American Cancer Society

Avanços no # câncer de pâncreas: Diretrizes, tratamentos e pesquisa

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Receber um diagnóstico de câncer de pâncreas é sempre devastador, e ter de informá-lo ao paciente também é muito difícil. Todos sabem que o prognóstico raramente é bom. Muitos pacientes leram sobre figuras públicas que lutaram contra a doença – Patrick Swayze, Steve Jobs, Luciano Pavarotti – e perderam a batalha. De acordo com a American Cancer Society, cerca de 53.670 pessoas serão diagnosticadas com câncer de pâncreas em 2017, e 43.090 pessoas morrerão da doença.[1] O câncer de pâncreas recentemente recebeu a sinistra distinção de pular do quarto para o terceiro lugar como a principal causa de morte relacionada com o câncer nos Estados Unidos, e deverá se tornar a segunda principal causa de morte por câncer até 2020, de acordo com a Pancreatic Cancer Action Network.[2]

Embora os dados sejam sombrios, estão sendo feitos progressos tanto na pesquisa como no tratamento, em termos de imunoterapia, tratamentos multimodais e ferramentas diagnósticas potencialmente inovadoras.

Esquemas de quimioterapia combinada após a ressecção do câncer de pâncreas

Para os pacientes com câncer de pâncreas submetidos a ressecção R0 ou R1 com margem negativa do tumor primário, a combinação de gencitabina e capecitabina foi promovida ao novo tratamento de primeira linha. Os resultados do estudo internacional de fase 3 randomizado, aberto e controlado European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC)-4[3], da quimioterapia adjuvante com gencitabina associada à capecitabina, demonstraram melhora da sobrevida global em comparação à gencitabina isoladamente. Em mais de 700 pacientes submetidos à ressecção de adenocarcinomas ductais pancreáticos, aqueles que receberam a combinação de quimioterápicos estudada tiveram aumento de 18% da média de sobrevida global para 28 meses em comparação aos 25,5 meses habituais. Conforme publicado pelo Medscape, o pesquisador responsável Dr. John P. Neoptolemos, médico e titular da Cátedra Owen and Ellen Evans de Cirurgia da University of Liverpool, no Reino Unido, declarou: “Este é um dos maiores avanços já conquistados que prolongam a sobrevida dos pacientes com câncer de pâncreas.

Os resultados preliminares foram apresentados pela primeira vez na reunião da American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2016. Naquela época, a melhora da sobrevida global foi descrita como uma mudança de patamar do tratamento do câncer de pâncreas. As diretrizes atualizadas da ASCO[4] aquiescem que a gencitabina adjuvante associada à capecitabina deva ser agora o tratamento de primeira linha para os pacientes submetidos a ressecção R0 ou R1 e que não receberam quimioterapia antes da cirurgia. A ASCO preconiza realizar seis meses deste tratamento na ausência de contraindicações, e nas oito semanas após a cirurgia, presumindo a recuperação completa.

Tratamento neoadjuvante na doença ressecável

Estudos baseados em décadas de experiência cirúrgica mostram que a ressecção cirúrgica isolada, mesmo com o acréscimo da terapia adjuvante, ainda oferece um benefício de sobrevida mediano limitado a apenas 20 a 24 meses para os pacientes com tumores localizados.[5] Entre aqueles com câncer de pâncreas localizado submetidos a uma ressecção R0, a maioria irá apresentar recidiva da doença e a sobrevida média global é de aproximadamente 20 meses.[6] O reconhecimento de que o câncer de pâncreas é uma doença sistêmica, em vez de localizada, evoluiu no momento do diagnóstico, mesmo nos pacientes com doença localizada.[7,8] A visão do câncer desta perspectiva aumentou o interesse pela terapia neoadjuvante e por uma abordagem multimodal.

A Dra. Margaret Tempero, diretora do UCSF Pancreas Center e professora de medicina na Division of Hematology and Oncology da University of California, em San Francisco, falou sobre essa abordagem na National Comprehensive Cancer Network 22nd Annual Conference, e disse ao Medscape que a conduta tradicional de esperar para administrar a quimioterapia depois da cirurgia pode permitir que a doença avance e dissemine metástases. A médica afirmou que a quimioterapia pré-operatória pode dar ao paciente uma “vantagem adicional” em termos de sobrevivência.

