentro dos limites da normalidade. Ele foi administrado por três dias, com o paciente já no hospital (tempo médio para iniciar o tratamento foi de 20 horas do início do AVC).

“Tivemos um número razoável de pacientes que começou o tratamento muito precocemente (menos de seis horas após o início do AVC), e também não vimos nenhum benefício nesses pacientes”, comentou a Dra. Christine.

“Dessa forma, nossa recomendação é de não administrar oxigênio aos pacientes com acidente vascular cerebral, porque não parece trazer nenhum benefício”, acrescentou. “Embora também não cause nenhum prejuízo, parece ser uma complicação desnecessária. Mas ainda precisamos monitorar os níveis de oxigênio, porque se os pacientes tiverem hipoxemia, então eles precisarão de oxigênio”.

Estes resultados são consistentes com as últimas descobertas em pacientes com infarto do miocárdio (IM). Um grande estudo recente publicado no New England Journal of Medicine também não mostrou nenhum benefício ou dano do oxigênio no IM.

“O fato de que resultados semelhantes estão sendo observados tanto no IM quanto no AVC reforça a probabilidade de que esses achados estejam corretos”, disse a Dra. Christine.

A pesquisadora observou que as condutas mudaram ao longo do curso do estudo. “As pessoas começaram a questionar se deveriam fornecer oxigênio, e as diretrizes de emergência do Reino Unido agora recomendam que o oxigênio não seja administrado rotineiramente aos pacientes com AVC agudo. No entanto, isso não era baseado em evidências científicas fortes. Agora, temos evidências para apoiar essa recomendação”.

Ela acrescentou que a prática de oferecer oxigênio na ambulância também perdeu aceitação nos últimos anos. “Em nosso estudo, apenas cerca de 20% dos pacientes haviam recebido oxigênio na ambulância. Embora não possamos dizer com certeza que nossos resultados se aplicam ao uso pré-hospitalar, acho que as pessoas vão extrapolar para esta situação, e acho que é muito improvável que seja benéfico”.

Especulando sobre por que o oxigênio não tem benefício, ela sugeriu: “Baixos níveis de oxigênio são geralmente um sinal de que algo mais está errado, como pneumonia ou insuficiência cardíaca, e se administramos oxigênio estamos mascarando esse sinal, o que significa que o problema subjacente pode passar despercebido ou ser tratado mais tardiamente”.

Os pesquisadores também sugerem que a suplementação de oxigênio com baixa dose pode não ser suficiente para prevenir desaturações graves, observando que não houve diferença significativa nas desaturações graves entre os grupos de tratamento e controle.

Eles acrescentam que um pequeno estudo não randomizado que compara o oxigênio de alto fluxo com o de baixo fluxo mostrou uma tendência para menor mortalidade com alto fluxo que não foi estatisticamente significante, mas ensaios randomizados de tratamento com oxigênio em alto fluxo no AVC agudo não mostraram que doses mais elevadas estão associadas a melhores resultados.

Estudo PROOF

Outro estudo que se encontra em fase inicial (PROOF) está avaliando altas doses de oxigênio em pacientes com AVC agudo precoce recebendo trombólise ou trombectomia aguda. A Dra. Christine explicou a teoria por trás desse estudo: há um intervalo de tempo pequeno durante o qual o dano isquêmico é reversível, e o oxigênio pode ajudar a área do encéfalo adjacente ao AVC.

“Isso é muito diferente do que fizemos — testamos doses fisiológicas de oxigênio com o objetivo de manter os níveis normais. O estudo PROOF está avaliando o uso de concentrações muito elevadas de oxigênio, o que seria mais semelhante a um tratamento medicamentoso apenas em um grupo específico de pacientes”.

O estudo SO2S foi financiado pelo Programa de Avaliação de Tecnologia da Saúde do National Institute for Health Research e pelo Programa de Pesquisa para Benefício do Paciente. A Dra. Christine refere ter recebido doação do Programa de Pesquisa para Benefício do Paciente e do Programa de Avaliação de Tecnologia de Saúde do National Institute for Health Research, ter recebido taxas de conferências e viagem de Air Liquide e adesão independente ao comitê de segurança e monitoramento de dados do estudo PROOF. Os outros autores não revelaram relações financeiras relevantes.

