Imunologia

Single-gene mutations that lead to atopic dermatitis identified

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The findings suggest some the genetic defects underpinning atopic dermatitis could be corrected by glutamine supplementation.

Scientists have identified mutations in the CARD11 gene that lead to atopic dermatitis and say their research suggest a potential therapeutic target.

Through next-generation sequencing on a cohort of patients with severe atopic dermatitis, scientists from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases in the US identified eight individuals, from four unrelated families, with novel heterozygous mutations in CARD11. Each of the four families had a distinct mutation that affected a different region of the CARD11 protein, but all the mutations had similar effects on T-cell signalling.

The scientists determined that the mutations led to defective activation of two cell-signalling pathways, one of which is typically activated in part by glutamine. They found growing cultured T-cells from patients with CARD11 mutations with excess glutamine boosted rapamycin complex 1 (mTORC1) activation, suggesting the potential to partially correct the cell-signalling defects that may contribute to atopic dermatitis.

A new study is now planned to assess the effect of supplemental glutamine and leucine, which also activates mTORC1, in people with atopic dermatitis with and without the single gene mutations.

The findings are published in Nature Genetics .

Passive smoking in childhood linked with risk of rheumatoid arthritis

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Previous chronic diarrhoea is also associated with more than double the risk of rheumatoid arthritis.

Findings from a new study have identified a link between passive smoking in childhood and the risk of rheumatoid arthritis (RA), and an association between a history of chronic diarrhoea and the risk of developing RA, both for the first time.
After analysing data from 70,598 female volunteers born between 1925 and 1950, scientists found passive smoking exposure during childhood increased the association between RA risk and adult active smoking. In smokers who had childhood passive exposure to smoke, the hazard ratio was 1.73 compared with non-smokers not exposed during childhood. In contrast, the hazard ratio was 1.37 in active smokers not exposed to passive smoke during childhood.

In a separate analysis, previous chronic diarrhoea was associated with more than double the risk of RA (hazard ratio of 2.32), while chronic constipation or alternating between diarrhoea and constipation did not impact risk (hazard ratios of 1.16 and 1.07 respectively).

The authors said their findings “perfectly fit with the preclinical scheme of RA, where an external event occurs at an early stage to promote emergence of auto-immunity, followed years after by clinical RA”.

The findings were presented at the Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) 2017 this month.

Brasileiro cria software que facilita diagnóstico de doenças genéticas

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Giuliana Miranda

O sequenciamento genético pode ser uma importante ferramenta de diagnóstico clínico, mas a análise e interpretação do DNA de um paciente ainda é um processo complexo e, em muitos casos, bastante demorado.

Para tentar agilizar e tornar mais simples este processo, um cientista brasileiro desenvolveu um software para auxiliar médicos e geneticistas a identificar doenças monogênicas, popularmente conhecidas como mendelianas: um grupo diversificado que vai desde problemas raros, como a distrofia muscular de Duchenne, até outros de maior prevalência, como a anemia falciforme.

Embora já existam outros sistemas semelhantes no mercado, o software brasileiro se destaca por três pontos: ele tem código aberto, seu uso é gratuito e a interface é amigável mesmo para quem não tem experiência com programação.

A criação e a validação da plataforma, batizada de Mendel MD, foi publicada na edição mais recente do periódico PLoS Computational Biology[1].

“Há outras ferramentas, mas elas são pagas. A grande vantagem do Mendel MD é que qualquer um pode usar. Como ele tem o código de programação aberto, a ideia é que qualquer pessoa possa baixar, usar e, se quiser, alterá-lo do jeito que quiser”, explica Raony Cardenas, que criou o sistema em seu doutorado em bioinformática pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

O trabalho foi orientado pelo Dr. Sérgio Pena, médico geneticista e professor de Bioquímica da mesma universidade.

“Pacientes com doenças mendelianas são um caso particular. Na maioria das vezes, é muito difícil você fazer o diagnóstico. A ferramenta ajuda a fazer um diagnóstico clínico usando o genoma desses pacientes. Conseguimos chegar a quais mutações e genes estão causando aquela doença”, diz Cardenas.