O Dr. Alok Khorana, médico oncologista clínico e especialista em câncer de pâncreas no Taussig Cancer Institute da Cleveland Clinic, concordou que iniciar pela abordagem cirúrgica pode não ser o ideal pelo que se conhece da doença. O Dr. Khorana disse ao Medscape que “o uso de tratamento pré-operatório tem aumentado atualmente com a disponibilidade de esquemas mais eficazes, como FOLFIRINOX (esquema com fluorouracil, ácido folínico, irinotecano e oxaliplatina) ou gencitabina/nab-paclitaxel, com bons índices de resposta. Estes esquemas já foram utilizados em ensaios clínicos, mas não como neoadjuvantes”. Dr. Khorana sugere que este seja o próximo passo lógico.

A Dra. Diane Simeone, médica e diretora-associada de pesquisa translacional no Perlmutter Cancer Center, diretora do Pancreatic Center na NYU School of Medicine e codiretora do Precision PromiseSM Executive Committee, disse ao Medscape, que “embora na verdade o tratamento neoadjuvante não seja um novo conceito, com a Precision Promise Initiative, estaremos pesquisando a melhor maneira de desenvolver uma plataforma de ensaios clínicos inovadores e randomizados sobre pacientes com câncer de pâncreas ressecáveis ​​e locais avançados. Nestes ensaios, o tumor de cada paciente será estudado de forma abrangente, com biópsias antes e depois do tratamento, para que possamos entender melhor por que alguns tratamentos funcionam bem em alguns pacientes e menos em outros”.

Iniciativa Precision PromiseSM : acelerando a pesquisa e os ensaios clínicos sobre o pâncreas

Anunciada em 2016 pela Pancreatic Cancer Action Network , a iniciativa Precision Promise é um ensaio clínico de medicina de precisão em grande escala centrado no paciente, com o ambicioso objetivo de duplicar a sobrevida dos pacientes com câncer de pâncreas até 2020. Médicos, pesquisadores e fabricantes de instrumentos diagnósticos e medicamentos estão trabalhando em conjunto, como em um consórcio, para investigar as múltiplas opções de tratamento em um ensaio clínico. O perfil molecular único de cada paciente será analisado a fim de determinar o melhor tratamento para cada pessoa.

“A abordagem tradicional que conhecemos até hoje tem sido desafiadora e, infelizmente, não vemos um número eloquente de ensaios-clínicos bem-sucedidos”, disse a Dra. Victoria Manax Rutson, diretora médica da Pancreatic Cancer Action Network. A Dra. Victoria disse ao Medscape, que “os pacientes precisam ter opções, e é hora de nos tornarmos mais precisos em nossa abordagem nos ensaios clínicos. Precisamos aprender mais rapidamente, avaliando terapias múltiplas em tempo hábil, a fim de potencializar ao máximo as condutas”.

O Dr. Gregory Beatty, médico e diretor do Precision Promise Immunotherapy Working Group da University of Pennsylvania, explicou ao Medscape que “trazer ‘precisão’ ao tratamento do câncer de pâncreas representa reconhecer os desafios que enfrentamos ao tratar esta doença nas duas últimas décadas. Os ensaios clínicos que promovem avanços no câncer de pâncreas precisam ser elaborados com correlativos fortes, avaliação rápida da potencial eficácia, e uma abordagem colaborativa entre a academia e a indústria farmacêutica”.

A iniciativa irá investigar o câncer de pâncreas a partir de três perspectivas diferentes: a imunoterapia, as alterações do estroma e os defeitos na reparação de danos ao DNA.

“A imunoterapia é uma estratégia terapêutica promissora para o câncer de pâncreas”, disse a Dra. Victoria. No entanto, como já foi observado com os citotóxicos e com as terapias-alvo, a imunoterapia tem encontrado uma acentuada resistência até o momento para o tratamento do câncer de pâncreas. As tentativas de avançar com a imunoterapia nesta doença precisarão se concentrar em combinações racionais, elaboradas para aproveitar a imunidade das células T e desarticular os elementos da inflamação associados à resistência ao tratamento e ao mau prognóstico.

Imunoterapia para impulsionar os resultados da quimioterapia

Entre os milhares de ensaios clínicos nacionais e mundiais, os pesquisadores descobriram que o acréscimo de um imunoterápico experimental, o IMM-101 (em fase de testes pela Immodulon Therapeutics) à gencitabina aumenta a sobrevida, particularmente naqueles com doença metastática.[9] O IMM-101 é uma suspensão de Mycobacterium obuense (na qual os micro-organismos foram mortos por calor) que induz as respostas das células T CD8+.

