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#The Need for Incorporating #Emotional Intelligence and #Mindfulness Training in #Modern Medical Education

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Hakeem J Shakir; Chelsea L Recor; Daniel W Sheehan; Renée M Reynolds

Although the study of medicine and the tradition of medical students gaining clinical experience on hospital wards have not significantly changed over the years, the experience of physicians practicing in the current climate has changed dramatically. Physicians are confronted with increasing regulations aimed at improving quality of care and are often overwhelmed by their position in a tug-of-war between administrators, staff, colleagues and most importantly, patients. With more than half of the US physicians experiencing professional burnout, questions arise regarding their mental health and work-life balance. Blendon et al[1] reported an overall decline in the public’s confidence and trust in physicians, which may be explained by cultural changes as well as displeasure with medical leaders’ responses to healthcare needs. As the next generation of physicians emerges in this evolving healthcare environment, adaptation to new practices and regulations will be imperative. Emotional intelligence (EI) and mindfulness provide a possible solution to the struggles physicians will invariably face.

The term EI, which refers to a person’s ability to recognise, discriminate and label their own emotions and those of others, was coined by Salovey and Mayer and popularised by Goleman.[2,3] Mindfulness is the process by which an individual actively observes his or her thoughts and feelings without judgement.[4] With foundations in Eastern meditation, mindfulness is now an accepted method of stress reduction in Western culture.[4]

The practice and employment of synergistic EI and mindfulness is grossly lacking from medical school curricula, postgraduate training and continuing medical education (CME) programmes. The systemic deficiency of both EI and mindfulness in healthcare has become more apparent as studies have demonstrated high burnout rates,[5] increasing public mistrust in physicians[1] and disheartening data indicating that 300–400 physicians commit suicide each year; a surprising figure that equals approximately one physician per day.[6]

Identifying a patient’s primary emotion and conveying empathy in the staged, standardised patient settings found commonly in medical education are helpful but not entirely accurate tests of one’s EI and are insufficient for the modern physician. EI and mindfulness are tested most aptly during the trainwreck situations that are not uncommon in healthcare settings. These are the moments in which the patient is acutely deteriorating, the nurses and staff are overworked and unhappy and the patient’s frightened family members are gathered around the room. Here, the physician is required to both identify and adapt to the intense emotions of all parties involved and respond to these emotions in an appropriate manner. However, some may argue in favour of managing the task or crisis at hand rather than the people involved in the particular event. Effective physicians, like effective politicians, businessmen and academics, who subscribe to the notion of separating people from tasks, could perhaps be more effective if they routinely incorporate EI into problem solving. Moreover, focus should be shifted to training physicians to understand their own personalities. Personalities certainly vary among physicians, but physicians with insight into their own EI may cater their interactions to patients by acknowledging their own pre-existing personality traits. Therefore, different personality types may be able to navigate similar situations in disparate but successful fashions. A physician with EI and mindfulness training will be able to do this successfully while still acknowledging their own emotional reactions to this difficult situation.

Physician performance is influenced by interactions with the system as a whole. Therefore, medical schools, residency programmes and CME programmes should enhance existing curricula with EI courses and mindfulness training. EI combined with mindfulness must be taught from the beginning of medical school in anticipation of the realities that students will undoubtedly face as they advance to clinical years. Junior medical students are generally required to take a course that prepares them for scenarios that they may encounter in their upcoming clinical rotations and clinical medicine. As described earlier, this course usually employs actors portraying standardised patients with an illness and often an underlying emotional issue that must also be addressed. Theoretically, the concept is quite practical; however, it does not adequately prepare the student for enough aspects of clinical reality. The reality sometimes unbeknownst to new doctors can be found in, for example, the situation a new resident faces while delivering bad news to a real patient. A hysterical family member in the background or a dispute among family members about treatment options may be unaccounted for in medical school scenarios. Unlike the staged situation where predictability prevails, newly graduated doctors are often thrust into emotionally laden, high stakes interactions with patients and family members, nurses, staff and sometimes colleagues. Early immersion through shadowing and mentorship programmes could better prepare students for what lies ahead in the real clinical environment.

With the proper training, medical students could learn how to effectively deal with these challenges in an emotionally intelligent manner. Dobkin and Hutchinson[7] suggested that mindfulness training was useful for medical and dental students; however, there were many unanswered questions with respect to the timing of training in the trajectory of the physician’s career. Residency training programmes have undoubtedly changed in recent times with Accreditation Council for Graduate Medical Education regulations on work hours and an increased focus on resident health. Nevertheless, more specific strategies are required to promote mental health.

The current climate in medicine, rife with regulation and litigation, encourages physicians to behave less as healers and more as salesmen with the patients as their customers and administrators assuming the roles of bosses. Medical students and residents, immersed in the process of learning how to doctor, are sometimes naïve and unaware of the post-training responsibilities required in real-world practice. In addition to taking care of patients, physicians are required to run their practices, paying attention to billing and collections, management of staff and maintaining licensures. Although physicians contend with these responsibilities and duties mandated by the system, EI and mindfulness continue to be underemphasised.

In following the unwritten rule that the customer is always right, physicians are begrudgingly thrust into a vulnerable role. Furthermore, modern physicians in the USA find themselves pressured to comply with policies that have no evidence base as hospitals maintain accreditations or Press-Ganey scores at any cost. Simultaneously, physicians must interact with potentially unhappy colleagues, dissatisfied staff and patients who may feel they do not get enough physician contact. EI and mindfulness strategies that emphasise conflict management and self-compassion should be taught formally within leadership courses and CME offerings to support the practicing physician in navigating this difficult environment.

Ambady and Rosenthal[8] discovered that when people watched 30 s soundless clips of real physician-patient interactions, their judgements of the physician’s kindness predicted whether that physician would be sued rather than the outcome of the procedure or care. To further touch on the litigious climate of medicine, Robbennolt[9] has suggested that many physicians have not been trained effectively in communicating with patients, especially with regard to apologising after making mistakes, thus leading to potential malpractice suits. Of course, physician hubris is not the sole factor in malpractice suits and some adverse events merit litigation. Physicians still struggle though, coping with denial and having difficulty acknowledging their errors like any lay person may. A paradigm shift might better prepare the physician for some of the difficulties he or she will undoubtedly encounter. What should differentiate physicians from the public, aside from the medical knowledge they have been privileged to garner through years of schooling, is EI and the employment of mindfulness strategies. The combination of these attributes may enable physicians to better realise what factors may be in or out of their control in addition to more effectively communicating possible mistakes made. Furthermore, EI and mindfulness provide physicians with one technique, among many others, which can aid in handling truly stressful moments.

Techniques employed by physicians to contend with overwhelming feelings of anxiety are not limited to EI and mindfulness. Self-compassion and stress inoculation training are examples of two other strategies that can certainly enhance medical education. Neff[10] has described self-compassion as ‘perceiving one’s experiences as part of the larger human experience rather than seeing them as separating and isolating’. She goes on to define it as having ‘an emotionally positive self-attitude that should protect against the negative consequences of self-judgement, isolation and rumination’. Stress inoculation training is a form of cognitive behavioural therapy that can serve as a preventative strategy by preparing individuals and/or exposing them to stressful situations so that they may develop familiarity and ultimately ‘resistance’ to certain stressors.[11] In addition to both EI and mindfulness, these two methods may serve as tools in the modern physicians’ armamentarium. Physicians must understand that they assume an inherent burden that may not be entirely understood by everyone around them. Any of the potential stressors that accompany being a physician, specifically fatigue coupled with the overarching responsibility of caring for a sick human being are not experienced by all members of the healthcare team. This further highlights the need for increased EI and mindfulness training. Nurses and other hospital employees may encounter a less than approachable and short-tempered physician poorly coping with fatigue and other stressors. Adding to the workloads and stress borne by modern physicians are non-patient care tasks that are painstakingly time-consuming. In American medical practice, it has been shown that for every hour physicians provide direct clinical face-time to patients, nearly 2 additional hours are spent on documentation and desk work within the clinic day.[12] Outside actual office hours, physicians spend another 1–2 hours of personal time each night doing additional computer and other clerical work.