“Isso é muito importante porque traz conforto para a família desses doentes, mesmo que muitos não tenham tratamento. Às vezes eles passam anos tentando descobrir o que tem de errado com um filho”, completa o pesquisador.

Funcionamento

Os laboratórios, ao analisarem o DNA dos pacientes, entregam como resultado uma grande planilha com milhares de linhas, marcando bases, letras e genes.

O Mendel MD trabalha fazendo a filtragem e a seleção das informações obtidas no sequenciamento do genoma ou do exoma — mapeamento menor, que considera apenas a fração que codifica os genes.

Para usá-lo, o médico deve fazer um cadastro no site e fazer o upload desse arquivo enviado pelo laboratório. A partir daí, o algoritmo fará o serviço de análise, comparação e seleção das informações.

A plataforma combina e acessa um enorme banco de dados de genes, alterações genéticas e outras informações, incluindo o Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), organizado pela Faculdade de Medicina da Johns Hopkins University, que é atualizado diariamente e compila informações sobre todas as doenças mendelianas conhecidas e sobre mais de 15 mil genes.

Após cerca de 20 ou 30 minutos, o programa Mendel MD fornece o resultado.

Ele foi construído de maneira que o médico possa filtrar —a partir de variáveis selecionáveis, como o tipo de mutação (homozigótica ou heterozigótica) ou frequência nas principais bases de dados— e chegar a uma lista de “candidatos” a causadores da doença que se está tentando diagnosticar.

Além de poderem buscar pelo gene ou pelo símbolo, os médicos têm a opção de fazer a busca por termos médicos e até sintomas.

Outra funcionalidade é que se pode comparar o código genético de vários pacientes.

“Em muitos casos, para identificar a natureza de uma doença, faz-se o exoma de outras pessoas da família, como pais ou irmãos. O sistema permite compará-los”, explica o autor do sistema.

Aplicações

A geneticista Lygia da Veiga Pereira, professora do Departamento de Genética e Biologia Evolutiva da Universidade de São Paulo (USP), diz que hoje um dos grandes gargalos da genética é justamente a interpretação das informações do sequenciamento genético.

“Pelo que assisto e acompanho na literatura, o grande desafio é que o nosso genoma é cheio de alterações. A dificuldade está em separar o joio do trigo e saber quais alterações são comuns e não patogênicas e quais provocam alguma doença”, explica.

“Sequenciar um exoma ou um genoma é uma coisa. A interpretação é um outro serviço que você vai ter de arranjar quem faça. Pode ser pagando o próprio laboratório ou tendo uma equipe de bioinformática”, diz ela.

“Ter isso em uma interface amigável ao usuário, com um resultado simples, seria mesmo muito interessante”, avalia a pesquisadora, que ainda não testou o software de Cardenas.

Validação

A primeira etapa de validação do Mendel MD foi feita usando exomas já existentes, feitos para trabalhos publicados por outros pesquisadores em anos recentes. A ideia era ver ser o programa conseguia identificar os resultados corretamente. Foram 19 exomas em formato VCF provenientes de 11 casos clínicos.

Já o teste de eficácia clínica foi feito com 57 pacientes, ainda sem diagnóstico, mas com suspeita de problemas de ordem genética, atendidos no Núcleo de Genética Médica de Belo Horizonte (GENE). O código genético dos pais dos pacientes também foi analisado, para fins de comparação.

Após o resultado fornecido pelo Mendel MD e de análise médica, foi possível chegar a um diagnóstico em 29 dos 57 cases (51%).

“Por conta de um colega pesquisador, cientistas do Children’s University Hospital, em Dublin (Irlanda) ficaram sabendo do sistema e também passaram a adotá-lo. Com eles, os irlandeses conseguiram identificar um novo gene relacionado à epilepsia em crianças[2]“, relata Cardenas.

Após a experiência, ele foi convidado a trabalhar em um laboratório genético em Dublin, onde vive atualmente. O pesquisador, no entanto, diz que segue atualizando o sistema mesmo depois fim do doutorado na UFMG.

“Estou sempre adicionando novos bancos de dados e novos parâmetros na plataforma. A ideia é que ela seja cada vez mais atualizada e útil para médicos e pacientes”, completa.