JAMA. Publicado on-line em 26 de setembro de 2017. Resumo

#Estudo J-DOIT3: no #diabetes, procure alcançar #parâmetros metabólicos “quase normais”

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Marlene Busko

LISBOA, PORTUGAL (atualizado em 22 de setembro) – O controle intensivo da pressão arterial, da glicemia e dos lipídios beneficia pacientes com diabetes tipo 2, sugere o extenso e tão aguardado estudo Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study for 3 Major Risk Factors of Cardiovascular Diseases  (J-DOIT3).

Comparando os pacientes do grupo de terapia usual, que tinham as metas de pressão arterial, lipídios e glicose definidas de acordo com as recomendações das diretrizes, aos do grupo de terapia intensiva – que tinham alvos de tratamento mais baixos, quase normais para esses três parâmetros metabólicos –, não foi encontrado um risco significativamente menor de um composto de infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral (AVC), morte por todas as causas ou revascularização, em um acompanhamento de oito anos e meio.

No entanto, isso ocorreu parcialmente porque o grupo controle estava muito bem controlado no início. E os pacientes no grupo de terapia intensiva tiveram um risco significativamente reduzido desse desfecho primário após o ajuste para diferenças basais (principalmente no que se refere ao tabagismo atual).

De forma importante, as taxas de acidente vascular cerebral, nefropatia e retinopatia diabética foram menores no grupo de terapia intensiva, sem um aumento na hipoglicemia grave, relatou o Dr. Takashi Kadowaki, da University of Tokyo, Japão, na reunião anual de 2017 da European Association for the Study of Diabetes (EASD).

“Nossos resultados mostram que um controle glicêmico rigoroso pode ser alcançado sem aumentar a hipoglicemia grave” e “sugerem um benefício de se ter um alvo de pressão arterial mais rigoroso” do que 130/80 mmHg para prevenção primária de AVC, disse ele.

“Você torna a própria vida difícil”, sugeriu o Dr. Ulf Smith, da Gothenburg University, Suécia, em tom de brincadeira, “quando você tem um grupo de controle que é tão bem tratado”.

O comentarista designado, Dr. Per-Henrik Groop, da University of Helsinki(Finlândia), acrescentou que o pequeno estudo STENO-2 sugeriu que uma abordagem multifacetada para controle de glicemia, lipídios e pressão arterial é justificada para o diabetes tipo 2, mas tinha alvos mais altos  [1] do que o J-DOIT3.

A mensagem para levar para casa deste novo estudo japonês “é que devemos buscar parâmetros metabólicos quase normais em nossos pacientes quando se trata de controle de pressão arterial, lipídios e glicose”, disse ele ao Medscape.

Como nefrologista, ele ficou impressionado com a “diminuição dramática na doença renal” observada no J-DOIT3 e achou “fantástico” que isso foi alcançado sem que uma alta proporção de pacientes atingisse hipoglicemia.

“O estudo japonês DOIT3 diz aos médicos que o controle metabólico — controle ótimo de lipídios, pressão arterial e glicemia — é importante, e quanto melhor são as metas alcançadas, menos complicações micro e macrovasculares você tem”.

J-DOIT3 maior que o STENO-2

A maioria das diretrizes recomenda que os pacientes com diabetes tipo 2 tenham como meta uma HbA1c de 7,0%, observou o coautor do J-DOIT3, Dr. Kohjiro Ueki, University of Tokyo, ao fazer um resumo sobre o histórico e o desenho do estudo.

American Diabetes Association (ADA) e a EASD mudaram recentemente os alvos de pressão arterial para pacientes com diabetes tipo 2 de 130/80 mmHg para 140/90 mmHg e 140/85 mmHg, respectivamente, mas a Japanese Diabetes Society (JDS) ainda recomenda uma meta de 130/80 mmHg devido ao alto risco de AVC no Japão.

STENO-2 demonstrou que “uma intervenção multifatorial sobre glicose, pressão arterial e lipídios teve efeitos benéficos nas complicações micro e macrovasculares, e também na mortalidade”, disse ele, mas havia apenas 80 pacientes em cada grupo e o nível médio de HbA1c era alto, de 7,9%.

