“Resultados impressionantes” em todos os tipos de câncer: larotrectinibe

Postado em

Zosia Chustecka

Um novo medicamento direcionado que mostra respostas notáveis ​​em todos os tipos de câncer nos quais foi testado foi saudado como a “primeira terapia oral sem vieses relativos ao tipo de tumor (tumor-agnostic)“.

O medicamento experimental, o larotrectinibe (em desenvolvimento pelo laboratório LOXO), é seletivo para as fusões da quinase do receptor da tropomiosina (TRK, do inglês Tropomyosin Receptor Kinase), que são encontradas em diferentes tipos de câncer, incluindo os raros e os comuns. O medicamento exibiu altos índices de resposta, sem precedentes em todos os 17 tipos de tumores para os quais foi testado até agora.

Os novos dados foram apresentados no encontro anual de 2017 da American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Dr. David Hyman

A taxa de resposta global foi de 76%, o que é “bastante incomum para uma terapia direcionada”, e foram observadas respostas completas em 12% dos pacientes, todos com câncer avançado, “o que é quase inédito”, segundo o comentarista do trabalho, Dr. Trever Bivona, PhD, da Universidade da Califórnia, em San Francisco. Estes são resultados muito impressionantes, comentou o Dr. Bivona, e vários delegados na sala lotada parabenizaram o Dr. Hyman pela “magnífica apresentação” e pelos “resultados espetaculares”.

Estes dados sobre o larotrectinibe são “o sonho de todo pesquisador tornado realidade”, comentou a Dr. Patricia LoRusso, médica osteopata, diretora-associada de medicina inovadora e professora de medicina do Yale Cancer Center, New Haven, em Connecticut, falando na sessão destaques do dia da ASCO.

“As fusões TRK são raras, mas ocorrem em muitos tipos diferentes de tumores”. Na verdade, neste momento, é difícil encontrar um tipo de câncer para o qual as fusões de TRK não tenham sido descritas, disse o autor principal do estudo, o Dr. David Hyman, médico e chefe do desenvolvimento inicial de medicamentos no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York.

“Acreditamos que a resposta drástica dos tumores com fusões TRK ao larotrectinibe embasa a indicação do teste genético generalizado para os pacientes com câncer avançado, para ver se eles têm essa anomalia”, disse o pesquisador.

Este novo medicamento “nos leva a uma nova era, na qual o tratamento é verdadeiramente baseado na mutação, não na localização”, comentou o especialista da ASCO, Dr. Sumanta Kumar Pal, médico do centro oncológico integrado da City of Hope, perto de Los Angeles, na Califórnia.

“Quando eu estava na residência, o que não faz muito tempo, teria sido um sonho pensar que poderíamos tratar o câncer independentemente do local de origem dele”, comentou o Dr. Pal. O câncer de mama era tratado com medicamentos contra o câncer de mama, e assim por diante. Mas com estes novos dados, podemos agora estar preparados para tratar muitos tipos de câncer independentemente do sítio de origem, com base em critérios exclusivamente moleculares (tumor-agnostic)”.

Este tem sido um sonho da medicina de precisão, mas até agora não teve sucesso, já que algumas mutações mostram atividade em certos tipos de câncer, mas não em outros. Um exemplo são os inibidores de BRAF, que funcionam no melanoma e no câncer de tireoide com a mutação BRAF, mas não no câncer colorretal com a mutação BRAF.

Este não é o primeiro tratamento independentemente do local do tumor (tumor-agnostic) – esse mérito diz respeito à recente aprovação do pembrolizumabe (Keytruda, Merck) para os tumores com instabilidade de microssatélites, como informado pelo Medscape. Esta foi a primeira aprovação para um defeito genético, não um tipo de tumor, conforme observado pela US Food and Drug Administration (FDA). Mas o pembrolizumabe é um imunoterápico cuja administração é por via intravenosa; o novo medicamento é um medicamento direcionado tomado por via oral.

Juntos, esses dois novos biomarcadores independentes da localização do tumor (tumor-agnostic) – da fusão TRK visada pelo larotrectinibe e a instabilidade dos microssatélites que respondem ao pembrolizumabe – são encontrados provavelmente em cerca de 5% de todos os tumores, estimou o Dr. Hyman.

Assim, é mais importante do que nunca testar os pacientes com câncer para encontrar aqueles que abrigam esses defeitos genéticos de modo que eles possam se beneficiar dessas terapias, disse ele.

Encontrando os pacientes que se podem se beneficiar

Os médicos devem testar todos os pacientes com câncer avançado para esses biomarcadores, disse o Dr. Hyman ao Medscape.

As informações sobre os testes das fusões TRK podem ser encontradas no site TK testing.com, disse o pesquisador.

As fusões TRK também podem ser encontradas usando paineis de sequenciamento de próxima geração, como o FoundationOne (Foundation Medicine), e os testes Oncomine (ThermoFisher Scientific), disse ele. Ambos já estão disponíveis comercialmente, mas também estão sendo submetidos à revisão da FDA. Ao solicitar esses testes, é importante solicitar a detecção da fusão para que os laboratórios façam o passo extra do sequenciamento de RNA.

Considera-se que as fusões de TRK ocorram em cerca de 0,5% a 1% de muitos tipos comuns de câncer, como câncer de pulmão, cólon, mama e tireoide, bem como melanoma. Mas as TRK também são encontradas em mais de 90% de certos tumores raros, como o câncer das glândulas salivares, uma forma de câncer de mama juvenil e o fibrossarcoma infantil.