The importance of maintaining mindfulness while being overworked should be impressed on medical students, residents and physicians. Unfortunately, a paucity of sufficient coping mechanisms and physicians’ oblivion to their emotional states and reactions leads to tenuous relationships with peers that should be avoidable.

The physician is looked on as the leader of the healthcare team, thus making the roles of EI and mindfulness integral for his or her leadership success. As Mayer[13] points out, ‘EI, however, is not agreeableness. It is not optimism. It is not happiness. It is not calmness. It is not motivation. Such qualities, although important, have little to do with intelligence, little to do with emotions and nearly nothing to do with actual EI.’ The EI and mindfulness attributes required of a physician in a critical situation are the ability to sense the impending panic and potential fear of the other people involved and react appropriately along with recognising their own emotions. The manner in which physicians carry themselves is sensed by those around them, but more importantly should be sensed by themselves. Employment of mindfulness strategies coupled with higher EI translates to better care by a reassured team. Although learning these tools can and may occur on the job, more opportunities should be afforded to physicians in anticipation of the challenges that lie ahead. The art of medicine encompasses the ability to adeptly navigate challenging situations with emotional equanimity. Equipping next-generation and practicing physicians with tools to enhance their EI and mindfulness by providing training while they are medical students and residents as well as throughout their professional life can only improve the field of medicine.


#Does #Highly Active Antiretroviral Therapy Contribute to #Syphilis Incidence by #Impairing Immunity to #Treponema Pallidum?

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Michael L Rekart; Wilfred Ndifon; Robert C Brunham; Jonathan Dushoff; Sang Woo Park; Sanjana Rawat; Caroline E Cameron


Background and hypothesis Recently, the world has experienced a rapidly escalating outbreak of infectious syphilis primarily affecting men who have sex with men (MSM); many are taking highly active antiretroviral therapy (HAART) for HIV-1 infection. The prevailing hypothesis is that HAART availability and effectiveness have led to the perception among both individuals who are HIV-1 infected and those who are uninfected that HIV-1 transmission has become much less likely, and the effects of HIV-1 infection less deadly. This is expected to result in increased sexual risk-taking, especially unprotected anal intercourse, leading to more non-HIV-1 STDs, including gonorrhoea, chlamydia and syphilis. However, syphilis incidence has increased more rapidly than other STDs. We hypothesise that HAART downregulates the innate and acquired immune responses to Treponema pallidum and that this biological explanation plays an important role in the syphilis epidemic.

Methods We performed a literature search and developed a mathematical model of HIV-1 and T. pallidum confection in a population with two risk groups with assortative mixing to explore the consequence on syphilis prevalence of HAART-induced changes in behaviour versus HAART-induced biological effects.

Conclusions and implications Since rising syphilis incidence appears to have outpaced gonorrhoea and chlamydia, predominantly affecting HIV-1 positive MSM, behavioural factors alone may be insufficient to explain the unique, sharp increase in syphilis incidence. HAART agents have the potential to alter the innate and acquired immune responses in ways that may enhance susceptibility to T. pallidum. This raises the possibility that therapeutic and preventative HAART may inadvertently increase the incidence of syphilis, a situation that would have significant and global public health implications. We propose that additional studies investigating the interplay between HAART and enhanced T. pallidum susceptibility are needed. If our hypothesis is correct, HAART should be combined with enhanced patient management including frequent monitoring for pathogens such as T. pallidum.


STDs, HIV-1 and Men Who Have Sex With Men. In British Columbia (BC), Canada, from 2005 to 2014, infectious syphilis case reports (primary, secondary and early latent) rose 90.6% (288–549), chlamydia 39.9% (9540–13 348) and gonorrhoea 63.8% (1100–1802), corresponding to rate changes per 100 000 population of +72.4%, +33.9% and +47.6%, respectively.[1] Female syphilis cases decreased while male cases jumped from 202 to 524, accounting for 95% of all 2014 cases. Men who have sex with men (MSM) accounted for 60.4% (122) of cases in 2005, rising to 88.9% (466) in 2014. There was a fourfold increase in MSM syphilis from 2010 to 2014 (115–466 cases), including 112 reinfections (24%) in 2014. The HIV-1 coinfection rate in MSM during this period was 50%–75%. From 2005 to 2014, the male infectious syphilis rate increased 235% (9.7–22.8) compared with a much smaller increase for chlamydia (56.9%; 141.7–222.4) and gonorrhoea (42.1%; 39.7–56.4) in men.

Comparatively larger increases in syphilis cases were also observed in the USA from 2005 to 2014. Primary and secondary syphilis cases rose 128.1% (8724–19 999), chlamydia 47.7% (976 445–1 441 789) and gonorrhoea 3.1% (339 593–350 062), corresponding to rate changes of +117.2%, +38.5% and −3.4%, respectively.[2] Males contributed an increasing proportion of syphilis cases, accounting for 91% in 2014. From 2007 to 2014, among the 27 US states that collected sex partner data for ≥70% of males, MSM cases increased steadily to 82.9%. In Los Angeles County between January and May, 2010, 76% of 537 early syphilis cases were MSM and ≥58% of these were HIV-1 positive.[3] HIV-1 infection in US MSM has also been statistically associated with repeat syphilis infection.[4]

In the UK from 1998 to 2013, new syphilis cases in MSM rose from 23 (26.0% of all cases) to 2546 (71.3% of all cases). From 2009 to 2013 in England, the odds of being diagnosed with syphilis increased from 2.71 (95% CI 2.41 to 3.05, p<0.001) to 4.05 (95% CI 3.70 to 4.45, p<0.001) in HIV-1 positive relative to HIV-1 negative/undiagnosed MSM.[5]


Highly Active Antiretroviral Therapy and Syphilis

First-line highly active antiretroviral therapy (HAART) regimens may comprise (1) two nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), commonly tenofovir (TDF) and emtricitabine (FTC) or lamivudine (3TC), plus a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), commonly efavirenz, (2) two NRTIs and an integrase strand-transfer inhibitor (InSTI) or (3) two NRTIs and a boosted protease inhibitor (PI). PIs, InSTIs and fusion/entry inhibitors are used as second-line and third-line alternative agents. In BC, 86.1% of patients take two NRTIs with a boosted PI (34%), NNRTI (30%), InSTI (19%) or fusion/entry inhibitor (1%).[6] Common NRTIs include TDF (64%), FTC (59%) and 3TC (40%). An additional 11% (741 patients) take InSTIs in other HAART combinations. In total, 30% (2056) take InSTIs. HAART usage has grown steadily including a 288% increase in InSTI usage from 2010 to 2015 (530–2056 patients).

Because HAART stimulates and supports immune system recovery from HIV-1-related immunosuppression, one might expect HAART to be associated with declining infection rates for most pathogenic organisms. However, several studies support the hypothesis that HAART may be associated with syphilis acquisition. Receiving HAART (adjusted HR=1.81 (95% CI 1.25 to 2.62, p<0.002)), older age and MSM status were independent risk factors for syphilis seroconversion by multivariate logistic regression analysis in 1010 people who were infected with HIV in Northeast China from 2009 to 2013.[7] Using Poisson regression analysis, Park and coauthors[8] found that the period-specific incidence rate of early syphilis in 539 patients receiving HAART in Korea significantly increased in proportion to the years after starting HAART (p<0.001). These two studies were conducted in stable cohorts but they did not control for specific sexual risk behaviours.

Additional studies have reported a significant proportion of new syphilis cases in persons receiving HAART, including 32.7% of all 1089 new syphilis cases in France from 2000 to 2003 and 71% of the 502 cases who knew their HIV-1 positive status.[9] Among 104 early syphilis and 36 late or indeterminate latent syphilis cases in a Malaga study from 2004 to 2011, 65 of 85 (76.4%) with prior known HIV-1 infection were taking HAART.[10] A retrospective, descriptive study at the University of Alabama found 40 incident syphilis cases from 2004 to 2007 in 1544 patients who were HIV-1 positive.[11] Two-thirds were receiving HAART when syphilis was diagnosed including all five patients with primary syphilis. The proportion of the entire cohort on HAART was not reported. Among 3448 patients followed in a Parisian Hospital Infectious Disease Service from January 2000 to December 2002, 48 of 71 (67.6%) patients with a new diagnosis of syphilis were taking HAART.[12] For BC, over 8000 males have tested HIV-1 positive, and HAART usage in MSM is more than 80%.[1,6] However, the percentage taking HAART when syphilis was diagnosed is unknown.