De acordo com o pesquisador Dr. Angus Dalgleish, médico e professor de oncologia da St. George’s Universityof London, no Reino Unido, “o IMM-101 desperta a resposta imunitária inata, embora não seja uma vacina per se“, disse ele ao Medscape no 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer.

“É um pouco como um inibidor de checkpoint (ponto de controle), mas funciona de maneira diferente”, disse o Dr. Dalgleish. “Elimina os freios, começando pelo sistema imunitário inato”.

Estes achados são importantes porque o IMM-101 é o primeiro agente imunoterápico que pode ser acrescentado à gencitabina. Além disso, o estudo teve pacientes com doença mais grave e o maior percentual de pacientes tinha idade acima dos 65 anos.

Sobre o IMM-101, a Dra. Victoria disse que “a combinação de adjuvantes imunológicos à quimioterapia é promissora para estimular a imunidade contra o câncer ou aumentar a eficácia da quimioterapia. Na população da análise por intenção de tratar, a combinação de gencitabina + IMM-101 gerou uma média de sobrevida global de 6,7 meses contra os 5,6 meses com gencitabina isolada no tratamento de primeira linha. Esta descoberta pode sugerir a capacidade do IMM-101 de aumentar a eficácia da gencitabina, mas também vale a pena notar que o benefício de sobrevida observado é menor aqui do que o observado com esquemas de quimioterapia combinada, como gencitabina/abraxano e FOLFIRINOX, que foram descritos em populações de pacientes semelhantes.”

A Dra. Victoria continuou: “tanto as vacinas quanto a quimioterapia são promissoras para despertar a imunidade contra o câncer de pâncreas. É claro que essas estratégias, no entanto, são, na melhor das hipóteses, para ganhar tempo, isoladamente ou em combinação. Melhorar o potencial delas exigirá uma compreensão mecanicista mais abrangente sobre eficácia e resistência”.

Ferramentas diagnósticas para diferenciar os cistos pancreáticos pré-cancerosos dos benignos

Conforme informado pelo Medscape, de acordo com os resultados de um estudo prospectivo duplo-cego em duas fases,[10] uma tecnologia usando luz pode ser 95% precisa na diferenciação entre os cistos pancreáticos potencialmente pré-cancerosos e os benignos. Os cistos pancreáticos pré-cancerosos são incomuns, mas podem evoluir para o câncer de pâncreas; cerca de 20% de todos os tumores pancreáticos se originam de cistos.

REFERENCIAS

Nuevas directrices de la American Cancer Society apuestan por iniciar las mamografías anuales a los 45 años (JAMA)

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Las recomendaciones se formulan en el contexto de maximizar las reducciones de la mortalidad por cáncer de mama.

Las recomendaciones se formulan en el contexto de maximizar las reducciones de la mortalidad por cáncer de mama.

Las mujeres con un riesgo promedio de cáncer de mama deben comenzar a realizarse regularmente una mamografía anual a partir de los 45 años, pero dejando abierta la oportunidad de que las mujeres a partir de los 40 años puedan elegir realizarse este cribado anualmente, según las últimas actualizaciones de la guía de detección del cáncer de mama de la American Cancer Society.

En el caso de las mujeres de 55 años y mayores, deben pasar este análisis de detección cada dos años, pero manteniendo asimismo la oportunidad de continuar realizándoselo una vez al año, mientras que ya no se aconseja el examen clínico de mama de rutina, según un artículo sobre la revisión de las recomendaciones de la American Cancer Society publicado en “JAMA”.

El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres de todo el mundo. En Estados Unidos, se estima que alrededor de 230.000 mujeres serán diagnosticadas con cáncer de mama en 2015. El cáncer de mama sigue ocupando el segundo lugar, después del cáncer de pulmón, como causa de muerte por cáncer en mujeres en Estados Unidos y es la principal causa de la mortalidad prematura en las mujeres.

A pesar de que la muerte por cáncer de mama ha disminuido de manera constante desde 1990, en gran parte debido a las mejoras en la detección y el tratamiento temprano, se estima que 40.300 mujeres en Estados Unidos morirán de cáncer de mama en 2015. La detección temprana se asocia con la reducción de la enfermedad y la muerte por cáncer de mama, de acuerdo la información de respaldo del artículo.

