Esclerose Tuberosa – ET

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Introdução

 

As síndromes neurocutâneas (p. ex., neurofibromatose, síndrome de Sturge-Weber, Esclerose Tuberosa, doença de von Hippel-Lindau) são síndromes neurológicas com manifestações cutâneas. Essas disfunções também causam frequentemente lesões oculares, malformações cerebrais, convulsões e incapacitação intelectual.

A ET é também conhecida como síndrome de Bourneville, visto que esse autor foi quem pela primeira vez estabeleceu a relação entre as lesões cutâneas e o acometimento neurológico. Embora a síndrome já houvesse sido relatada por Friedrich Daniel Von Recklinghausen desde 1862, a sua descrição minuciosa deve-se ao neurologista francês Désiré Magloire Bourneville e ao dermatologista inglês John James Pringle.

Considerações genéticas

 

A etiopatogenia da ET ainda não é completamente conhecida (4,5), fato este que resulta em diferentes implicações de diagnóstico, prognóstico e tratamento.

A Esclerose Tuberosa (ET) é uma doença genética, classificada como síndrome neurocutânea ou facomatose, com herança autossômica dominante e que apresenta alta penetrância e expressividade variada.intra e interfamiliar. Aproximadamente 65% dos casos não apresentam história familiar.

A incidência estimada é de um em cada 6000 a 10 000 indivíduos. A prevalência é de 8 – 9 casos / 100 000, atingindo todas as raças e sexos.

Etiopatogenia

 

É causada por mutações no gene-ET1 (cromossoma 9, produz a proteína hamartina) ou gene-ET2 (cromossoma 16, produção da proteína tuberina) determinando a perda do controle da divisão celular e predispondo à formação de tumores.

Na maioria dos doentes o diagnóstico é estabelecido entre os 2 e 6 anos de vida.

Clínica

 

A ET é uma doença multissistêmica, caracterizada em sua forma complexa por lesões hamartomatosas que atingem encéfalo, rins, pulmões, pele e outros órgãos.

  1. Manifestações dermatológicas

As manifestações dermatológicas mais comuns são as máculas hipopigmentadas, geralmente descritas como “forma de folha”. Ocorrem em mais de 90% dos doentes, habitualmente estão presentes ao nascimento e praticamente todas são visíveis dentro dos primeiros dois anos de vida.

Os angiofibromas faciais são constituídos por elementos de tecido vascular e conjuntivo e estão presentes em 75% dos indivíduos afectados. As lesões, tipicamente, surgem em idade pré-escolar, na região malar, como pequenas pápulas rosa-avermelhadas com distribuição em borboleta. As lesões podem aumentar em número e tamanho com a idade, podendo mesmo estender-se ao sulco naso-labial ou mento.

A placa fibrosa, uma variante dos angiofibromas, está presente em 20% dos doentes com ET. Surge precocemente durante a infância, tem um crescimento muito lento, tornando-se placas elevadas com tonalidade variada (desde amarelo-acastanhadas até à coloração da própria pele).

A placa de Shagreen resulta de uma acumulação de colagénio e está presente na região lombo sagrada em 20-30% dos doentes. Caracteristicamente apresenta bordos irregulares, é ligeiramente elevada ou possui uma textura semelhante à própria pele. Pode não ser evidente em lactentes.

Os fibromas ungueais e periungueais (tumores de Koënen) são lesões nodulares firmes adjacentes às unhas ou subungueais, mais frequentes nas unhas dos dedos dos pés. Estão presentes em 20% dos doentes com ET, sendo mais comuns nos adultos e adolescentes.

Nalguns doentes com ET podem desenvolver-se pápulas e nódulos pedunculados e da cor da pele, designados molluscum fibrosum pendulum, que surgem habitualmente na região cervical ou axilar.

Podem também ocorrer outras manifestações dermatológicas como as lesões em confeti (múltiplas máculas hipopigmentadas com 1-2 mm de diâmetro) e em 30% dos doentes com ET podem existir manchas café-com-leite, mas que habitualmente ocorrem em número inferior a seis.