Behavioural Change

One explanation for high rates of syphilis in MSM is increased risky sex, often in the context of optimistic risk perception. Similarly, any association between syphilis and HAART might be a surrogate marker for risky sex in individuals treated with HAART rather than an effect of HAART itself. Seroadaptive behaviours to prevent HIV-1 transmission, such as serosorting (ie, selective unprotected sex with partners of the same HIV status), have also been implicated in increasing STD incidence including syphilis.[13] What then is the evidence for HIV-1 treatment optimism and behavioural change in MSM and persons on HAART?

Several studies support treatment optimism including a 2013 literature review, which concluded that quantitative studies were ‘largely in support’ of an association between optimistic beliefs and HIV-1 transmission risk.[14] However, other studies have shown no change or decreased risky behaviour and/or no lessening of risk perception, as discussed later in this section.

Many HIV-1-infected MSM believe they have a responsibility to protect their sex partners,[15] and many eliminate or reduce HIV-1 transmission behaviours after HIV-1 diagnosis. A 2005 US meta-analysis concluded that high-risk sexual behaviour with partners who were HIV-1 negative was significantly reduced (68%, 95% CI 59% to 76%, p<0.001) after HIV-1 diagnosis.[16] Persson used the Swiss Consensus Statement that people on effective HIV-1 treatment cannot transmit HIV-1 as a surrogate for HIV-1 treatment optimism in interviews of HIV-1 discordant couples. Participants were highly sceptical of the Statement’s prevention message and not one described it as having any direct relevance to their sexual decision making.[17]

Much of the HIV-1 treatment optimism literature focuses on behavioural change in persons on HAART and subsequent to HAART initiation. In 512 patients receiving HAART in Bangkok, unprotected sex risk was found in only 27 patients (5%) and multivariate analysis showed no association with beliefs about HIV-1 transmission while taking HAART.[18] A 2009 meta-analysis of unprotected anal intercourse (UAI) among HIV-1 diagnosed US MSM found no association with HAART[15] and a cross-sectional study of 420 London men who were HIV-1 positive showed that men on HAART had fewer sexual partners and less UAI.[19] Among 456 HIV-1 positive US MSM, Remien et al[20] found no increased sexual risk behaviour and substantial ongoing perception of HIV-1 transmission risk while on HAART. Using data from a prospective behavioural study nested in a randomised controlled trial of early HAART (Temprano), Jean et al[21] found significant decreases over 24 months in sexual activity (OR 0.72, 95% CI 0.57 to 0.92), multiple partnerships (OR 0.57, 95% CI 0.41 to 0.79), unprotected sex (OR 0.59, 95% CI 0.47 to 0.75) and risky sex (OR 0.58, 95% CI 0.45 to 0.76).

We could find only one study that found a link between increasing syphilis incidence and seroadaptive behaviours such as serosorting in individuals treated with HAART with unsuppressed viral load, but this would not explain rising syphilis incidence out-of-proportion to other STDs.[13]

Some studies have implicated core groups in this syphilis outbreak,[22] while other studies have shown little or no significant increase in risky sex, number of contacts or concurrency among core group members. In a retrospective study of syphilis among MSM in San Francisco, number of sex partners, illicit substance use, partner meeting venues and commercial sex were not associated with repeat syphilis infection.[4] In the Alabama, Bangkok and Temprano cohorts referenced earlier, similar core group characteristics were not associated with incident syphilis, unprotected sex risk or multiple partnerships, respectively.[11,18,21] Finally, a mathematical model of behaviour in a core group predicted a transient spike in unprotected sex that was counteracted by other pathways on longer timescales, leading to lower rates of unprotected sex on the whole.[23]

Modelling studies conducted herein to test our hypothesis are in support of both behavioural change and HAART treatment being able to increase syphilis prevalence, with the combined effect being more than additive (Figure 1). Specifically, we developed a mathematical model of HIV-1 and Treponema pallidum coinfection in a population with two risk groups and assortative mixing between groups. Susceptible individuals acquire infection from a partner who is infected with a fixed probability per sexual encounter. In the case of HIV-1, the infection probability is lower if the partner who is HIV-1 positive is on HAART versus untreated, but it is higher if the partner who is either HIV-1 negative or HIV-1 positive is already infected with T. pallidum versus uninfected. Individuals who are infected receive treatment at a constant rate dependent on the pathogen. Individuals lose their treated status at a disease-dependent rate. Individuals infected with HIV-1 have a disease-imposed mortality rate that is lower for individuals on HAART.

Figure 1.

A susceptible-infective-treated model of HIV-1 and Treponema pallidum epidemiology predicts that both highly active antiretroviral therapy (HAART) and behavioural change substantially boost syphilis prevalence above baseline. The model used two risk groups and assortative mixing between groups. Using baseline parameters from the literature,24 we varied parameters quantifying HAART effects and partnership formation rates on susceptibility to and transmission of T. pallidum. We introduced HAART at 20 years and plotted syphilis prevalence without (left panel) and with (right panel) a threefold effect of HAART on susceptibility to T. pallidum, under different assumptions about the effect of HAART on partnership formation rates (for details and code, see https://github.com/dushoff/Syphilis_and_ARVs). Compared with the baseline of no effect (left panel, black line), the combined effect of increased susceptibility and behavioural change (right panel, coloured lines) is larger than the sum of the effects of behavioural change alone (left panel, coloured lines) and increased susceptibility alone (right panel, black line).

We numerically simulated the model using baseline parameters taken from the literature.[24] We initialised each simulation with a small number of individuals who are infected and introduced HAART 20 years later. We explored effects on syphilis prevalence of HAART-induced changes in behaviour versus immunology. For behavioural change, we assumed that individuals on HAART adopt more risky sexual behaviours by increasing their partnership formation rates, which increases their ability to transmit T. pallidum. For immunological change, we assumed that individuals on HAART have a higher susceptibility to T. pallidum than individuals who are untreated. The simulation results show that either behavioural (Figure 1, left panel, blue and red lines) or immunological (Figure 1, right panel, black line) change alone can produce syphilis outbreaks with peak prevalence that is substantially higher than baseline. Strikingly, the peak prevalence of the syphilis outbreak produced by both behavioural and immunological changes (Figure 1, right panel, blue and red lines) is larger than the sum of the peaks of outbreaks produced independently by either type of change (Figure 1, left panel, blue and red lines; right panel, black line). Therefore, the immunological effects of HAART and HAART-induced behavioural change can in principle act synergistically to increase syphilis prevalence by amounts comparable with that observed in the ongoing outbreak.


Biological Plausibility

Protection against the extracellular pathogen T. pallidum, the causative agent of syphilis, is dependent upon T cell expansion and the generation of an early Th1-stimulating, interferon γ (IFN γ)-producing host proinflammatory response that potentiates the primary clearance mechanism of T. pallidum, macrophage-mediated opsonophagocytosis.[25] The latter process is dependent on unperturbed mitochondrial function to ensure peak metabolic activity within macrophages,[26] opsonic antibody production and IFN γ-mediated macrophage activation.[27] Opsonic antibody quality is reduced in individuals infected with HIV-1[28] and certain HAART agents significantly suppress mitochondrial function,[26] the proinflammatory response[29] and macrophage activation,[30] leading to reduced treponemal clearance via opsonophagocytosis. InSTIs have been shown to suppress the proinflammatory response in cohort studies[29] and opsonophagocytosis is reduced in vitro following treatment of macrophages with NRTIs, consistent with mitochondrial damage.[26]

Further, the well-documented depletion of CD4+ memory T cells in individuals infected with HIV-1[30] would enhance their susceptibility to syphilis reinfection. NRTIs, especially TDF, have been shown to inhibit telomerase activity leading to accelerated shortening of telomerase length in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs),[31] which may lead to the accumulation of replicative senescent cells[32] with limited ability to protect against pathogens such as T. pallidum. Reciprocally, upregulation of monocyte expression of CCR5 receptors by treponemal lipoproteins enhances the susceptibility of monocytes to HIV-1 infection,[33] further weakening the innate and adaptive immune responses to T. pallidum.