New clinical guideline on nut allergy

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The guidance from the British Society for Allergy and Clinical Immunology address the diagnosis and management of nut allergy in adults and children.

The British Society for Allergy and Clinical Immunology Standards of Care Committee have developed the first ever guideline for the investigation and management of suspected nut allergy in children and adults. The guidance was developed following an extensive literature review, expert consensus and wide healthcare professional and public consultation.

It includes diagnostic algorithms and a detailed discussion of the use of diagnostic tests to help accurately confirm nut allergy. Clinical diagnosis of primary nut allergy, it states, can be made by the combination of a typical clinical presentation and evidence of nut-specific IgE shown by a positive skin prick test (SPT) or specific IgE (sIgE) test. It adds that while a positive SPT or sIgE response indicates the probable presence of clinical allergy, it is not a measure of clinical severity. SPT ≥8 mm or sIgE ≥15KU/L to peanut is highly predictive of clinical allergy. Cut-off values are not available for tree nuts. Diagnostic food challenges are usually not necessary.

The guidance also discusses management plans as well as detailed advice on counselling patients with nut allergy, early-life prevention, testing of siblings and the role of immunotherapy.

The guidance is published in Clinical & Experimental Allergy .

Programa brasileiro de profilaxia pré-exposição ao HIV deve começar em 180 dias

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Ruth Helena Bellinghini

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) liberou em 25 de maio o uso do Truvada para prevenção de infecção por HIV, abrindo caminho para a implementação no Brasil da profilaxia Pré-Exposição (PrEp), recomendação adotada pela Organização Mundial da Saúde desde 2012. O Truvada combina dois antirretrovirais (fumarato de tenofovir desoproxila e emtricitabina) em um comprimido e integra o coquetel de drogas antiaids. “Ambos são inibidores da transcriptase reversa e impedem a reprodução do HIV e sua eficiência também na prevenção foi demonstrada por um estudo hoje clássico, o iPrex [1] [2] , realizado entre 2007 e 2012,” explicou o infectologista Dr. Ricardo de Paula Vasconcelos, coordenador do SEAP-HIV, ambulatório especializado em HIV do Hospital das Clínicas (HC) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e coordenador médico dos projetos PrEP Brasil.

A pesquisa com o Truvada como profilático teve início em 2007, no Peru e Equador e, no ano seguinte, foi ampliado para Brasil, Estados Unidos, África do Sul e Tailândia. De acordo com o Dr.  Vasconcelos, no Brasil, o estudo envolveu 500 pessoas de grupos considerados de alta vulnerabilidade, como casais sorodiscordantes (em que um é portador do HIV e o outro não), homens que fazem sexo com outros homens, transgêneros e travestis e profissionais do sexo. “A nossa pesquisa foi feita inicialmente em São Paulo e Rio e, mais tarde, ampliada para Porto Alegre e Manaus, que são as duas cidades com maior taxa de incidência de aids no País”, afirmou em entrevista ao Medscape. De acordo com dados do governo, Rio e São Paulo têm o maior número de casos de aids em números absolutos, mas Manaus e Porto Alegre têm o maior número de novos casos por 100 mil habitantes, ou seja, é onde a doença mais avança — Porto Alegre por causa do uso de drogas injetáveis e Manaus pela dificuldade de acesso a atendimento de saúde.

Segundo o Ministério da Saúde, o PrEP vai envolver no primeiro ano, cerca de sete mil pessoas em 12 cidades (Porto Alegre, Curitiba, São Paulo, Rio de Janeiro, Belo Horizonte, Fortaleza, Recife, Manaus, Brasília, Florianópolis, Salvador e Ribeirão Preto) a um custo inicial de US$ 1,9 milhão, para compra de 2,5 milhões de comprimidos. Para ser aceito no programa, não basta o paciente se encaixar numa dessas populações mais vulneráveis. “Uma série de critérios deve ser levada em conta antes da indicação da PrEP, como o número de parceiros sexuais, os outros métodos de prevenção utilizados, o compromisso com a adesão ao medicamento, entre outros”, disse em comunicado à imprensa a diretora do Departamento de Infecções Sexualmente Transmissíveis , Aids e Hepatites Virais do Ministério da Saúde, Dra. Adele Benzaken.