Assim, o J-DOIT3 teve como objetivo avaliar os efeitos do controle intensificado [1] vs o controle usual de glicose, pressão arterial e lipídios nas complicações macrovasculares, na mortalidade por todas as causas, e nas complicações microvasculares, em uma coorte maior.

De 2006 a 2016, os pesquisadores acompanharam 2540 pacientes com diabetes tipo 2 em 81 clínicas de diabetes no Japão, com idades entre 45 e 69 anos, e que tinham HbA1c > 6,9%, além de hipertensão e/ou dislipidemia.

Os pacientes foram randomizados para receber a terapia convencional ou a intensificada, para atingir as metas de glicemia, lipídios e pressão arterial padrão ou as mais rígidas, respectivamente.

Os pacientes do grupo de terapia convencional receberam aconselhamento sobre estilo de vida, como recomendado pelas diretrizes do Japão (sobre dieta, exercício e interrupção do tabagismo), um acelerômetro e um manômetro de pressão arterial.

Os pacientes do grupo de terapia intensiva receberam aconselhamento de nutricionistas e educadores sobre diabetes com mais frequência, um acelerômetro com memória, um medidor de glicemia, um manômetro de pressão arterial e mecanismos auxiliares para interrupção do tabagismo quando necessário. Os medicamentos no grupo de terapia intensiva foram aumentados de forma gradual.

Terapia intensiva reduziu significativamente AVC e nefropatia

Os pacientes tinham uma idade média de 59 anos, 38% eram mulheres e 11% tinham história de doença cardiovascular. Eles tinham glicemia, pressão arterial e lipídios relativamente bem controlados no início do estudo, e tinham diabetes por uma mediana de oito anos e meio.

Os pacientes nos dois grupos apresentaram características basais semelhantes, exceto que os do grupo de terapia intensiva eram mais propensos a serem fumantes atuais (26% vs 21%) e tinham menor probabilidade de serem ex-tabagistas (29% vs 33%).

Parâmetros metabólicos basais, alvo e alcançados: terapia convencional vsterapia intensiva

Parâmetros metabólicos Basal Grupo de terapia convencional Grupo de terapia intensiva
Alvo Alcançado Alvo Alcançado
HbA1c, % 8,0 <6,9 7,2 <6,2 6,8
PA sistólica, mmHg 134 <130 129 <120 123
PA diastólica, mmHg 80 <80 74 <75 71
LDL, mg/dL 125 <120a 104 <80b 85
HDL, mg/dL 55 >40 >40
Triglicérides, mg/dL 122 <150 <120
IMC 25 <24 <22

a. <100 se o paciente tiver DAC
b. <70 se o paciente tiver DAC

Durante o acompanhamento, houve 133 eventos de desfecho primário (40 mortes, 11 IMs, 37 AVCs e 45 revascularizações (revascularização cirúrgica do miocárdio, intervenção coronária percutânea, ou revascularização cerebral) no grupo de terapia convencional, e 109 eventos de desfecho primário (45 mortes, cinco IMs, 15 AVCs e 44 revascularizações) no grupo de terapia intensiva.

Com a terapia intensificada, houve uma redução não significativa no desfecho primário de IM, acidente vascular cerebral, morte ou revascularização (HR, 0,81; P = 0,094)

No entanto, após o ajuste para as diferenças basais (principalmente em relação ao tabagismo), houve uma redução significativa no risco desse desfecho composto (HR, 0,76; P = 0,042).

Com a terapia intensiva, o desfecho secundário de IM, AVC ou morte foi reduzido, mas isso ainda não foi significativo (HR, 0,74; P = 0,055).

No entanto, houve uma redução “muito clara” de 58% nos eventos cerebrovasculares (na maioria AVC) no grupo de terapia intensiva em comparação com o grupo de terapia convencional (P = 0,002).

No grupo de terapia convencional houve 37 acidentes vasculares cerebrais e três revascularizações cerebrovasculares; já no grupo de terapia intensiva houve 15 AVCs e duas revascularizações cerebrovasculares.

Muito menos pacientes no grupo de terapia intensiva desenvolveram nefropatia durante o acompanhamento: 181 vs 257 pacientes, uma redução de 32% no risco (P <0,001).

Da mesma forma, menos pacientes na terapia intensiva desenvolveram ou tiveram piora da retinopatia diabética: 317 vs 362 pacientes, redução de 14% no risco (P = 0,046).

