Endocrinopatias são algo comum na imunoterapia para câncer com inibidores de checkpoint

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Miriam E Tucker

AUSTIN, Texas — Uma nova pesquisa sugere que pacientes com câncer recebendo tratamento com inibidores de checkpoint imunológicos recentemente aprovados estão cada vez mais desenvolvendo distúrbios endócrinos leves, e até mesmo graves, em alguns casos.

Estes agentes – dos quais o primeiro foi aprovado em 2011 – geram respostas imunes aos tumores, fazendo com que eles sejam rejeitados, quebrando a tolerância imunológica induzida pelo tumor.

Eles foram considerados tratamentos inovadores para neoplasias avançadas, incluindo melanomas metastáticos, câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma de células renais avançado. Contudo, seu mecanismo de ação pode levar a uma variedade de toxicidades inflamatórias, incluindo as que envolvem a tireoide, as glândulas suprarrenais e outras glândulas do corpo. Essa informação foi passada aos participantes do Congresso Anual Clínico e Científico de 2017 da American Association of Clinical Endocrinologists (AACE).

Dados de um único centro, apresentados no dia 6 de maio, mostraram que não só essas desordens endócrinas são bastante comuns – ocorrendo em um a cada três pacientes que recebem os agentes – como algumas são graves e apresentam risco à vida.

Além do mais, o momento de ocorrência desses distúrbios sugere que o monitoramento deveria ser mais frequente, e ter maior duração do que o recentemente proposto, disse a médica osteopata e fellow de endocrinologia Dra. Lauren Clarine, ao apresentar os achados de uma revisão de prontuários do Scripps Health, em San Diego.

“Estes medicamentos são bastante promissores, e outros estão sendo desenvolvidos”, disse ao Medscape a Dra. Lauren, então, como endocrinologista, “se você ainda não viu algum desses distúrbios, provavelmente verá.”

Além disso, pesquisas anteriores sugerem que pacientes que desenvolveram eventos adversos dos inibidores de checkpoint imunológicos são aqueles cujos tumores têm maior probabilidade de responder ao tratamento.

Então, “é importante manter um nível de alerta elevado e tratar precocemente, para que os pacientes não precisem descontinuar o tratamento do câncer por conta de um problema endócrino que deveríamos ser capazes de controlar”, observou a Dra. Lauren.

Mais coordenação do cuidado entre especialidades

O fenômeno exige uma maior coordenação do cuidado entre os especialistas, disse o moderador da sessão Dr. David Lieb, professor-associado de medicina interna e diretor do programa de fellowship de endocrinologia na Eastern Virginia Medical School, Norfolk, Virginia.

“Acredito que os pontos-chave são o treinamento para endocrinologistas e oncologistas e a colaboração entre eles. Precisamos acompanhar estes pacientes no longo prazo para ter uma boa compreensão de que tipos de endocrinopatias eles desenvolvem e quando. Ainda estamos em um estágio inicial… Não é um nicho pequeno”.

Disfunção da tireoide foi a endocrinopatia mais comum relatada pelo grupo da Dra. Lauren, seguida de inflamação da glândula pituitária (hipofisite).

Falando com o Medscape antes da reunião da AACE, o oncologista Dr. Jonathan Powell, professor-associado do Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy da Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, disse que ele e seus colegas estavam “muito sintonizados” com este fenômeno, e que “a boa notícia é que muitas vezes nós podemos inibir a resposta autoimune”.

Quando isso não é possível, eles encaminham os pacientes para os especialistas – no Johns Hopkins, tanto os endocrinologistas quanto os reumatologistas estão começando a se especializar nas consequências autoimunes das novas terapias contra o câncer.

“Temos pessoas no Hopkins que já viram alguns casos, então agora nós enviamos a eles todos os nossos casos”.

Dr. Powell, que também é professor de oncologia e farmacologia e ciência molecular na Johns Hopkins, acrescentou: “Pela minha conclusão, a porcentagem de pacientes que sofreram desses problemas é relativamente baixa. Dado que o câncer irá matá-los, acredito que o risco valha a pena”.

É claro que insuficiência adrenal e disfunção da tireoide não tratadas também podem ser fatais, apontou o Dr. Lieb.

