A genética das epilepsias

Postado em 08/02/2015

doi:10.2223/JPED.1800

Iscia Lopes-Cendes^*

^*Associate professor, School of Medical Sciences, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, SP

 

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RESUMO

Objetivo: Discutir alguns dos aspectos genéticos clínicos e moleculares de novas descobertas no campo da genética das epilepsias e relacioná-las com indicações importantes para a melhor compreensão dos mecanismos subjacentes a algumas síndromes epilépticas monogênicas.

Fontes dos dados: Muitos desenhos de estudo foram usados através dos anos, incluindo estudos familiares e pesquisas genético-epidemiológicas. Mais recentemente, estudos de genética molecular e estratégias de descoberta de genes foram usados para revelar os mecanismos moleculares e celulares envolvidas em diversas síndromes epilépticas mendelianas.

Síntese dos dados: A importância dos fatores genéticos em epilepsias é reconhecida desde os tempos de Hipócrates.

Conclusões: Nos tempos modernos, muitos estudos demonstraram a existência de um componente hereditário nas epilepsias generalizadas e focais. Nas últimas duas décadas, diversas famílias segregando diferentes tipos de epilepsia monogência foram descritas, o que levou ao progresso na caracterização dos defeitos moleculares nestas famílias.

J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Supl):S33-39: Distúrbios monogênicos, canalopatias, convulsões.

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ABSTRACT

Objectives: To discuss some of the clinical and molecular genetic aspects of new discoveries in the field of the genetics of the epilepsies and relate these with relevant clues for a better understanding of the mechanisms underlying some of the monogenic epilepsy syndromes.

Sources: Many study designs have been performed over the years and these include family-based studies, genetic-epidemiology surveys. More recently, molecular genetics studies and gene discovery strategies have been used to unravel the molecular and cell mechanisms involved in several Mendelian epilepsy syndromes.

Summary of the findings: The importance of genetic factors in the epilepsies has been recognized since the time of Hippocrates.

Conclusions: In the modern era, many studies have demonstrated the existence of an inherited component in the generalized and focal epilepsies and in the last 2 decades a number of families segregating different types of monogenic epilepsy have been described, leading to progresses in the characterization of the molecular defects in these families.

J Pediatr (Rio J). 2008;84(4 Suppl):S33-39: Monogenic disorders, channelopathies, seizures.

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Introdução

As epilepsias são alguns dos distúrbios neurológicos mais comuns. Sua prevalência atinge 1-1,5% da população geral e, portanto, a doença é considerada um sério problema de saúde pública. A revolução da genética molecular permitiu uma nova compreensão das epilepsias idiopáticas humanas. Recentemente, foi sugerido um papel importante para os canais iônicos voltagem-dependentes e ligação-dependentes na etiologia de muitas síndromes epilépticas¹. Até o momento, os genes que codificam as subunidades de canais de sódio e potássio, assim como as subunidades receptoras colinérgicas nicotínicas, foram identificados para epilepsias idiopáticas mendelianas². Os estudos in vitro e in vivo das mutações demonstram mudanças funcionais, o que permite uma nova compreensão dos mecanismos subjacentes à hiperexcitabilidade³. O progresso recente nessa área é tão intenso que os pesquisadores hoje estão tentando identificar os genes para as formas mais comuns de epilepsia que seguem hereditariedade complexa⁴. Nós acreditamos que, uma vez que esses genes forem descobertos, as interações mais complexas entre os genes e o ambiente serão melhor compreendidas, o que facilitará a avaliação dos mecanismos que produzem síndromes epilépticas específicas e a determinação da variabilidade clínica entre os diferentes pacientes.

Na década de 1950, os estudos pioneiros de Lennox⁵ e Metrakos⁶ foram os primeiros a propor evidências científicas para a predisposição genética a epilepsias generalizadas idiopáticas (EGI). Estes estudos iniciais informaram que o risco de desenvolver epilepsia era de 1,5 a 5 vezes maior para os parentes de pacientes epilépticos do que aquele observado na população geral^5,6. Além disso, o risco para os parentes de pacientes com EGI era o dobro daquele observado para pacientes com epilepsia focal^7,8. Estes resultados foram confirmados por estudos de gêmeos em que os índices de concordância para gêmeos monozigóticos (MZ) foram maiores do que para gêmeos dizigóticos (DZ)⁹. As epilepsias focais, por outro lado, até recentemente eram consideradas não-genéticas. Esta noção provavelmente seguia o reconhecimento que a epilepsia após lesões ambientais geralmente é parcial, e que uma proporção maior das epilepsias parciais, em oposição às generalizadas, têm origem ambiental. No entanto, a importância das contribuições genéticas às epilepsias focais hoje está estabelecida. As evidências para esta contribuição genética advêm de diferentes desenhos de estudo, como por exemplo: a) estudos de agregação familiar; b) estudos de gêmeos; c) descrições clínicas de famílias; e d) identificação de genes específicos¹⁰.