Collectively, these observations provide viable explanations for (1) an enhanced susceptibility of individuals infected with HIV-1, especially those on HAART, to syphilis infection and reinfection and (2) higher syphilis incidence among individuals treated with HAART compared with chlamydia and gonorrhoea, infections caused by pathogens that are less reliant on opsonophagocytosis for clearance.

Potential Approach for Hypothesis Testing

HAART decreases the proinflammatory response in patients infected with HIV-1,[29] but this may result from an HAART-induced reduction of lymphocytes’ ability to upregulate inflammatory markers, in line with our hypothesis, or from the disappearance of a major cause of inflammation (ie, a fall in HIV-1 viral load). These different effects can be teased apart using experiments in macaques, which have been used as models for human infection with T. pallidum[34] and develop AIDS-like disease following simian immunodeficiency virus (SIV) infection. T. pallidum challenge after specific HAART administration with or without prior SIV infection can provide insight into how HAART affects the proinflammatory response and syphilis susceptibility in the absence or presence of retrovirus.

Prospective cohort studies can compare opsonophagocytic activity of macrophages and susceptibility to syphilis among healthy individuals who are HIV-1 negative receiving preventative pre-exposure prophylaxis (PrEP), healthy controls, untreated patients with HIV-1 and patients with HIV-1 receiving the same HAART as healthy individuals. To determine the effect of HAART on CD4+ memory T cells, one can measure the number of CD4+ memory T cells by flow cytometry in PBMCs of persons on and off HAART with particular attention to TDF.

A retrospective case–control and/or a prospective cohort study comparing the prevalence and epidemiological features of infectious syphilis cases among patients who are HIV-1 positive and treated with HAART, patients who are HIV-1 positive and untreated and patients who are HIV-1 negative, including the usage of specific HAART agents, would be enlightening. Syphilis databases without HAART information could be linked to treatment databases to delineate overlapping factors including HAART usage.


Clinicians and researchers typically view HAART suppression of the proinflammatory response positively because it decreases HIV-1-associated pathological sequelae. However, this immune dampening may have detrimental effects including enhanced susceptibility to infection with T. pallidum and the occurrence of unusual clinical manifestations such as ocular syphilis. The possibility also exists that HAART-mediated immune dampening may predispose an individual to other conditions that are non-infectious in origin and depend upon a particular immune response for control, including certain types of cancer. In this regard, it is of interest to note that HAART treatment has been suggested to be associated with a higher risk of anal cancer and, potentially, other non-AIDS-defining cancers.[35] Overall, these findings suggest a possible link between HAART and an increased risk for selected diseases of infectious and non-infectious origin, a potential unforeseen consequence that warrants further study. If borne out, it will be imperative that the highly exciting and efficacious global implementation of PrEP be carried out with awareness towards the potential need for enhanced patient management.

#Privação de sono é um tratamento rápido e efetivo para #depressão

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Nancy A. Melville

A terapia de privação de sono mostra consistentemente uma redução rápida, embora de curta duração, nos sintomas depressivos em até metade dos pacientes com o transtorno, sugere uma nova meta-análise.

Embora esses efeitos sejam de curta duração, eles são suficientemente intrigantes para continuarem a gerar interesse em como manter a resposta, observam os pesquisadores, liderados por Philip R. Gehrman, University of Pennsylvania, na Filadélfia.

“A disponibilidade de um tratamento antidepressivo que tenha efeitos rápidos em 50% dos pacientes marcaria uma melhora radical na prática clínica, se pudermos encontrar formas de manter os efeitos ao longo do tempo”, escrevem os pesquisadores.

“A curta duração da resposta é uma das razões pelas quais a privação de sono não é rotineiramente usada fora de protocolos de pesquisa”, disse Gehrman ao Medscape.

Os pesquisadores relatam que esta é a primeira análise quantitativa da abordagem terapêutica em mais de uma década.

Os resultados foram publicados on-line em 19 de setembro no Journal of Clinical Psychiatry.

Raramente usada na depressão

Os efeitos antidepressivos potenciais da privação de sono são estudados há tempos, com publicações que comumente mostram taxas de resposta de 40% a 70%. Embora a restrição do sono seja por vezes usada como componente do tratamento da insônia, o uso deste recurso como tratamento para a depressão é raro.

A última análise quantitativa de pesquisas sobre os efeitos antidepressivos da privação de sono data de 1990. Desde então, até 75 novos estudos que avaliam a privação de sono foram publicados, com ampla variação nos desenhos de estudo e nas populações de pacientes.

Para avaliar melhor as evidências desde a última análise, os pesquisadores realizaram uma meta-análise quantitativa de 66 estudos que preenchiam os critérios de inclusão.

De acordo com dados anteriores, os resultados gerais mostram que aproximadamente 50% dos 1593 participantes com depressão demonstraram uma resposta afetiva positiva durante um período de tratamento de 36 horas. A taxa de resposta foi de 45% entre 141 participantes em ensaios clínicos randomizados.

A consistência permaneceu apesar das diferentes definições de resposta. O mais comum foi uma redução de 30% na gravidade da depressão.

O tratamento envolvendo uma noite de privação parcial de sono não foi menos efetivo do que uma noite completa. De acordo com os resultados anteriores, o uso de medicamentos antidepressivos não foi associado com benefício adicional ou eficácia reduzida.

“Embora algumas revisões qualitativas tenham sugerido que a privação de sono possa ser ligeiramente mais efetiva em amostras bipolares, nossos achados indicaram resultados inferiores, mas não significativamente, em pacientes bipolares em relação a pacientes unipolares”, escrevem os autores.

No entanto, eles alertam que esses achados foram inconclusivos.

“Seria incorreto concluir que a privação de sono não é um tratamento eficaz para a depressão bipolar”, observa o autor.

Em geral, os resultados mostram consistência notável de resposta, apesar das numerosas diferenças em variáveis importantes.

“Assim, não importa como a resposta é quantificada, como a privação de sono é aplicada, ou se o paciente tem depressão bipolar ou unipolar, a privação de sono tem uma taxa de resposta quase equivalente”, escrevem os autores.

Mecanismo potencial

Uma abordagem de privação de sono parcial “tardia”, que envolveu privação de sono durante as últimas quatro horas da noite, geralmente é considerada mais eficaz do que a privação “precoce” durante as primeiras quatro horas.

No entanto, a nova análise foi incapaz de comparar as duas abordagens porque 14 dos 15 estudos que utilizam a privação parcial do sono só utilizaram a privação parcial tardia.

Embora a maioria dos estudos sugira que a gravidade da depressão não influencia a resposta, os pesquisadores não conseguiram avaliar essa medida.

Apesar das taxas de resposta consistentes, uma importante ressalva da terapia de privação de sono é a duração muito curta da resposta. A maior parte da melhora geralmente é perdida após a próxima noite de sono, com pesquisas mostrando que 80% dos pacientes que respondem apresentam recaída.

Ainda assim, o benefício estimulou esforços para prolongar de alguma forma a resposta, principalmente com o uso de terapias combinadas.

Gehrman observou que a nova análise excluiu 16 estudos que avaliaram terapias combinadas com a privação de sono, com o objetivo de se concentrar especificamente nos efeitos da privação de sono isoladamente.

“Existem vários estudos não incluídos em nossa meta-análise que combinam privação de sono com outras técnicas chamadas cronoterapêuticas – por exemplo, exposição a luz brilhante ou avanço na fase de sono – em um esforço para prolongar a resposta. E esses estudos demonstraram algum sucesso nesse objetivo”, disse ele.