Todos os tipos de câncer com fusão TRK mostraram uma resposta semelhante ao larotrectinibe, disse o Dr. Hyman.

Na reunião, o Dr. Hyman apresentou resultados de 55 pacientes com fusões TRK recrutados em três ensaios clínicos de fase 1 e fase 2 em andamento. Todos os pacientes (12 crianças e 43 adultos) apresentaram câncer local avançado ou metastático, como câncer de cólon, pulmão, pâncreas, tireoide, glândula salivar e gastrointestinal, bem como melanoma e sarcoma.

Este é o conjunto de dados que o laboratório planeja enviar para aprovação, observou o pesquisador. “Se aprovado, o larotrectinibe pode se tornar a primeira terapia de qualquer tipo a ser criada e aprovada simultaneamente para adultos e crianças, e a primeira terapia direcionada a ser indicada para uma definição molecular de câncer que abrange todos os tipos de tumores tradicionalmente definidos”, disse o Dr. Hyman.

O médico observou que, entre os primeiros 50 pacientes que participaram do estudo tempo o suficiente para fazer pelo menos dois exames de imagem, 38 (76%) pacientes tiveram resposta.

Destes, três crianças com sarcomas que anteriormente não teriam indicação de cirurgia, foram submetidas a uma cirurgia potencialmente curativa depois do larotrectinibe ter reduzido os tumores.

Um dos pacientes que responderam foi um bebê de dois anos com fibrossarcoma infantil atrás do joelho, que teria evoluído para amputação da perna caso o tumor não tivesse respondido, disse o Dr. Hyman. O pesquisador também mostrou fotografias de outra resposta, de uma garota de 14 anos com um enorme tumor de mama secretor, atingindo o abdômen, que encolheu para uma lesão quase invisível.

A duração mediana da resposta ao tratamento ainda não foi alcançada, já que a maioria dos pacientes ainda está apresentando resposta ao tratamento: 93% dos pacientes que responderam, e 75% de todos os pacientes continuam em tratamento ou foram submetidos a cirurgia com intenção curativa, disse o pesquisador.

Até hoje, a duração mais longa da resposta ao tratamento foi de 25 meses (pouco mais de dois anos) e as respostas ainda estão acontecendo.

Normalmente, a terapia direcionada no passado teve problemas porque os pacientes acabaram parando de responder à medida que adquiriram mutações de resistência. E isso aconteceu com larotrectinibe.

Seis pacientes se tornaram resistentes ao tratamento e todos tiveram uma mutação de resistência, a TRKAG595R. Dois desses pacientes foram tratados com um composto de acompanhamento (LOXO195), e ambos tiveram respostas objetivas, observou o Dr. Hyman.

Nenhum paciente interrompeu a terapia por causa de efeitos colaterais e cinco (11%) pacientes precisaram diminuir a dose. Os efeitos colaterais mais comuns observados com os novos medicamentos foram fadiga (em 30% dos pacientes), náuseas (28%) e vertigem (28%); a vertigem já era esperada, porque a proteína TRK normal desempenha um papel no controle do equilíbrio, comentou o Dr. Hyman.

Como o larotrectinibe foi criado para atingir apenas a TRK, foi muito bem tolerado e não causou muitos dos efeitos colaterais associados à quimioterapia e à terapia multissegmentada, disse o Dr. Hyman.

Onde vai se encaixar?

“O verdadeiro desafio ao progresso é que os oncologistas determinem qual seria a indicação do larotrectinibe nos algoritmos de tratamento existentes”, comentou o Dr. Pal. “No caso dos tumores raros para os quais não existe uma conduta terapêutica comprovada, como os tumores das glândulas salivares, por exemplo, pode haver indicação de procurar por mutações relevantes imediatamente”.

No entanto, nos tipos de câncer mais comuns, como o câncer de mama ou próstata, para os quais já existem condutas terapêuticas estabelecidas, “teremos de determinar onde o larotrectinibe irá se encaixar em relação aos padrões existentes”, e isso determinará em que momento o teste molecular deve ser oferecido, disse Dr. Pal.

“Há uma demanda crescente para obter perfis moleculares em uma grande variedade de casos”, acrescentou. “Será importante elaborar diretrizes para a obtenção dos testes moleculares para essas novas indicações”.

O estudo foi financiado pela LOXO Oncology. O Dr. Hyman informa realizar consultoria ou assessoria para as empresas Atara Biotherapeutics,Chugai Pharma e CytomX Therapeutics e receber financiamento de pesquisa de Astra Zeneca e Puma Biotechnology. O Dr. Pal informa receber honorários das empresas Astellas Pharma,Medivation e Novartis; prestar consultoria para as empresas Astellas Pharma,Aveo,Bristol-Myers Squibb,Exelixis,Genentech,Myriad Pharmaceuticals,Novartis e Pfizer; e receber financiamento de pesquisa da Medivation.

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 Annual Meeting. Apresentado em 4 de junho de 2017. Resumo LBA2501 .

Anúncios

Deixe um comentário

Preencha os seus dados abaixo ou clique em um ícone para log in:

Logotipo do WordPress.com

Você está comentando utilizando sua conta WordPress.com. Sair / Alterar )

Imagem do Twitter

Você está comentando utilizando sua conta Twitter. Sair / Alterar )

Foto do Facebook

Você está comentando utilizando sua conta Facebook. Sair / Alterar )

Foto do Google+

Você está comentando utilizando sua conta Google+. Sair / Alterar )

Conectando a %s