Antiepiléticos de adulto para convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias são efetivos em crianças

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Pauline Anderson

BOSTON — Resultados preliminares de uma meta-análise mostraram que medicamentos antiepilépticos aprovados para adultos com convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias (TCGP) também são efetivos em crianças com a mesma condição.

A nova informação representa outro passo em direção ao endosso do conceito de extrapolação de dados adultos para crianças, disse o pesquisador principal, Dr. Douglas Nordli Jr., chefe da Divisão de Neurologia Pediátrica no Children’s Hospital Los Angeles e professor de neurologia clínica na Keck School of Medicine da University of Southern California.

“Isso nos ajuda a argumentar que a epilepsia em crianças com convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias é bastante semelhante àquela dos adultos, e que essa ideia de extrapolação é válida”.

O conceito de extrapolação de dados de adultos para crianças já havia sido aceito para convulsões focais (parciais).

Os resultados foram apresentados no Encontro Anual de 2017 da American Academy of Neurology (AAN).

Perda de tempo?

Na medida em que novos anticonvulsivantes são estudados e aprovados para adultos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e pela European Medicines Agency (EMA), o objetivo deve ser obter informações importantes para pediatras e neurologistas o mais depressa possível, em vez de realizar novamente estudos semelhantes em crianças, disse o Dr. Nordli.

De certa forma, disse ele, “estamos desperdiçando nosso tempo fazendo esses estudos em crianças acima da idade de quatro anos, pois eles sempre trazem resultados semelhantes aos dos adultos”.

Explicando a situação atual para o Medscape, a Dra. Jacqueline French, professora da New York University e do Comprehensive Epilepsy Center, em Nova York, disse que a aprovação de medicamentos pela FDA é geralmente baseada em estudos realizados primeiro em adolescentes e adultos.

“Depois que um antiepilético está no mercado pode ser muito difícil realizar ensaios controlados por placebo em crianças, que são os tipos de estudos que a FDA procura para aprovar o medicamento. Isso significa que a aprovação para crianças geralmente demora muito mais do que para adultos”.

Para abordar essa situação, pesquisadores e a FDA colaboraram no Pediatric Epilepsy Academic Consortium for Extrapolation (PEACE), disse a Dra. Jacqueline.

“Essa iniciativa demonstrou – com base na análise das relações farmacocinéticas e farmacodinâmicas de uma mesma droga para estudos em adultos e crianças – que para convulsões focais, se os estudos mostraram que um medicamento funcionou para adolescentes e adultos, ele funcionaria de forma semelhante em crianças a partir de quatro anos”.

Como resultado desse trabalho, a FDA decidiu que uma vez que a eficácia tenha sido provada em adolescentes e adultos, estudos adicionais de eficácia em crianças não serão mais necessários; apenas estudos de segurança e farmacocinética serão requeridos, disse a Dra. Jacqueline.

Em um artigo publicado no último outono na CNS Drugs , um grupo de especialistas propôs um “novo paradigma” para o desenvolvimento de medicamentos para epilepsia focal. Sob o novo acordo, adultos e crianças com dois anos ou mais seriam recrutados simultaneamente em estudos fase 2 e fase 3. Medicamentos seriam licenciados a partir de um desfecho de sucesso no estudo fase 3, mas a licença para a pediatria seria provisória até a segurança para o neurodesenvolvimento ser verificada por um estudo fase 4.

“Pacientes, médicos e patrocinadores se beneficiariam dessa nova estrutura por meio da redução do custo e do acesso mais precoce ao novo tratamento”, escreveram esses autores, liderados por Ian Wadsworth, Eixo de Pesquisa de Metodologia de Ensaios da MRC North-West, Departamento de Matemática e Estatística, Fylde College, Lancaster University, Reino Unido.

No entanto, essa iniciativa não inclui convulsões generalizadas.

“Para as convulsões generalizadas ainda existe a necessidade de estudos de eficácia em crianças”, disse a Dra. Jacqueline. “Esse novo artigo sugere que talvez a mesma filosofia possa ser utilizada para convulsões generalizadas”.

Para a meta-análise os pesquisadores buscaram em bases de dados por estudos randomizados controlados por placebo de antiepiléticos como tratamento adjuvante em adultos e crianças com convulsões TCGP (uma análise prévia já havia pesquisado as convulsões parciais).

As convulsões tônico-clônicas são o tipo mais comum durante os primeiros anos de vida. No entanto, se uma criança não realizou um vídeo eletroencefalograma, às vezes é difícil dizer qual tipo de convulsão ela tem, segundo o Dr. Nordli. As convulsões TCGP estão associadas a risco aumentado de lesões e morte.

A meta-análise atual incluiu sete estudos, de 1999 a 2015, que analisaram um total de 757 pacientes. Quatro estudos foram realizados em adultos, dois em adultos e crianças (algumas de até dois anos de idade), e um em crianças.

Os antiepiléticos testados no estudo incluíram lamotrigina, perampanel e topiramato.

A meta-análise avaliou a mediana do percentual de redução de convulsões e a proporção de pacientes que tiveram uma redução de 50% ou mais nas convulsões.

Bastante semelhantes

“Observando qualquer um desses desfechos, eles foram bastante semelhantes, seja envolvendo pacientes pediátricos ou adultos”, disse o Dr. Nordli.

Os resultados foram semelhantes àqueles que os pesquisadores previamente mostraram sobre as convulsões parciais ou focais, disse ele.

Os novos achados são “uma validação do que suspeitávamos – que para convulsões focais ou generalizadas, os medicamentos que funcionam em adultos tendem a funcionar também em crianças”, disse o Dr. Nordli.

“Isso não é surpreendente; é o senso comum”.

Até agora, antiepiléticos aprovados em adultos são usados rotineiramente em crianças, disse o Dr. Nordlli. “Eu soube que 70% dos medicamentos que usamos em pediatria não são tecnicamente aprovados para uso pediátrico”.

Isso ocorre porque “frequentemente estamos desesperados por alternativas” para crianças “e então usamos esses medicamentos, mesmo que eles tecnicamente não tenham uma aprovação da FDA ou da EMA para crianças”, acrescentou o Dr. Nordli.

Ele usou o exemplo hipotético de um médico tratando uma criança com convulsões tônico-clônicas quando surge um novo antiepilético no mercado. A criança desenvolveu uma erupção quando recebeu lamotrigina, não pode receber valproato por conta da idade, e não respondeu a outros medicamentos.

“Então procuramos esse novo medicamento, mas não sabemos nada sobre ele; não sabemos nada sobre dose nem perfil de segurança, além de experiências anedóticas”, disse o Dr. Nordli.

“Mais do que esperar vários anos por estudos complexos, duplo-cego, controlados por placebo serem realizados para avaliação de eficácia, vamos tomar a linha de frente dos estudos e dar essa informação aos médicos mais precocemente”.

Para comentar a nova pesquisa, o Medscape abordou o Dr. Juan G. Ochoa, professor-associado de neurologia, diretor do USA SouthCEP, The Comprehensive Epilepsy Program, University of South Alabama College of Medicine, Mobile.

Embora o estudo pareça “bem desenhado”, não está claro pelo resumo o número de pacientes pediátricos versus adultos, disse o Dr. Ochoa.

“Se o número de pacientes pediátricos e adultos for comparável, a significância desse estudo é muito importante. Novos medicamentos que já são indicados para epilepsia generalizada primária em adultos não precisariam de um estudo em separado em crianças”.

O estudo foi financiado pela Eisai Inc.

Encontro Anual de 2017 da American Academy of Neurology (AAN). Resumo S37.004. Apresentação em 27 de abril de 2017.

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