Uma meta-análise recente da terapia com luz isoladamente, e em combinação com privação de sono, sugeriu eficácia em melhorar a gravidade da doença, particularmente entre pacientes com transtorno bipolar. Outra estratégia estudada foi o uso de privação de sono repetida.

Dos estudos excluídos na análise atual, a maioria incluiu pacientes com transtorno bipolar que foram frequentemente submetidos a repetidas sessões de privação de sono. As taxas de resposta variaram de 45% a 79%, informam os autores.

“Assim, considerados em conjunto, pode ser que os indivíduos com transtorno bipolar tenham maior probabilidade de se beneficiar da privação de sono quando ela é administrada com cronoterapia em uma série de administrações, mas isso não pode ser determinado com base na literatura atualmente disponível”, escrevem eles.

Uma teoria para o mecanismo pelo qual a privação de sono reduz os sintomas depressivos é que os efeitos podem ser provocados por uma “reinicialização” dos ritmos circadianos do corpo, como resultado da transcrição do gene CLOCK, observam os pesquisadores.

Outros estudos sugerem efeitos em regiões específicas do cérebro, como o córtex pré-frontal medial ou córtex do cíngulo anterior, e os sistemas de neurotransmissores. No entanto, a ampla variação nos biomarcadores de estudo e nos métodos de neuroimagem não permite uma análise precisa.

Em última análise, os autores especulam que a resposta consistente de 45% a 50% aponta para fenótipos específicos como preditores prováveis de resposta.

“Não obstante a variabilidade entre os estudos, a estabilidade da taxa de resposta em diferentes décadas e laboratórios sugere que a resposta à privação de sono em indivíduos com depressão pode ser fenotípica, o que não recebeu consideração adequada”, escrevem.

“Para determinar se este é o caso, idealmente, deve-se estudar a privação de sono em indivíduos deprimidos pelo menos duas ou mais vezes, utilizando correlações intraclasse para estabelecer o grau de variabilidade fenotípica (estável no mesmo indivíduo) da resposta”, escrevem os pesquisadores. “Em nosso conhecimento, esse estudo ainda não foi relatado”, acrescentam.

Taxa de recaída diminui entusiasmo

Comentando os resultados para o Medscape, o Dr. Daniel F. Kripke, professor emérito de psiquiatria na University of California, em San Diego, descreveu a análise como um “excelente resumo” da pesquisa de privação de sono para a depressão.

“A conclusão de que a taxa de resposta é de cerca de 50% é consistente com estudos anteriores. Esta é uma taxa de resposta muito grande em comparação com as respostas farmacológicas e de psicoterapia, em relação ao controle placebo, e muito mais rápidas”, disse ele ao Medscape.

“Por outro lado, o fato de que a maioria dos pacientes recai após a noite de sono seguinte diminuiu qualquer entusiasmo entre a maioria dos psiquiatras dos EUA.”

Como observado pelos pesquisadores, Dr. Kripke ressaltou o fato de que a terapia de privação de sono já é praticada como um componente da terapia cognitivo-comportamental da insônia (TCC-I), e foi demonstrado que ela beneficia pacientes com depressão nesse contexto.

“A restrição do sono é um dos elementos mais importantes da TCC-I”, disse ele. “Inicialmente, ela induz alguma redução no tempo total de sono – embora, após várias semanas, o tempo de sono total possa se recuperar ou mesmo melhorar”.

Ele acrescentou que outros estudos de terapia combinada são cruciais para entender todo o potencial da terapia de privação de sono.

“A principal limitação da meta-análise, como muitas meta-análises, é que ela exclui alguns estudos valiosos, particularmente os estudos sobre o uso de luz brilhante e métodos cronobiológicos para manter as respostas”, disse o Dr. Kripke.

Um estudo recente, que foi o foco de um editorial de autoria do Dr. Kripke, mostrou melhoras significativas nos sintomas depressivos quando a terapia com luz foi combinada com o antidepressivo venlafaxina. Os efeitos de uma semana de terapia com luz persistiram durante oito semanas.

Ele observou que vários autores do estudo recomendaram explorar uma abordagem de “terapia tripla” que também incorpora restrição de sono.

“Certamente, os estudos recentes de esforços para sustentar a resposta com luz brilhante e intervenções cronobiológicas são excepcionalmente encorajadores, e parecem indicar que as respostas rápidas e valiosas podem ser mantidas com simples adições à privação de sono. Isso é o que é importante na pesquisa atual”. No entanto, é necessário muito mais trabalho, disse ele.

“Faltam na literatura científica ensaios comparativos adequados que mostram se uma única noite de privação parcial ou completa acrescenta ao tratamento leve após um acompanhamento de oito semanas, ou 16 semanas, ou mais; se a alteração de fase circadiana acrescenta à luz; e se a combinação tripla é melhor do que combinações de dois desses tratamentos”, disse o Dr. Kripke.

O estudo foi financiado por verbas de: National Institutes of Health, National Aeronautics and Space Administration, National Heart, Lung, and Brain Institute, National Institute on Drug Abuse, Office of Naval Research, National Space Biomedical Research Institute, Merck e Philips Healthcare/Respironics. Os autores do estudo e o Dr. Kripke declararam não possuir conflitos de interesses relevantes.

J Clin Psychiatry. Publicado on-line em 19 de setembro de 2017. Resumo

#Un nuevo #marcador sanguíneo del #cáncer de mama puede contribuir al diagnóstico precoz

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Un artículo en Clinical Traslacional Oncology, firmado por investigadores del Servicio de Oncología del Hospital Juan Ramón Jiménez y la Universidad de Huelva, anuncia la identificación de un nuevo marcador sanguíneo que podría ser clave para diagnosticar el cáncer de mama en las fases tempranas de la enfermedad.

Según ha informado la Junta de Andalucía en una nota de prensa, el estudio ha sido codirigido por el jefe de la Unidad de Oncología del Hospital Juan Ramón Jiménez, Juan Bayo, y el doctor en Biología Celular de la Universidad de Huelva, Francisco Navarro, con la participación del facultativo del Servicio de Análisis Clínicos del centro sanitario, Miguel Ángel Castaño.

Asimismo, ha contado con la colaboración de otros profesionales de estos servicios, de la Unidad de Cirugía de Mama del Hospital Juan Ramón Jiménez y la fundación Fabis.

El objetivo de esta investigación ha sido la búsqueda de un marcador sanguíneo que se elevara en las fases precoces del cáncer de mama y sirviera como complemento al programa de detección precoz. Para ello, se ha estudiado la utilidad de un grupo de los marcadores tumorales que se vienen aplicando de manera habitual, así como otros marcadores experimentales menos conocidos. Asimismo, de manera complementaria se ha realizado un estudio epidemiológico de las participantes.

En este estudio han participado un total de 126 mujeres. De ellas, 63 eran pacientes con cáncer de mama precoz, es decir, con tumores localizados incipientes (microscópicos o de pequeño tamaño) sin afectación axilar, de manera previa a su intervención quirúrgica; y otras 63 eran mujeres sanas. A todas ellas se les realizó una analítica de sangre para estudiar los valores que tenían en un total de diez marcadores (siete de ellos rutinarios -de uso común en el estudio del cáncer- y otros 3 experimentales -al no tener aún un uso definido como marcador tumoral-).

En el análisis de los resultados se encontró la existencia de un marcador muy sensible que se elevó en el grupo de pacientes afectadas de cáncer. Este marcador experimental, denominado 8-OHdG, es un derivado del nucleótido guanosina, producido cuando esta molécula es sometida al proceso químico de estrés oxidativo presente en el inicio de la enfermedad a nivel celular.

Se trata de la primera vez que se estudia este marcador en diagnóstico precoz del cáncer de mama. Otras investigaciones realizadas hasta ahora se centraban en fases más avanzadas de la enfermedad, por lo cual, estos resultados abren un nuevo campo de estudios a nivel internacional al ser un factor de riesgo independiente de la enfermedad y las personas con niveles más elevados de este marcador tienen un 1,5 veces más riesgo de padecer un cáncer de mama que aquellas que tienen los valores más bajos.

