Los resultados del estudio Odyssey Outcomes, publicado este mes de noviembre en The New England Journal of Medicine, certifican que la contundente reducción del colesterol LDL que ejerce el hipolipemiante alirocumab, de Sanofi, se traduce en prevención de la morbilidad cardiovascular y la mortalidad en pacientes de alto riesgo. El estudio corrobora la teoría lipídica sobre el beneficio de un descenso sustancial de los niveles de c-LDL, en particular en pacientes coronarios en los que se mantienen elevados a pesar de una terapia óptima con estatinas.

En este gran ensayo clínico, en el que han participado cerca de 19.000 pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo (SCA) en el último año, el grupo tratado con alirocumab registró una reducción significativa (p<0,001) del 15 por ciento del riesgo de sufrir eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés), incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico, muerte por enfermedad cardiaca coronaria y angina inestable que requirió hospitalización. Asimismo, la administración de alirocumab se asoció a un descenso también del 15 por ciento de la mortalidad por cualquier causa, un beneficio sólo demostrado antes con estatinas.

“Esta menor mortalidad total es realmente destacable, porque no se constataba desde el Heart Protection Study, en 2002, con una estatina. La diferencia es que, en los ensayos de esa época, la mortalidad en el brazo placebo era en torno al 12 por ciento, mientras que ahora, con los pacientes mucho mejor tratados, es del 4 por ciento. Esto nos indica que reducir la mortalidad es hoy mucho más difícil, y este fármaco lo ha conseguido”, subraya José Tuñón, jefe de Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, y coordinador del estudio en España.

En el ensayo ‘Odyssey Outcomes’, el hipolipemiante fue más eficaz en pacientes

con colesterol LDL superior a 100 mg/dL

Los buenos resultados de este estudio en la prevención de la morbimortalidad suponen la culminación del programa clínico Odyssey, que ha constado de 16 ensayos clínicos con más de 23.500 pacientes. En el caso del Odyssey Outcomes han participado 18.924 pacientes provenientes de 1.297 centros de 57 países. Con 800, España ha sido el cuarto país con más casos reclutados.

Con anterioridad, para la autorización de alirocumab en la Unión Europea (2015) se evaluaron los datos de eficacia de diez ensayos clínicos de fase III, cinco controlados con placebo y cinco con ezetimiba, con más de 5.200 pacientes con hipercolesterolemia (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipemia mixta. En estos ensayos a 24 semanas, la reducción de c-LDL con alirocumab fue un 39-62 por ciento mayor que con placebo y un 30 por ciento mayor que con ezetimiba.

Alirocumab, una nueva familia farmacológica

Alirocumab es un anticuerpo monoclonal de la nueva familia de hipolipemiantes inhibidores de PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), que inhibe la unión de la PCSK9 con el receptor de las LDL (r-LDL), de modo que aumenta el número de r-LDL disponibles en la superficie de las células hepáticas y disminuye así la concentración plasmática de c-LDL.

En la Unión Europea alirocumab está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, en combinación con una estatina, e incluso con otros tratamientos hipolipemiantes, cuando no se alcanza el valor deseado de c-LDL con la dosis máxima tolerada de estatinas; o bien en monoterapia, cuando las estatinas no son toleradas o están contraindicadas.

Alirocumab se asoció a un descenso del 15 por ciento de la mortalidad por cualquier causa, un beneficio sólo mostrado antes con las estatinas

El Odyssey Outcomes es un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron pacientes de alto riesgo (infarto de miocardio o angina inestable en el último año; mediana de 2,6 meses) con un nivel de c-LDL superior a 70 mg/dL, de colesterol no HDL de al menos 100 mg/dL o de apolipoproteína B por encima de 80 mg/dL. Todos ellos recibían tratamiento con estatinas de alta intensidad o a las dosis máximas toleradas y fueron aleatorizados a recibir una dosis inicial de 75 mg de alirocumab (9.462 pacientes) o placebo (9.462 pacientes) cada dos semanas. El periodo de tratamiento fue de 2-5 años, con un seguimiento promedio de 2,8 años.

La dosis de alirocumab se ajustó durante el estudio, de forma ciega, para intentar lograr valores de c-LDL de entre 25 y 50 mg/dL mediante inyecciones de 75 mg o 150 mg. Partiendo de un nivel basal de c-LDL de 92 mg/dL, en el análisis por intención de tratar los niveles medios a los 4, 12 y 48 meses desde la aleatorización fueron de 40, 48 y 66 mg/dL, respectivamente, en el grupo alirocumab, y de 93, 96 y 103 mg/dL en el placebo. En el análisis por protocolo, los niveles medios de c-LDL en los mismos puntos de corte fueron de 38, 42 y 53 mg/dL en el grupo con tratamiento activo, un 62, 61 y 54 por ciento más bajos que en el grupo placebo.

En cuanto a la variable principal de valoración, 903 pacientes (9,5 por ciento) del grupo alirocumab y 1.052 pacientes (11,1 por ciento) del grupo placebo sufrieron un MACE, lo que supone una reducción del riesgo del 15 por ciento en el primer grupo (HR 0,85; p<0,001). Además, el uso del fármaco se asoció a un 15 por ciento menos de mortalidad por cualquier causa: 334 pacientes (3,5 por ciento) fallecieron en el grupo alirocumab y 392 (4,1 por ciento) en el placebo (HR: 0,85). Y en un análisis posterior (aunque previamente definido) del estudio, el tratamiento durante más de tres años con alirocumab se asoció con una reducción del 22 por ciento de la mortalidad total, según datos presentados en el reciente congreso de la Asociación Americana del Corazón (AHA), en Chicago.

En el análisis general por subgrupos, los datos mostraron un mayor riesgo de MACE y de mortalidad en pacientes con valores de c-LDL de 100 mg/dL o superiores, precisamente los que más se beneficiaron con alirocumab: en comparación con el grupo placebo, el riesgo de MACE fue un 24 por ciento inferior (HR: 0,76) y la mortalidad por cualquier causa, un 29 por ciento más baja (HR: 0,71).

Para José Tuñón, “son cifras muy relevantes, porque muestran que es en los subgrupos de mayor riesgo donde los inhibidores PCSK9 son más efectivos. Lo mismo puede decirse de los pacientes con SCA repetidos, los diabéticos o aquellos que presentan mayor carga ateroesclerótica, en las coronarias o en otras localizaciones. Para estos casos, los más preocupantes, ya disponemos de datos suficientes para pedirle a la Administración una ampliación de la indicación de estos fármacos”.

Acerca de una posible reducción de las cifras objetivo de c-LDL, Tuñón señala que “en prevención secundaria, fármacos como alirocumab pueden ayudarnos a reducir el c-LDL por debajo de 70 mg/dL, el objetivo con el que venimos trabajando desde 2004. Y en pacientes con características adicionales de alto riesgo, como las señaladas, lo aconsejable sería situar su nivel entre 25 y 50 mg/dL”.