 

  1. Manifestações neurológicas

Existe uma grande heterogeneidade entre as manifestações neurológicas. O espectro varia de doentes cognitivamente normais e sem crises epilépticas a défice cognitivo grave e epilepsia refractária à terapêutica.

As manifestações neurológicas mais frequentes são a epilepsia, que está presente em 75-90% dos doentes sendo os principais tipos de crise os espasmos infantis, as crises focais motoras e as crises tónico-clónicas generalizadas. O défice cognitivo ocorre em 50% dos casos e praticamente todos estes doentes têm epilepsia.

Quanto mais precocemente ocorrerem as crises epilépticas, particularmente os espasmos infantis, maior o risco de défice cognitivo e perturbações do comportamento.

As perturbações do comportamento que podem existir são várias, desde perturbação do espectro do autismo, perturbação de hiperactividade com défice de atenção, perturbações do sono, agressividade e perturbações psicóticas entre outras.

Aproximadamente 75% dos doentes com ET têm anomalias no electroencefalograma (EEG).

As principais lesões encontradas na neuroimagem incluem os tuberomas corticais, nódulos subependimários e astrocitoma de células gigantes subependimário.

Não foi documentada uma correlação entre o número de lesões subependimárias e a gravidade clinica da ET, contudo doentes com numerosos tuberomas corticais tendem a ter maior perturbação cognitiva e epilepsia de difícil controlo.

 

  1. Manifestações renais

A manifestação renal mais frequente é o angiomiolipoma, um tumor benigno, que está presente em 75% a 80% das crianças com ET depois dos dez anos de idade.

Os angiomiolipomas são geralmente múltiplos e bilaterais, aumentando de tamanho e número com a idade. São mais frequentes no sexo feminino (relação F:M de 3 a 4:1) e são geralmente assintomáticos; se tiverem um diâmetro igual ou superior a três/quatro cm têm maior risco de hemorragia.

A segunda manifestação renal mais frequente são os quistos renais. Podem ser únicos ou múltiplos e geralmente estão presentes em idades mais precoces que os angiomiolipomas.

Quistos com diâmetro superior a quatro cm, podem ser sintomáticos e apresentarem-se como dor no flanco, hipertensão arterial, pielonefrite e doença renal progressiva devido à substituição e compressão do parênquima renal.

 

  1. Manifestações Cardíacas

Os rabdomiomas cardíacos estão presentes em 66% dos doentes com ET, são habitualmente múltiplos e assintomáticos, contudo podem condicionar obstrução ao fluxo sanguíneo, disfunção valvular, arritmias e tromboembolismo cerebral.

Os rabdomiomas cardíacos desenvolvem-se entre as 22 e as 26 semanas de gestação e apresentam, normalmente, regressão espontânea nos primeiros anos de vida.

Outras manifestações cardíacas como, coarctação da aorta e aneurismas aórticos podem ocorrer nos doentes com ET.

 

  1. Manifestações oftalmológicas

As manifestações oftalmológicas mais frequentes são os hamartomas da retina que estão presentes em 40-50% dos doentes, mas podem condicionar defeitos da acuidade visual secundários a grandes lesões da mácula.

  1. Manifestações Pulmonares

O envolvimento pulmonar ocorre em menos de 1% dos doentes com ET, sendo a lesão clássica a linfangioleiomiomatose, uma doença pulmonar progressiva. Alguns doentes podem apresentar hiperplasia pneumocitica micronodular multifocal.

As manifestações pulmonares nos doentes com ET resultam da substituição progressiva do parênquima pulmonar por múltiplos quistos, são cerca de cinco vezes mais frequentes no sexo feminino e podem manifestar-se como pneumotórax espontâneo, dispneia, tosse e hemoptise, contudo raramente surgem antes da terceira ou quarta década de vida.