Además, en esta misma investigación se ha mejorado aún más la capacidad predictiva del cáncer de mama aportada por este marcador en solitario, con el diseño de un modelo matemático compuesto por otros cuatro marcadores, que eleva las posibilidades de la detección hasta alcanzar un potencial diagnóstico del 92%.

Esta fórmula aporta “un excelente resultado” al ser capaz de predecir la existencia de cáncer de mama en un alto porcentaje de las pacientes en la fase precoz, con una seguridad muy elevada. Por tanto, con una simple extracción sanguínea podría conocerse si una paciente con una mamografía sospechosa tiene o no cáncer de mama. Un resultado analítico que serviría para decidir si procede realizar una biopsia quirúrgica confirmatoria del diagnóstico o simplemente un seguimiento radiológico periódico de manera preventiva.

Por otro lado, en el análisis epidemiológico efectuado a todas las mujeres estudiadas, sanas o con enfermedad, resultaron variables de riesgo significativas para la enfermedad, la edad, la menopausia, la falta de ocupación laboral, un elevado de índice de masa corporal y los niveles bajos de vitamina D, coincidiendo con los grandes estudios epidemiológicos publicados hasta ahora en la comunidad científica.

En la actualidad se está diseñando una investigación a mayor escala que permita definir con más exactitud cuáles son los valores de este marcador en mujeres sanas y en mujeres con la enfermedad, que permitiría su utilización en la práctica clínica diaria.

En esta segunda fase confirmatoria se prevé medir el estrés oxidativo y, en concreto, el marcador 8-OHdG en pacientes con cáncer de mama en las distintas situaciones clínicas de la enfermedad, como son, el diagnóstico precoz, el inicio del tratamiento, el período de seguimiento o la enfermedad avanzada.

Asimismo, puede ser el inicio de nuevos estudios en otras patologías oncológicas que compartan historia natural y condiciones clínicas que permitan un diagnóstico precoz como son el cáncer de colon o el cáncer de próstata, también con una elevada incidencia.

#El #ácido lipoico favorece la #pérdida de peso y mejora la #inflamación

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El ácido lipoico -que produce naturalmente nuestro cuerpo y que ingerimos a través de alimentos como el hígado, los tomates, las espinacas o las coles de Bruselas-, así como el ácido graso omega-3 EPA -presente en pescados grasos y pescados azules- favorecen la pérdida de peso y mejoran la inflamación asociada a obesidad. Así concluye un estudio llevado a cabo por la investigadora Ana Elsa Huerta en el Centro de Investigación en Nutrición de la Universidad de Navarra.

“El ácido lipoico, junto con una dieta baja en calorías (hipocalórica), podría resultar efectivo para promover tanto la pérdida peso como la pérdida de masa grasa”, detalla la investigadora. “Asimismo”, añade, “la suplementación dietética con ácido lipoico podría mejorar algunos marcadores sistémicos de inflamación relacionados con el riesgo cardiovascular en personas que sufren sobrepeso u obesidad, independientemente de que estas logren o no perder peso con la ingesta adicional de estos suplementos”.

El estudio, que ha formado parte de su tesis doctoral, parece indicar también que el EPA, un ácido graso omega-3, tendría un efecto positivo en la regulación de la leptina, una hormona que participa en los mecanismos de saciedad del cuerpo.

Precisamente esta hormona está relaciona con el temido efecto rebote o yo-yó, por el cual tras finalizar una dieta se recupera de nuevo el peso anterior e incluso se supera. “En nuestro trabajo observamos que este ácido puede prevenir la disminución de la leptina, de modo que podría ser útil para prevenir esa recuperación del peso anterior que sufren algunas personas al finalizar una dieta”, destaca la nueva doctora de la Facultad de Farmacia y Nutrición.

No obstante, la experta añade que estos trabajos deben completarse con nuevas investigaciones que confirmen si el ácido lipoico ayuda a contrarrestar la inflamación del tejido adiposo (graso). “La obesidad, además de asociarse a un exceso de masa grasa, está ligada a otras enfermedades cardiovasculares y metabólicas, lo que lleva a pensar que estas pueden tener su origen precisamente en esa inflamación y en el estrés oxidativo. Todas estas premisas deben confirmarse para seguir avanzando en nuevos compuestos efectivos contra la obesidad”, explica la investigadora.

La tesis doctoral de Ana Elsa Huertas ha estado codirigida por los catedráticos de la Universidad de Navarra María Jesús Moreno Aliaga y Alfredo Martínez, ambos investigadores del centro de Investigación Biomédica en Red-Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn).

#Uso rotineiro de #oxigênio sem benefício no #acidente vascular cerebral agudo

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Sue Hughes

O uso rotineiro de oxigênio profilático não teve benefício nem causou danos em um grande estudo randomizado em pacientes com acidente vascular cerebral (AVC) agudo.

“Esse é o maior estudo sobre oxigênio no AVC agudo — os melhores dados que temos sobre essa questão, e nossos resultados não apoiam o uso rotineiro de baixas doses de oxigênio em pacientes com AVC agudo sem hipoxemia”, disse a pesquisadora principal, Dra. Christine Roffe, Institute for Science and Technology in MedicineKeele University, Reino Unido, ao Medscape.

Stroke Oxygen Study (SO2S) está publicado na edição de 26 de setembro do JAMA.

O estudo inscreveu aleatoriamente 8003 pacientes com AVC agudo (pontuação média de 5 na National Institutes of Health Stroke Scale) dentro de 24 horas da admissão para receber três dias de uso de oxigênio contínuo, oxigênio noturno ou controle.

Após três meses, os óbitos e incapacidades não diferiram significativamente entre os dois grupos combinados de oxigenoterapia e o grupo controle (odds ratio, 0,97) ou entre os grupos do oxigênio contínuo e oxigênio noturno (odds ratio, 1,03). Em nenhum subgrupo foi possível identificar benefícios com o oxigênio, e não foram identificados danos significativos.

Os pesquisadores relatam que esse foi um grande estudo pragmático, que incluiu pacientes não selecionados com diagnóstico clínico de AVC agudo sem confirmação radiológica. A amostra incluiu portanto AVCs isquêmicos e hemorrágicos, e participantes que posteriormente foram identificados como portadores de ataque isquêmico transitório ou quadros mimetizantes.

Mais da metade de todos os serviços de atendimento ao AVC agudo no Reino Unido participaram, e critérios de inclusão amplos permitiram o recrutamento de uma amostra representativa de pacientes com AVC isquêmico e hemorrágico gravidades variadas.

A Dra. Christine explicou que o papel do oxigênio no AVC agudo tem sido controverso por muitos anos. “Quando começamos esse estudo em 2006, todos os pacientes recebiam oxigênio em altas doses na ambulância; então, quando chegavam ao hospital, a administração era ou não continuada. A lógica era de que o cérebro estava necessitado de oxigênio, ofertar oxigênio poderia ajudar, e provavelmente não causaria dano. Mas havia apenas dados científicos muito limitados, e houve alguns estudos com pacientes com infarto do miocárdio (IM) sugerindo que o oxigênio poderia ser danoso, então queríamos avaliar isso em um grande estudo randomizado”.

O estudo SO2S avaliou o uso de oxigênio em baixa dose (2 a 3 l/min) com o objetivo de manter os níveis de oxigênio dentro dos limites da normalidade. Ele foi administrado por três dias, com o paciente já no hospital (tempo médio para iniciar o tratamento foi de 20 horas do início do AVC).

“Tivemos um número razoável de pacientes que começou o tratamento muito precocemente (menos de seis horas após o início do AVC), e também não vimos nenhum benefício nesses pacientes”, comentou a Dra. Christine.

“Dessa forma, nossa recomendação é de não administrar oxigênio aos pacientes com acidente vascular cerebral, porque não parece trazer nenhum benefício”, acrescentou. “Embora também não cause nenhum prejuízo, parece ser uma complicação desnecessária. Mas ainda precisamos monitorar os níveis de oxigênio, porque se os pacientes tiverem hipoxemia, então eles precisarão de oxigênio”.