Para o Dr. Vasconcelos, a PrEP é uma estratégia de redução de danos. “Não vivemos num mundo ideal em que as pessoas desses grupos de alta vulnerabilidade usam camisinha em 100% das relações. É comum, algumas pessoas dizerem que esquecem de usar quando bebem um pouco por exemplo. Na nossa pesquisa, 60% das pessoas consultadas se mostraram dispostas a tomar o medicamento diariamente como forma de prevenção, sem abandonar outras estratégias, enquanto permanecem em situação de vulnerabilidade. Alguns dos participantes, por exemplo, deixaram de frequentar saunas ou se casaram, deixando o grupo de maior vulnerabilidade e saindo do programa”, explicou.

Existem preconceitos que fazem as pessoas não aderir ao programa, como, por exemplo, o receito de tomar uma medicação “sem necessidade” e receio sobre efeitos colaterais. “Os problemas mais comuns no primeiro mês de uso é refluxo e dor de estômago, que somem depois desse período. O mais grave são os casos de problemas renais, mas é preciso lembrar que essas pessoas precisam passar por exames a cada três meses, inclusive para monitorar outras infecções sexualmente transmissíveis. Os temores de desenvolvimento de resistência ao medicamento também não se justificam: há apenas quatro relatos do gênero na literatura médica mundial,” disse o Dr. Vasconcelos.

O Ministério da Saúde tem agora prazo de 180 dias para colocar o programa em prática. “Sempre vai haver gente que não vai usar camisinha. Por isso, é preciso ter à mão diferentes estratégias, porque a melhor delas é aquela que a pessoa escolhe, se sente confortável e adere a ela,” concluiu o Dr. Vasconcelos.

Can Vitamin D in pregnancy prevent childhood asthma?

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For the first time, research has shown that higher prenatal vitamin D levels can effectively alter the immune response of infants.

Vitamin D is a well-recognised immune modulator, and vitamin D deficiency during pregnancy is hypothesised to influence disease development in offspring.

A new study has demonstrated for the first time that prenatal vitamin D supplements can positively modify the immune system of neonates, which could help to protect against asthma and respiratory infections.

As part of the study, women were randomised to receive either a supplement of 4,400IU of vitamin D3 per day during the second and third trimesters of pregnancy versus the recommended daily intake (RDI) of 400IU/day.
Supplementation with 4400IU resulted in an enhanced broad-spectrum proinflammatory cytokine response of cord blood mononuclear cells to innate and mitogenic stimuli, with an average 1.7- to 2.1-fold increase in levels of several proinflammatory cytokines (GM-CSF, IFN-γ, IL-1β, IL-6, and IL-8), a higher gene expression level of TLR2 and TLR9, a greater than 4-fold increase in IL-17A production after polyclonal T-cell stimulation, and an enhanced IL-10 response of cord blood mononuclear cells to dexamethasone treatment in culture.

The findings are published in the Journal of Allergy and Clinical Immunology .

New cardioprotective genetic variant identified

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The variant has enabled the population of a Greek village to live long and healthy lives despite having a diet high in animal fat.

Scientists have identified a new genetic variant that appears to protect against cardiovascular disease, even in individuals with a diet high in animal fat.

Scientists sequenced the entire genome of 250 inhabitants of Mylopotamos in northern Crete to get an in-depth view of why the villagers live long and healthy lives, despite consuming a diet high in animal fat. They identified a variant, rs145556679, was associated with decreased triglycerides and very low density lipoprotein cholesterol (VLDL).

The authors said the variant may be almost unique to the Mylopotamos population. The genome sequencing results of thousands of Europeans has only revealed one copy of the variant in a single individual in Tuscany, Italy. A separate variant in the same gene has also been found to be associated with lower levels of triglycerides in the Amish founder population in the United States.

Lead author, Professor Eleftheria Zeggini from the Wellcome Trust Sanger Institute commented: “This study shows the importance of looking at the entire genome to better understand the genetic architecture of a population. We are finding new genetic variants we haven’t seen before. We have discovered a medically relevant genetic variant for traits related to cardiovascular disease.”
The findings are published in Nature Communications .