inhibidor oral de trombina directa

Estudio RE-VERSE AD: El agente neutralizante de dabigatrán es rápido y eficaz, pero ¿ahora qué?

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NUEVA ORLEANS, EEUU. Un compuesto que neutraliza el efecto anticoagulante de dabigatrán (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) tuvo un efecto casi inmediato después de la infusión y perduró dos días en un análisis que incluyó a casi 500 pacientes que estaban recibiendo el inhibidor oral de trombina directa cuando presentaron hemorragia grave o necesitaron intervención quirúrgica de urgencia. [1]

Los pacientes en la cohorte, que se dijo eran un amplio reflejo de la práctica clínica en la “vida real”, lograron la hemostasia al cabo de 4 horas después de la administración del fármaco neutralizante, idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim), con normalización de los valores de coagulación, en prácticamente todos los casos. Y la mayoría de los pacientes reanudó la anticoagulación oral al cabo de días, por lo general con dabigatrán.

“Cuando se administra idarucizumab, literalmente en unos cuantos segundos se ve la neutralización. Es casi instantánea,” dijo a Medscape el Dr. Charles V. Pollack (Universidad Thomas Jefferson, Filadelfia, Estados Unidos), investigador principal del estudio RE-VERSE AD (Efectos Neutralizantes de Idarucizumab en Pacientes con Dabigatrán activo). Se administran dos dosis en bolo, una tras otra, y la neutralización se logra por completo al cabo de casi 10 minutos, siendo evidente el efecto todavía después de 48 horas, manifestó.

Dr. Charles Pollack

El Dr. Pollack presentó el análisis de RE-VERSE AD, una actualización en casi todos los pacientes del estudio, que fue congruente con estudios previos en mucho menor número de ellos, aquí en el congreso de la American Heart Association 2016 .

Idarucizumab fue aprobado en Estados Unidos y en Europa el año pasado; se espera pronto la aprobación de andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals), un agente neutralizante de los anticoagulantes orales directos (AODs) diferentes al dabigatrán ― es decir, los inhibidores del factor Xa ―. Estos compuestos son apixabán (Eliquis, Bristol-Myers Squibb), edoxabán (Savaysal/Lixiana, Daiichi Sankyo) y rivaroxabán (Xarelto, Bayer/Janssen Pharmaceuticals).

“Generalizable a la práctica en la vida real”

Los resultados de RE-VERSE AD “son abrumadoramente convincentes” comentó el Dr. Christian T. Ruff (Brigham and Women Hospital, Boston, Estados Unidos) después de la presentación formal del estudio de Pollack. Además, idarucizumab “ciertamente es inocuo, lo cual es muy tranquilizante,” señaló.

“En mi opinión, esto realmente lo ubica como primera opción en el tratamiento de los pacientes que toman dabigatrán y que presentan urgencias que ponen en riesgo la vida, sea hemorragia grave o un paciente que no está sangrando, pero que precisa procedimientos o intervenciones quirúrgicas de urgencia”.

Ruff expresó que los criterios para entrar en el estudio eran amplios dentro de estas dos categorías de pacientes; “esto es importante, pues creo que los resultados son por tanto generalizables a la practica en la vida real, la práctica clínica en general”.

El estudio incluyó dos grupos de pacientes que reflejan las indicaciones más probables para el compuesto: 298 en el “grupo A” (con hemorragia no controlada) y 196 en el “grupo B” (que precisan una intervención quirúrgica o un procedimiento de urgencia). Casi todos tenían fibrilación auricular como indicación para el uso de anticoagulantes orales directos. La mediana del tiempo transcurrido desde su última dosis fue 14,2 horas y 18 horas, respectivamente. Alrededor de 62% de cada grupo había estado recibiendo dabigatrán en la dosis de 110 mg cada 12 horas, prácticamente todos los restantes a dosis de 150 mg cada 12 horas.

Las hemorragias graves en el grupo A fueron digestivas en 135 casos, e intracraneales en 97, y diversas zonas representaron las restantes. La indicación quirúrgica de urgencia fue abdomen agudo en 45 pacientes, fracturas óseas en 30, infecciones en 20 e implantación de marcapasos en 10.

Como se podría utilizar en la práctica

Persisten las interrogantes en torno a cuáles clases de pacientes con hemorragias o necesidad de tratamiento quirúrgico de urgencia que están recibiendo dabigatrán realmente necesitarían recibir un compuesto neutralizante para un control eficaz.

“Me parece que es útil, pero creo que necesitamos un poco más de experiencia para saber cuán útil es en el ejercicio clínico habitual,” dijo a Medscape elmédico de urgencias, Dr. Graham Nichol (Universidad de Washington, Seattle, Estados Unidos), quien no participó ni esta relacionado con el estudio.

“Una dificultad es que el medicamento es un poco costoso, pero lo utilizaría en alguien con un traumatismo grave o con una hemorragia intracraneal,” apuntó Nichol. “Estamos viendo más de estos pacientes con el tiempo, a medida que cambian de warfarina a los anticoagulantes orales”.

El Dr. Gordon F. Tomaselli (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, Estados Unidos) dijo: “Cuando se realiza una intervención quirúrgica para corregir la hemorragia activa, supongo que esto es un problema en un espacio muy vascularizado. Creo que esto probablemente al menos es un motivo para tomar en cuenta el uso del compuesto neutralizante”.