Estes resultados são consistentes com as últimas descobertas em pacientes com infarto do miocárdio (IM). Um grande estudo recente publicado no New England Journal of Medicine também não mostrou nenhum benefício ou dano do oxigênio no IM.

“O fato de que resultados semelhantes estão sendo observados tanto no IM quanto no AVC reforça a probabilidade de que esses achados estejam corretos”, disse a Dra. Christine.

A pesquisadora observou que as condutas mudaram ao longo do curso do estudo. “As pessoas começaram a questionar se deveriam fornecer oxigênio, e as diretrizes de emergência do Reino Unido agora recomendam que o oxigênio não seja administrado rotineiramente aos pacientes com AVC agudo. No entanto, isso não era baseado em evidências científicas fortes. Agora, temos evidências para apoiar essa recomendação”.

Ela acrescentou que a prática de oferecer oxigênio na ambulância também perdeu aceitação nos últimos anos. “Em nosso estudo, apenas cerca de 20% dos pacientes haviam recebido oxigênio na ambulância. Embora não possamos dizer com certeza que nossos resultados se aplicam ao uso pré-hospitalar, acho que as pessoas vão extrapolar para esta situação, e acho que é muito improvável que seja benéfico”.

Especulando sobre por que o oxigênio não tem benefício, ela sugeriu: “Baixos níveis de oxigênio são geralmente um sinal de que algo mais está errado, como pneumonia ou insuficiência cardíaca, e se administramos oxigênio estamos mascarando esse sinal, o que significa que o problema subjacente pode passar despercebido ou ser tratado mais tardiamente”.

Os pesquisadores também sugerem que a suplementação de oxigênio com baixa dose pode não ser suficiente para prevenir desaturações graves, observando que não houve diferença significativa nas desaturações graves entre os grupos de tratamento e controle.

Eles acrescentam que um pequeno estudo não randomizado que compara o oxigênio de alto fluxo com o de baixo fluxo mostrou uma tendência para menor mortalidade com alto fluxo que não foi estatisticamente significante, mas ensaios randomizados de tratamento com oxigênio em alto fluxo no AVC agudo não mostraram que doses mais elevadas estão associadas a melhores resultados.

Estudo PROOF

Outro estudo que se encontra em fase inicial (PROOF) está avaliando altas doses de oxigênio em pacientes com AVC agudo precoce recebendo trombólise ou trombectomia aguda. A Dra. Christine explicou a teoria por trás desse estudo: há um intervalo de tempo pequeno durante o qual o dano isquêmico é reversível, e o oxigênio pode ajudar a área do encéfalo adjacente ao AVC.

“Isso é muito diferente do que fizemos — testamos doses fisiológicas de oxigênio com o objetivo de manter os níveis normais. O estudo PROOF está avaliando o uso de concentrações muito elevadas de oxigênio, o que seria mais semelhante a um tratamento medicamentoso apenas em um grupo específico de pacientes”.

O estudo SO2S foi financiado pelo Programa de Avaliação de Tecnologia da Saúde do National Institute for Health Research e pelo Programa de Pesquisa para Benefício do Paciente. A Dra. Christine refere ter recebido doação do Programa de Pesquisa para Benefício do Paciente e do Programa de Avaliação de Tecnologia de Saúde do National Institute for Health Research, ter recebido taxas de conferências e viagem de Air Liquide e adesão independente ao comitê de segurança e monitoramento de dados do estudo PROOF. Os outros autores não revelaram relações financeiras relevantes.

JAMA. Publicado on-line em 26 de setembro de 2017. Resumo

#Estudo J-DOIT3: no #diabetes, procure alcançar #parâmetros metabólicos “quase normais”

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Marlene Busko

LISBOA, PORTUGAL (atualizado em 22 de setembro) – O controle intensivo da pressão arterial, da glicemia e dos lipídios beneficia pacientes com diabetes tipo 2, sugere o extenso e tão aguardado estudo Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study for 3 Major Risk Factors of Cardiovascular Diseases  (J-DOIT3).

Comparando os pacientes do grupo de terapia usual, que tinham as metas de pressão arterial, lipídios e glicose definidas de acordo com as recomendações das diretrizes, aos do grupo de terapia intensiva – que tinham alvos de tratamento mais baixos, quase normais para esses três parâmetros metabólicos –, não foi encontrado um risco significativamente menor de um composto de infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral (AVC), morte por todas as causas ou revascularização, em um acompanhamento de oito anos e meio.

No entanto, isso ocorreu parcialmente porque o grupo controle estava muito bem controlado no início. E os pacientes no grupo de terapia intensiva tiveram um risco significativamente reduzido desse desfecho primário após o ajuste para diferenças basais (principalmente no que se refere ao tabagismo atual).

De forma importante, as taxas de acidente vascular cerebral, nefropatia e retinopatia diabética foram menores no grupo de terapia intensiva, sem um aumento na hipoglicemia grave, relatou o Dr. Takashi Kadowaki, da University of Tokyo, Japão, na reunião anual de 2017 da European Association for the Study of Diabetes (EASD).

“Nossos resultados mostram que um controle glicêmico rigoroso pode ser alcançado sem aumentar a hipoglicemia grave” e “sugerem um benefício de se ter um alvo de pressão arterial mais rigoroso” do que 130/80 mmHg para prevenção primária de AVC, disse ele.

“Você torna a própria vida difícil”, sugeriu o Dr. Ulf Smith, da Gothenburg University, Suécia, em tom de brincadeira, “quando você tem um grupo de controle que é tão bem tratado”.

O comentarista designado, Dr. Per-Henrik Groop, da University of Helsinki(Finlândia), acrescentou que o pequeno estudo STENO-2 sugeriu que uma abordagem multifacetada para controle de glicemia, lipídios e pressão arterial é justificada para o diabetes tipo 2, mas tinha alvos mais altos  [1] do que o J-DOIT3.

A mensagem para levar para casa deste novo estudo japonês “é que devemos buscar parâmetros metabólicos quase normais em nossos pacientes quando se trata de controle de pressão arterial, lipídios e glicose”, disse ele ao Medscape.

Como nefrologista, ele ficou impressionado com a “diminuição dramática na doença renal” observada no J-DOIT3 e achou “fantástico” que isso foi alcançado sem que uma alta proporção de pacientes atingisse hipoglicemia.

“O estudo japonês DOIT3 diz aos médicos que o controle metabólico — controle ótimo de lipídios, pressão arterial e glicemia — é importante, e quanto melhor são as metas alcançadas, menos complicações micro e macrovasculares você tem”.

J-DOIT3 maior que o STENO-2

A maioria das diretrizes recomenda que os pacientes com diabetes tipo 2 tenham como meta uma HbA1c de 7,0%, observou o coautor do J-DOIT3, Dr. Kohjiro Ueki, University of Tokyo, ao fazer um resumo sobre o histórico e o desenho do estudo.

American Diabetes Association (ADA) e a EASD mudaram recentemente os alvos de pressão arterial para pacientes com diabetes tipo 2 de 130/80 mmHg para 140/90 mmHg e 140/85 mmHg, respectivamente, mas a Japanese Diabetes Society (JDS) ainda recomenda uma meta de 130/80 mmHg devido ao alto risco de AVC no Japão.

STENO-2 demonstrou que “uma intervenção multifatorial sobre glicose, pressão arterial e lipídios teve efeitos benéficos nas complicações micro e macrovasculares, e também na mortalidade”, disse ele, mas havia apenas 80 pacientes em cada grupo e o nível médio de HbA1c era alto, de 7,9%.

Assim, o J-DOIT3 teve como objetivo avaliar os efeitos do controle intensificado [1] vs o controle usual de glicose, pressão arterial e lipídios nas complicações macrovasculares, na mortalidade por todas as causas, e nas complicações microvasculares, em uma coorte maior.

De 2006 a 2016, os pesquisadores acompanharam 2540 pacientes com diabetes tipo 2 em 81 clínicas de diabetes no Japão, com idades entre 45 e 69 anos, e que tinham HbA1c > 6,9%, além de hipertensão e/ou dislipidemia.