 

  1. Manifestações estomatológicas

As manifestações estomatológicas mais frequentes são múltiplas e pequenas depressões do esmalte dentário, geralmente em número superior a catorze, fibromas gengivais que podem estar presentes em cerca de 50-70% dos doentes afectados, hiperplasia gengival, hemangioma, úvula bífida, fenda do palato e labial, macroglossia e lesões pseudoquisticas da mandibula.

  1. Manifestações músculo-esqueléticas

Podem estar presentes nos doentes com ET, quistos ósseos, sobretudo nas falanges dos dedos das mãos e pés, bem como lesões escleróticas. As manifestações ósseas raramente são sintomáticas.

  1. Manifestações gastrointestinais

As manifestações gastrointestinais mais frequentes são os pólipos hamartomatosos, predominando no recto, geralmente assintomáticos, mas que podem ser causa de hemorragia digestiva baixa.

 

Diagnóstico Clínico

 

O diagnóstico da ET é eminentemente clínico, embora existam atualmente até pesquisas de despsitagem genética e molecular. Alguns exames são úteis para complementar a pesquisa de lesões em órgãos ou sistemas, como radiografias de tórax e ossos, fundoscopia, ecocardiogramas, tomografia computadorizada, ressonância magnética de encéfalo, eletroencefalograma, ultrassonografia de abdómen, urografia excretora; além de exames de histopatologia e imuno-histoquímica em lesões cutâneas, orais, pulmonares, renais ou até mesmo do sistema nervoso central.

 

Prognóstico e tratamento

 

Está directamente relacionado com a ocorrência de tumores do sistema nervoso central, que é a principal causa de morbidade e mortalidade na ET e com a presença de atingimento renal, segunda principal causa de morte precoce.

O tratamento geralmente é multidisciplinar devido a expressividade fenotípica variada da doença e será específico para cada uma das diferentes manifestações clínicas que o paciente possui.

A avaliação sistemática para o diagnóstico inicial, no intuito de se estabelecer um prognóstico correto, é de fundamental importância.

É recomendado que os indivíduos suspeitos de terem ET, sejam submetidos a avaliação médica, exame físico com a utilização de uma lâmpada de Wood , dando atenção especial aos achados dermatológicos e à realização de exames imagiológicos:

  • Encéfalo: TAC ou RMN
  • Despiste de patologia renal: ecografia abdominal
  • Exames oftalmológicos
  • Eletrocardiograma e ecocardiograma (se os sintomas cardíacos indicam),
  • Eletroencefalografia (se as afecções neurológicas comportamentais estiverem presentes)
  • Avaliação psicológica e psiquiátrica
  • Tomografia computadorizada de tórax para mulheres adultas

O tratamento neurocirúrgico pode ser indicado para tumores cerebrais grandes, isolados, que estejam causando epilepsia, hipertensão intracraniana ou algum tipo de déficit motor.

O tratamento médico para as crises epilépticas inclui diversas opções de medicamentos.

A eficácia de diferentes opções de tratamento de espasmos infantis varia entre os indivíduos. A epilepsia em ET pode ser resistente à terapia com múltiplas drogas anticonvulsivantes em alguns casos.

Aconselhamento genético

 

O aconselhamento genético é necessário e trata-se do processo de prestação de informações aos indivíduos e famílias sobre a natureza, a herança e implicações das desordens genéticas no intuito de auxiliar os envolvidos a tomar decisões médicas e pessoais. Os indivíduos afetados pela ET devem ser orientados com relação à descendência e lenta progressão da doença.

 

Testes Clínicos em curso

 

O teste clínico, EXIST3, a decorrer no Canadá, é um teste randomizado, duplamente cego, com grupo placebo para controle, pretende avaliar a eficácia e segurança do fármaco everolimus, como terapêutica adjuvante em doentes com ET e com crises convulsivas refractárias.

Decorrem outros ensaios clínicos noutros países, um dos quais para a detecção de biomarcadores precoces de autismo em crianças com ET.

 

AUTOR: Dr. Egas Moura. Pediatra. Portugal

 

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Um comentário em “Esclerose Tuberosa – ET

    Anônimo disse:
    05/08/2017 às 16:48

    Muito bom doença rara no entanto !!

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