Algunas de las intervenciones quirúrgicas urgentes a las que los pacientes del estudio RE-VERSE AD se sometieron, “probablemente precisan neutralización,” pero “implantamos marcapasos siempre a personas que reciben anticoagulación completa, de manera que realmente no necesitamos esto,” dijo a MedscapeTomaselli, quien no fue parte del estudio.

“El problema clínico serio, a mi juicio, lo constituyen las hemorragias intracraneales. No importa cuán rápida sea la acción del compuesto neutralizante, si es una hemorragia intracraneal grave, entonces la dificultad radica en que no creo que ningún neutralizante va a hacer gran diferencia. Se tiene muy escaso tiempo para resolver ese problema”.

No obstante, dijo Tomaselli, idarucizumab probablemente “será utilizado como tratamiento de primera opción en personas que están recibiendo dabigatrán, que tienen hemorragias o que necesitan intervención quirúrgica. La pregunta entonces sería, los otros anticoagulantes orales directos no tienen todavía un compuesto neutralizante, pero lo tendrán. ¿Se le van a cambiar a las personas algunos de esos otros compuestos a dabigatrán ahora, en este ínterin, ahora que se cuenta con un compuesto neutralizante? Tal vez”.

Es importante también señalar que, “sabiendo que se cuenta con un compuesto neutralizante, ¿vamos a utilizar anticoagulantes orales directos en pacientes menos bien seleccionados, aumentando por tanto el riesgo de hemorragia en general en pacientes que están recibiendo estos fármacos, porque se tiene un compuesto neutralizante? Este es un cambio de patrón del ejercicio clínico que se podría anticipar que ocurriera”.

Ruff predijo que “uno de los efectos más importantes” de la disponibilidad de un compuesto neutralizante será la tranquilización. Tal vez, expresó, “finalmente lo podemos aprovechar para esos pacientes desprotegidos, el 30% al 40% en los cuales no estábamos siquiera intentando la anticoagulación, porque pensamos que son demasiado frágiles”.

Por otra parte, advirtió, “Se puede retirar el anticoagulante de la ecuación, y ciertamente hay un imperativo para hacer esto, lo que no resuelve la integridad vascular en un paciente con hemorragia o los trastornos concomitantes sustanciales que existen en estos pacientes que presentan urgencias potencialmente letales”.

Sin enmascaramiento y sin controles

Los pacientes de 173 centros de 39 países recibieron 5 g de idarucizumab en dos administraciones de bolo intravenoso secuenciales sin enmascaramiento, y fueron objeto de seguimiento durante 90 días, sin un grupo de control, que los investigadores dijeron no habría sido ético incluir.

La neutralización de la anticoagulación se midió en dos formas y se evaluó en un laboratorio central. El tiempo de trombina diluida (dTT) se normalizó al cabo de 4 horas en 98,7% de los pacientes del grupo A, y en 98,6% de los pacientes del grupo B. El tiempo de coagulación con ecarina se normalizó al cabo de 4 horas en 81,5% y en 83,5%, respectivamente. El tiempo transcurrido hasta la hemostasia, según lo juzgaron los médicos, promedió 3,5 horas y 4,5 horas, respectivamente.

La reanudación de la anticoagulación oral después del periodo de neutralización, utilizando dabigatrán en dos tercios de los casos, ocurrió en 72% de los pacientes del grupo A tras una mediana de 5,3 días después de recibir el compuesto neutralizante; la tasa fue de 90% en el grupo B quirúrgico, tras una mediana “extraordinaria” de 1,2 días, dijo Pollack.

Episodios trombóticos adjudicados posterior al uso de idarucizumab en RE-VERSE AD

Criterios de valoración Grupo A, n = 298 (%) Grupo B, n =196 (%)
Episodios trombóticos
30 días 4,4 4,6
90 días 6,0 6,6
Mortalidad
30 días 12,3 12,4
90 días 18,7 18,5
Grupo A = hemorragia no controlada.
Grupo B = intervenciones quirúrgicas de urgencia.

La tasa a 30 días adjudicada de episodios trombóticos fue de casi 4,5%; casi todas las complicaciones ocurrieron en el periodo subsiguiente a la administración de idarucizumab y antes de reiniciar la anticoagulación. Consistieron en ocho accidentes cerebrovasculares isquémicos, siete casos de trombosis venosa profunda (TVP), siete infartos de miocardio, cuatro embolias pulmonares (EP) y cuatro casos tanto de EP y TVP.

Los estudios de andexanet alfa, el antídoto del inhibidor del factor Xa en fase de investigación, no han incluido pacientes prequirúrgicos, aunque es probable que lo hagan en el futuro, señaló Pollack cuando se le entrevistó.

“No tienen nuestro equivalente de un grupo B,” dijo, de manera que la aprobación al principio puede no incluir la indicación de tratamiento quirúrgico urgente. Mientras tanto, al menos, “el nuestro es un poco más que un enfoque ‘uniforme’”.

El estudio fue financiado por Boehringer Ingelheim. Pollack declara recibir honorarios de consultoría de Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb/Pfizer, Daiichi Sankyo y Janssen, y de haber recibido apoyo para investigación de AstraZeneca. Ruff informa recibir apoyos económicos para investigación de Daiichi Sankyo y honorarios de Daiichi Sankyo, Bayer y Boehringer Ingelheim. Nichol declara recibir apoyos económicos para investigación de ZOLL Medical y Sotera Wireless y consultoría, y prestar sus servicios en una junta de asesores para Remedy Pharmaceuticals y Zoll. Tomaselli informó no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.