Sete pacientes no grupo de terapia intensiva e quatro no grupo de terapia convencional desenvolveram hipoglicemia grave, mas a incidência anual de hipoglicemia grave foi a mesma (<0,1%) em ambos grupos.

No que diz respeito aos tipos de medicamentos utilizados no J-DOIT 3, 62% dos pacientes no grupo de controle intensivo estavam tomando metformina, em comparação com 56,5% no grupo de terapia usual na visita final do estudo. Para os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), estes valores foram de 51,2% e 54,2%, respectivamente; para sulfonilureias, 43,7% e 48,5%; e para inibidores de alfa-glicosidase 29,9% e 25,5%. Apenas 14,1% do grupo de tratamento intensivo estavam tomando insulina, assim como 9,8% do grupo de cuidados convencionais. Os agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e os inibidores de co-transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) foram utilizados por menos de 5% dos pacientes em todos os grupos.

“Importante e tão aguardado estudo”

“Este é um estudo importante e muito aguardado sobre o efeito do tratamento multifatorial em doenças macro e microvasculares em um grande conjunto de pacientes”, resumiu o Dr. Groop.

“Estamos fazendo alusão ao STENO-2 há muito tempo, e a taxa de citação é muito alta” (N Engl J Med 2003;348:383-393 foi citado 2241 vezes e N Engl J Med 2008;358:580-591 foi citado 1460 vezes) – “porque esse é o estudo que nos diz que o tratamento multifatorial funciona, mas não tínhamos um grande estudo, e agora temos”.

J-DOIT3 mostrou que ter valores normais ou quase normais como alvo para esses parâmetros leva a um risco baixo tanto de complicações macro quanto microvasculares, o que é “fantástico”, enfatizou.

“Finalmente, agora temos uma replicação do esquema de tratamento multifatorial introduzido pelo estudo STENO-2 em uma população muito maior”, cerca de 16 vezes maior.

O estudo foi aceito pela revista Lancet Diabetes & Endocrinology para publicação, anunciou o Dr. Kadowaki, e os pesquisadores também estão realizando um estudo de acompanhamento de cinco anos.

Como ficam esses novos dados com relação ao ACCORD, VADT e ADVANCE?

Questionado pelo Medscape como estes novos dados do J-DOIT 3 são interpretados quando vistos ao lado de ensaios mais antigos, como ACCORD VADT, e ADVANCE, que mostraram um risco aumentado de hipoglicemia grave e até aumento do risco de mortalidade cardiovascular com controle glicêmico intensivo, Dr. Groop disse: “É de conhecimento geral que esses estudos… deixaram toda a área em confusão, e até fizeram com que a ADA e EASD afrouxassem os alvos glicêmicos. Esta não foi uma boa decisão em termos de prevenção de complicações, mas na época, após esses estudos, era com certeza uma maneira de evitar mortes cardiovasculares desnecessárias”.

A hipoglicemia é e tem sido um grande problema no tratamento do controle glicêmico em pacientes com diabetes, acrescentou, mas “agora temos novos medicamentos que não causam hipoglicemia por si só (inibidores de DPP-4, inibidores de SGLT2 e agonistas de GLP-1) e podemos, de fato, conseguir um ótimo controle glicêmico sem risco de hipoglicemia severa”.

No J-DOIT3, o uso de sulfonilureias e insulina (que definitivamente estão intimamente associadas a um maior risco de hipoglicemia) foi menor do que nos estudos como o ACCORD, acrescentou. “Assim, no J-DOIT3 conseguiram alcançar um ótimo controle glicêmico com os benefícios associados, sem qualquer risco adicional de hipoglicemia”.

No Japão, o uso de inibidores de DPP-4 é muito comum, e os japoneses parecem buscar um controle glicêmico mais rígido do que o habitual no Ocidente, observou ele.

“Se você usa medicamentos que não estão associados com maior risco de hipoglicemia, tem a chance de conseguir um melhor controle sem risco de hipoglicemia”.

O estudo recebeu verba para pesquisa do Ministério de Saúde, Trabalho e Bem-Estar social do Japão, assim como de múltiplas empresas farmacêuticas.

Reunião anual de 2017 da European Association for the Study of Diabetes(EASD), 15 de setembro de 2017, Lisboa, Portugal. Declaração