Desde la última actualización de la guía para la detección de mujeres con riesgo promedio de la American Cancer Society (ACS) publicada en 2003, se ha acumulado nueva evidencia gracias al seguimiento a largo plazo de ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales de los programas de cribado poblacionales organizados.

La Dra. Evan R. Myers, de ‘Duke Evidence Synthesis Group’, del Duke Clinical Research Institute, en Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos, y sus colegas realizaron una revisión sistemática de la literatura sobre la detección del cáncer de mama para actualizar la guía de 2013 de la American Cancer Society en relación a la detección de mujeres con riesgo promedio de cáncer de mama”.

Por su parte, la Dra. Diana L. Miglioretti, de la Escuela de Medicina de la Universidad de California Davis, Estados Unidos, y sus colaboradores llevaron a cabo un análisis de los datos del registro de mamografías del Consorcio de Vigilancia del Cáncer de Mama para abordar cuestiones relacionadas con los intervalos de cribado, un trabajo que se publica en “JAMA Oncology”.

La formulación de las recomendaciones se basa en la calidad de la evidencia y los ensayos sobre el equilibrio de beneficios y daños. Fruto de ello, las recomendaciones de 2015 para la detección del cáncer de mama de las mujeres con riesgo promedio son que las mujeres deben comenzar a realizarse mamografías de cribado regulares a partir de los 45 años y que las de 45 a 54 años de edad deben ser examinadas anualmente.

Las mujeres de 55 años y mayores deben pasar al cribado bienal pero tener también la oportunidad de continuar el cribado anual, además de que las que cumplen 40 años han de poder asimismo optar por iniciar el cribado anual a partir de esa edad hasta los 44 años. Además, las mujeres deben continuar con la mamografía de cribado incluso aunque su salud en general sea buena y tengan una esperanza de vida de 10 años o más.

El examen clínico de mama no se recomienda para la detección del cáncer de mama entre las mujeres con riesgo promedio a cualquier edad en la revisión de la guía. “La ACS respalda comenzar la mamografía anual a la edad de 45 años y la transición al cribado bienal a la edad de 55 años, al tiempo que se debe conservar la opción de continuar el cribado anual, que algunas mujeres pueden elegir en base a la preferencia personal, la orientación clínica, o ambas cosas”, escriben los autores.

“Después de un examen cuidadoso de la carga de la enfermedad entre las mujeres de 40 a 54 años, el grupo de desarrollo de la guía (GDG) concluyó que la menor, pero no despreciable, carga de enfermedad para las mujeres de 40 a 44 años y el mayor riesgo acumulado de resultados adversos ya no justifica una recomendación directa de iniciar el cribado a la edad de 40 años”.

En lo que respecta a la recomendación periódica del examen clínico de mama (CBE, por sus siglas en inglés), los investigadores escriben que “la ausencia de pruebas claras de que CBE contribuya significativamente a la detección del cáncer de mama antes o después de la edad de 40 años llevó al GDG a la conclusión de que ya no podía recomendarse para las mujeres de cualquier edad con un riesgo promedio”.

“Esta guía está destinada a proporcionar orientación para el público y los médicos y especialmente diseñada para su uso en el contexto de un debate clínico. Las mujeres deben ser alentadas a tener en cuenta y hablar de sus antecedentes familiares y su historial clínico con un médico, quien debe determinar periódicamente si el perfil de factores de riesgo de la mujer ha cambiado”, afirman estos expertos.

“Si la mujer tiene un riesgo promedio de desarrollar cáncer de mama, la ACS alienta a discutir sobre el cribado a la edad de 40 años. La ACS también recomienda que las mujeres dispongan de información sobre factores de riesgo, reducción del riesgo y beneficios, limitaciones y riesgos asociados con la mamografía de cribado”, añaden.

“Las recomendaciones de la ACS se formulan en el contexto de maximizar las reducciones de la mortalidad por cáncer de mama y la reducción de años de vida perdidos y bajar al mínimo los daños asociados a la población de mujeres en Estados Unidos. La ACS reconoce que el balance de beneficios y daños estará cerca en algunos casos y que el espectro de valores y preferencias de las mujeres conducirá a decisiones diferentes. La intención de esta nueva guía es proporcionar tanto orientación como flexibilidad para las mujeres acerca de cuándo iniciar y detener la mamografía y la frecuencia con que se realizará para el cáncer de mama”, concluyen.