Uma variedade de endocrinopatias

Dra. Lauren e colegas identificaram um total de 117 pacientes do Scripps – 66% homens e 34% mulheres – que receberam inibidores de checkpoint imunológicos de janeiro de 2015 até dezembro de 2016. De todos os pacientes, 26 receberam o anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab, 83 foram tratados com o anticorpo anti-PD1 nivolumab ou pembrolizumab, enquanto os outros oito pacientes receberam uma combinação dos dois tipos de inibidores.

Dos 26 que receberam ipilimumab, sete (27%) desenvolveram hipofisite, quatro (16%) hipotireoidismo, e um tireoidite. Daqueles com hipofisite, seis tiveram insuficiência adrenal central e dois, hipotireoidismo central.

Entre aqueles que receberam nivolumab ou pembrolizumab, 21 (25%) tiveram hipotireoidismo e dois (4%) desenvolveram diabetes tipo 1 (ambos estavam sendo tratados com nivolumab).

E dos oito tratados com a combinação de inibidores de checkpoint imunológicos, um desenvolveu hipofisite – tanto com insuficiência adrenal central quanto com hipotireoidismo central – enquanto outro desenvolveu tireoidite.

O gênero não pareceu ser um fator, uma vez que 32% das mulheres e 27% dos homens que receberam os inibidores de checkpoint imunológicos desenvolveram endocrinopatias. E, em contraste com publicações anteriores, a incidência de hipofisite não foi associada a doses mais altas de ipilimumab, observou a Dra. Lauren.

Os pacientes que desenvolveram hipofisite e diabetes tipo 1 foram hospitalizados e a imunoterapia eventualmente foi descontinuada. Aos nove meses, nenhum dos sete pacientes com hipofisite e insuficiência adrenal central recuperou as funções apesar da terapia com altas doses de glicocorticoides.

Além disso, três de três casos de hipotireoidismo central nos pacientes com hipofisite não se recuperaram completamente, embora a dose necessária da reposição hormonal tenha diminuído significativamente em um deles.

“Enquanto outros eixos hormonais podem se recuperar, o desenvolvimento de insuficiência adrenal central provavelmente é permanente”, comentou Dra. Lauren.

Como rastrear e manejar os casos?

Mesmo na própria instituição, Dra. Lauren e colegas descobriram uma grande variabilidade na obtenção dos testes basais e subsequentes da função tireoidiana e do hormônio pituitário.

Um protocolo publicado por Joshi et al no Clinical Endocrinology, sugere realizar os testes bioquímicos basais antes do início do tratamento de checkpoint imunológico, verificar as características clínicas antes de cada ciclo de tratamento, e fazer o rastreamento sanguíneo nas semanas 8 e 16. Se estiverem normais, nenhum teste adicional é sugerido.

Porém, os achados atuais sugerem que mais testes de laboratório são necessários, dado que a maioria dos eventos adversos endocrinológicos ocorrem entre a segunda e a quinta infusão, com um ocorrendo após a primeira infusão e outro após 14 infusões.

O número médio de doses de imunoterapia administradas antes do desenvolvimento da endocrinopatia foi de três para a hipofisite, 5,5 para hipotireoidismo, e duas para tireoidite.

“É importante monitorar de perto o desenvolvimento de eventos adversos relacionados à imunidade durante a terapia, dado o início variável”, observou Dra. Lauren, adicionando que a recomendação atual para parar em 16 semanas “poderia ser problemática”, uma vez que poderia levar à não detecção de algumas dessas condições.

Em vez disso, ela recomenda testes mensais da função tireoidiana durante o tratamento e a continuação dos testes para além das 16 semanas recomendadas.

O Dr. Lieb observou que os distúrbios da tireoide associados a esses agentes podem assumir a forma de tireoidite, hipotireoidismo primário, ou hipertireoidismo de Graves, e no contexto de tireotoxicose “o tratamento deve ser o controle sintomático com um beta-bloqueador, e em seguida o acompanhamento ao longo do tempo”.

“O ponto-chave será o acompanhamento. Compreender os tipos de condições da tireoide que surgem será muito importante”.

A Dra. Lauren e o Dr. Lieb declaram não possuir nenhum conflito de interesses relevante. O Dr. Powell é fundador da Dracen Pharmaceuticals e trabalha ou trabalhou como diretor, administrador, parceiro, funcionário, consultor ou acionista para Corvus.

Congresso Anual Clínico e Científico de 2017 da American Association of Clinical Endocrinologists (AACE). 6 de maio de 2017; Austin, Texas. Resumo 716.

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