Os pacientes foram randomizados para receber a terapia convencional ou a intensificada, para atingir as metas de glicemia, lipídios e pressão arterial padrão ou as mais rígidas, respectivamente.

Os pacientes do grupo de terapia convencional receberam aconselhamento sobre estilo de vida, como recomendado pelas diretrizes do Japão (sobre dieta, exercício e interrupção do tabagismo), um acelerômetro e um manômetro de pressão arterial.

Os pacientes do grupo de terapia intensiva receberam aconselhamento de nutricionistas e educadores sobre diabetes com mais frequência, um acelerômetro com memória, um medidor de glicemia, um manômetro de pressão arterial e mecanismos auxiliares para interrupção do tabagismo quando necessário. Os medicamentos no grupo de terapia intensiva foram aumentados de forma gradual.

Terapia intensiva reduziu significativamente AVC e nefropatia

Os pacientes tinham uma idade média de 59 anos, 38% eram mulheres e 11% tinham história de doença cardiovascular. Eles tinham glicemia, pressão arterial e lipídios relativamente bem controlados no início do estudo, e tinham diabetes por uma mediana de oito anos e meio.

Os pacientes nos dois grupos apresentaram características basais semelhantes, exceto que os do grupo de terapia intensiva eram mais propensos a serem fumantes atuais (26% vs 21%) e tinham menor probabilidade de serem ex-tabagistas (29% vs 33%).

Parâmetros metabólicos basais, alvo e alcançados: terapia convencional vsterapia intensiva

Parâmetros metabólicos Basal Grupo de terapia convencional Grupo de terapia intensiva
Alvo Alcançado Alvo Alcançado
HbA1c, % 8,0 <6,9 7,2 <6,2 6,8
PA sistólica, mmHg 134 <130 129 <120 123
PA diastólica, mmHg 80 <80 74 <75 71
LDL, mg/dL 125 <120a 104 <80b 85
HDL, mg/dL 55 >40 >40
Triglicérides, mg/dL 122 <150 <120
IMC 25 <24 <22

a. <100 se o paciente tiver DAC
b. <70 se o paciente tiver DAC

Durante o acompanhamento, houve 133 eventos de desfecho primário (40 mortes, 11 IMs, 37 AVCs e 45 revascularizações (revascularização cirúrgica do miocárdio, intervenção coronária percutânea, ou revascularização cerebral) no grupo de terapia convencional, e 109 eventos de desfecho primário (45 mortes, cinco IMs, 15 AVCs e 44 revascularizações) no grupo de terapia intensiva.

Com a terapia intensificada, houve uma redução não significativa no desfecho primário de IM, acidente vascular cerebral, morte ou revascularização (HR, 0,81; P = 0,094)

No entanto, após o ajuste para as diferenças basais (principalmente em relação ao tabagismo), houve uma redução significativa no risco desse desfecho composto (HR, 0,76; P = 0,042).

Com a terapia intensiva, o desfecho secundário de IM, AVC ou morte foi reduzido, mas isso ainda não foi significativo (HR, 0,74; P = 0,055).

No entanto, houve uma redução “muito clara” de 58% nos eventos cerebrovasculares (na maioria AVC) no grupo de terapia intensiva em comparação com o grupo de terapia convencional (P = 0,002).

No grupo de terapia convencional houve 37 acidentes vasculares cerebrais e três revascularizações cerebrovasculares; já no grupo de terapia intensiva houve 15 AVCs e duas revascularizações cerebrovasculares.

Muito menos pacientes no grupo de terapia intensiva desenvolveram nefropatia durante o acompanhamento: 181 vs 257 pacientes, uma redução de 32% no risco (P <0,001).

Da mesma forma, menos pacientes na terapia intensiva desenvolveram ou tiveram piora da retinopatia diabética: 317 vs 362 pacientes, redução de 14% no risco (P = 0,046).

Sete pacientes no grupo de terapia intensiva e quatro no grupo de terapia convencional desenvolveram hipoglicemia grave, mas a incidência anual de hipoglicemia grave foi a mesma (<0,1%) em ambos grupos.

No que diz respeito aos tipos de medicamentos utilizados no J-DOIT 3, 62% dos pacientes no grupo de controle intensivo estavam tomando metformina, em comparação com 56,5% no grupo de terapia usual na visita final do estudo. Para os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), estes valores foram de 51,2% e 54,2%, respectivamente; para sulfonilureias, 43,7% e 48,5%; e para inibidores de alfa-glicosidase 29,9% e 25,5%. Apenas 14,1% do grupo de tratamento intensivo estavam tomando insulina, assim como 9,8% do grupo de cuidados convencionais. Os agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) e os inibidores de co-transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) foram utilizados por menos de 5% dos pacientes em todos os grupos.

“Importante e tão aguardado estudo”

“Este é um estudo importante e muito aguardado sobre o efeito do tratamento multifatorial em doenças macro e microvasculares em um grande conjunto de pacientes”, resumiu o Dr. Groop.

“Estamos fazendo alusão ao STENO-2 há muito tempo, e a taxa de citação é muito alta” (N Engl J Med 2003;348:383-393 foi citado 2241 vezes e N Engl J Med 2008;358:580-591 foi citado 1460 vezes) – “porque esse é o estudo que nos diz que o tratamento multifatorial funciona, mas não tínhamos um grande estudo, e agora temos”.

J-DOIT3 mostrou que ter valores normais ou quase normais como alvo para esses parâmetros leva a um risco baixo tanto de complicações macro quanto microvasculares, o que é “fantástico”, enfatizou.

“Finalmente, agora temos uma replicação do esquema de tratamento multifatorial introduzido pelo estudo STENO-2 em uma população muito maior”, cerca de 16 vezes maior.

O estudo foi aceito pela revista Lancet Diabetes & Endocrinology para publicação, anunciou o Dr. Kadowaki, e os pesquisadores também estão realizando um estudo de acompanhamento de cinco anos.

Como ficam esses novos dados com relação ao ACCORD, VADT e ADVANCE?

Questionado pelo Medscape como estes novos dados do J-DOIT 3 são interpretados quando vistos ao lado de ensaios mais antigos, como ACCORD VADT, e ADVANCE, que mostraram um risco aumentado de hipoglicemia grave e até aumento do risco de mortalidade cardiovascular com controle glicêmico intensivo, Dr. Groop disse: “É de conhecimento geral que esses estudos… deixaram toda a área em confusão, e até fizeram com que a ADA e EASD afrouxassem os alvos glicêmicos. Esta não foi uma boa decisão em termos de prevenção de complicações, mas na época, após esses estudos, era com certeza uma maneira de evitar mortes cardiovasculares desnecessárias”.

A hipoglicemia é e tem sido um grande problema no tratamento do controle glicêmico em pacientes com diabetes, acrescentou, mas “agora temos novos medicamentos que não causam hipoglicemia por si só (inibidores de DPP-4, inibidores de SGLT2 e agonistas de GLP-1) e podemos, de fato, conseguir um ótimo controle glicêmico sem risco de hipoglicemia severa”.

No J-DOIT3, o uso de sulfonilureias e insulina (que definitivamente estão intimamente associadas a um maior risco de hipoglicemia) foi menor do que nos estudos como o ACCORD, acrescentou. “Assim, no J-DOIT3 conseguiram alcançar um ótimo controle glicêmico com os benefícios associados, sem qualquer risco adicional de hipoglicemia”.

No Japão, o uso de inibidores de DPP-4 é muito comum, e os japoneses parecem buscar um controle glicêmico mais rígido do que o habitual no Ocidente, observou ele.

“Se você usa medicamentos que não estão associados com maior risco de hipoglicemia, tem a chance de conseguir um melhor controle sem risco de hipoglicemia”.

O estudo recebeu verba para pesquisa do Ministério de Saúde, Trabalho e Bem-Estar social do Japão, assim como de múltiplas empresas farmacêuticas.

Reunião anual de 2017 da European Association for the Study of Diabetes(EASD), 15 de setembro de 2017, Lisboa, Portugal. Declaração