Os estudos de agregação familiar, que usam uma abordagem epidemiológica para acessar o maior grau de risco em parentes de indivíduos com epilepsia parcial em contraste com outros grupos (epilepsia generalizada ou controles normais), mostram consistentemente um risco maior de epilepsia entre os parentes de pacientes com epilepsias parciais^11,12. No entanto, esta contribuição é de uma magnitude menor do que aquela das epilepsias generalizadas^12,13. Os estudos iniciais também revelaram evidências de uma contribuição genética à epilepsia com crises parciais complexas (a maioria das quais provavelmente eram epilepsia do lobo temporal)¹². Dois estudos recentes esclarecem mais a agregação familiar das epilepsias parciais. Os coeficientes padronizados de morbidade geral (CPMG) para convulsões não-provocadas, uma medida do risco relativo de convulsões não-provocadas, foram determinados para uma população norte-americana grande¹³. Os CPMG foram muito semelhantes para filhos de pacientes com epilepsia generalizada (CPMG = 3,3) e parcial (CPMG = 3,2). No entanto, o risco aumenta entre os filhos de pais com crises generalizadas (CPMG = 9,2), o que sugere que a maior contribuição genética para a epilepsia generalizada pode estar restrita a síndromes específicas⁸. Outro estudo examinou o risco, calculando o risco relativo (RR) de epilepsia em parentes de primeiro grau de 1.498 pacientes com epilepsia criptogênica⁸. O risco foi significativamente elevado em ambos os grupos (epilepsia focal e generalizada) em relação aos controles. Entre pais e filhos, o RR era menor se a epilepsia dos probandos era focal (RR = 2,4 para epilepsia focal e RR =4,7 para epilepsia generalizada). Por outro lado, entre os filhos, o risco era maior se a epilepsia dos probandos era focal (RR = 4,2 para epilepsia focal e RR =1,6 para generalizada)¹⁰.

No entanto, a aglutinação de doenças dentro de famílias pode ser o resultado de exposição compartilhada a fatores ambientais ou padrões de comportamento compartilhados, não à susceptibilidade genética¹⁴. Uma das melhores estratégias para confirmar que a agregação familiar é causada pela predisposição genética é o uso de estudos de gêmeos, que demonstram índices de concordância consistentemente mais altos para gêmeos MZ do que DZ, uma evidência forte das contribuições genéticas à epilepsia^15-17. No entanto, poucos destes estudos examinam especificamente as epilepsias focais, ou comparam as epilepsias focais e generalizadas. Berkovic et al.⁸ estudaram os índices de concordância para síndromes epilépticas específicas em 253 pares de gêmeos em que um ou ambos os gêmeos sofria de epilepsia ou convulsões febris. Os índices de concordância eram significativamente maiores em pares MZ do que DZ, tanto para epilepsias generalizadas (MZ = 82% vs. DZ = 26%) quanto focais (MZ = 36% vs. DZ = 5%). É interessante que todas as evidências de efeitos genéticos nas epilepsias focais vêm de 30 pares com epilepsia criptogênica, cuja concordância em pares MZ e DZ foi de 55% e 0. Nos 10 pares com epilepsias parciais idiopáticas (a maioria sofria de epilepsia rolândica benigna), os índices de concordância não diferiam entre pares MZ e DZ. Além disso, nenhum dos 25 pares com epilepsia focal sintomática foi concordante, o que exclui a possibilidade de um determinante genético forte para estes tipos de epilepsia focal¹⁵.

Diversos estudos descreveram as manifestações clínicas da epilepsia em famílias individuais ou em conjuntos de famílias. Estes estudos são interessantes porque mostram toda a gama de sintomas possíveis que diferentes pacientes dentro de famílias individuais podem apresentar, o que dá uma idéia bastante precisa da variabilidade clínica das síndromes específicas. No entanto, provas da contribuição genética para a epileptogênese só são possíveis quando os genes responsáveis são localizados. Até o momento, a agregação familiar foi documentada em diversas síndromes epilépticas. Uma lista parcial destes tipos de epilepsia se encontra nas Tabelas 1 a 4. É importante observar que qualquer listagem deste tipo fica desatualizada rapidamente, pois novas síndromes, loci e genes são identificados a todo momento. Em diversos casos em que os genes foram identificados, estes são voltagem-dependentes ou receptores, exceto na epilepsia temporal familiar com sintomas auditivos, em que o gene LGI1 (leucine-rich, glioma-inactivated 1) foi implicado¹⁸. As propriedades funcionais exatas do gene LGI1 continuam desconhecidas¹⁸. Este gene foi clonado dos pontos de quebra de uma linha celular de glioblastoma, e sua expressão é reduzida ou ausente em muitos gliomas de alto grau. Esta evidência indica uma possível função relacionada à proliferação celular e supressão tumoral¹⁹. Além disso, este gene é caracterizado por uma região de repetição central rica em leucina, envolvida na regulação do crescimento, da adesão e da migração celular^18,19. A relação exata da mutação do gene LGI1 com a epilepsia ainda não está clara. Gu et al.¹⁷ demonstraram a presença da proteína hlgi1 no cérebro humano, especialmente nos neurônios dos lobos frontal e temporal, mas nenhum mecanismo patogênico definido foi encontrado que pudesse correlacionar as mutações neste gene com a epileptogênese.

Como foi discutido acima, apenas uma pequena porção das síndromes epilépticas têm um gene causativo identificado, o que representa uma parte muito pequena de todas as epilepsias descritas⁷². No entanto, há boas chances de elucidar os mecanismos básicos da epileptogênese, especialmente a base genética para a expressão patológica em regiões cerebrais localizadas. É muito interessante observar que, apesar da pressuposição comum que há um efeito genético maior em epilepsias generalizadas, houve mais progresso na localização dos genes para epilepsias focais do que para epilepsias generalizadas.⁸.

Em suma, os últimos anos viram progressos significativos na compreensão da genética das epilepsias. As pesquisas nesta área estão avançando rapidamente, e os genes que aumentam os riscos para novas síndromes certamente serão descobertos no futuro próximo. Estas informações serão críticas para o esclarecimento da patogênese e da definição das síndromes com contribuições genéticas importantes.

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