Hormônios tópicos para atrofia vaginal na vigência de inibidores da aromatase: “águas turvas”

Postado em

Kate Johnson

 

As mulheres que tomam inibidores da aromatase (IA) após a menopausa para o carcinoma de mama positivo para os receptores hormonais no estágio inicial da doença podem usar com segurança estrogênio ou testosterona vaginal para tratar a atrofia urogenital, segundo os autores de um novo estudo publicado no periódico JAMA Oncology.

Mas os autores deste estudo estão se aventurando em águas “já um tanto turvas”, sugeriu o coautor do editorial que acompanha o estudo.

“Eu não sei se a definição de segurança deles está correta”, comentou o Dr. Hyman B. Muss, médico do University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center em Chapel Hill, em uma entrevista ao Medscape. “Ainda estou preocupado com a segurança dessas duas abordagens”.

“Acho que este é um estudo pequeno, com um período de acompanhamento curto. Suspeito que vá mostrar que é seguro, mas não estou convencido”, continuou Dr. Muss. “É provável que acabem demonstrando um risco mínimo, mas vai ser necessário ter um grande número de pacientes com acompanhamento de longo prazo para saber isso, e duvido que tenhamos algo convincente em muitos anos”.

O estudo randomizado, não comparativo, de fase 2, realizado em uma única instituição, recrutou somente 76 mulheres após a menopausa com câncer de mama positivo para os receptores hormonais e de estágio I a III.

Todas tinham sido tratadas durante pelo menos 30 dias com inibidores da aromatase e haviam referido ressecamento da mucosa vaginal, dispareunia ou diminuição da libido.

Para tratar estes sintomas, as pacientes foram distribuídas aleatoriamente para usar creme de testosterona intravaginal manipulado na concentração de 1% ou um anel vaginal de liberação de estradiol.

O objetivo primário do estudo foi determinar a segurança dos dois tratamentos e eles não eram considerados seguros se mais de 25% das pacientes tivessem aumento persistente dos níveis de estradiol (E2) durante o período de 12 semanas do estudo.

Aumento persistente foi definido como nível de estradiol acima de 10 pg/mL e, pelo menos, 10 pg/mL acima dos níveis ao início do estudo, em duas dosagens consecutivas realizadas com pelo menos duas semanas de intervalo.

Como essa elevação não foi observada em nenhuma das mulheres usando o anel vaginal e em apenas 12% das mulheres usando testosterona intravaginal (variação de 16 a 45 pg/mL), o objetivo de segurança do estudo foi alcançado.

Aumentos transitórios dos níveis de E2 foram observados em 11% das mulheres usando o anel vaginal e em 12% do grupo usando testosterona intravaginal (intervalos de 11 a 29 pg/mL e de 11 a 113 pg/mL, respectivamente).

Os níveis de estrogênio E2 foram dosados ao início do estudo e na 4ª e na 8ª semanas, por meio de radioimunoensaio e ensaios disponíveis comercialmente de tandem de cromatografia líquida e espectrometria de massa realizados em laboratórios para comparação. As pacientes cujos níveis de estrogênio estavam elevados foram informadas deste resultado e foi oferecida a opção de sair do estudo, embora nenhuma tenha decidido fazê-lo.

Como esperado, os autores informaram que tanto o anel vaginal quanto o creme intravaginal melhoraram a atrofia vaginal, o interesse e o desejo sexual, mas acrescentam que “somente o anel vaginal melhorou a satisfação sexual”.

“Para as pacientes com melhora dos sintomas no braço do anel vaginal de liberação de estradiol ou no braço do creme intravaginal de testosterona, a nossa prática clínica atual é de manter a terapia dosando periodicamente em pequenos intervalos os níveis séricos de E2, dependendo das preferências da paciente, comentam os autores. Mas eles acrescentam que o aumento sustentado dos níveis de E2, e os altos níveis de testosterona em um pequeno número de pacientes no grupo da testosterona intravaginal sugerem que “é melhor usar uma dose mais baixa de testosterona”.

No entanto, no editorial, o Dr. Muss e a coautora Dra. Katherine Reeder-Hayes, também médica da University of North Carolina, escreveram que “devemos nos perguntar: o que consideramos suficientemente seguro”? As evidências sobre os riscos das intervenções hormonais vaginais continuam extremamente limitadas.

A função sexual é um problema “lamentavelmente negligenciado” entre as pacientes com câncer de mama, reconhece o Dr. Muss. “Isto torna a vida de algumas mulheres e de seus parceiros miserável. Não se trata apenas da função sexual; elas têm infecção urinária de repetição, têm sangramento – é um quadro bem importante”.

Inicialmente, deve-se tentar as abordagens não hormonais, aconselham os editorialistas. “Os lubrificantes vaginais solúveis em água, bem como os geis hidratantes não hormonais podem ser úteis para as mulheres com ressecamento de leve a moderado, escrevem os editorialistas. “Informalmente, a vitamina E por via oral ou tópica também pode ajudar”, acrescentam eles, mas pedindo cautela com os fitoterápicos.

No entanto, para as pacientes que não respondem a esta primeira abordagem, em vez de passar direto para os hormônios tópicos vaginais, o Dr. Muss sugeriu que o próximo passo mais prudente poderia ser trocar o inibidor da aromatase por tamoxifeno.

“Se você olhar para as grandes análises de sobrevida em uso de inibidores da aromatase vs. tamoxifeno, os dois são muito semelhantes; portanto, se a vida e a função sexual da mulher estão sendo destruídas pelo tratamento com inibidores da aromatase, a substituição deles por um medicamento como o tamoxifeno significaria que os níveis vaginais de estrogênios ou androgênios provavelmente serão seguros, explicou o médico.

Se isso falhar, se a paciente desejar tentar um hormônio tópico vaginal mantendo o tratamento com o inibidor da aromatase, seria razoável fazê-lo após “uma conversa franca com tomada de decisão compartilhada”, escreveram os editorialistas.

“Mas acho que não dá para olhar a paciente nos olhos e dizer que pensa que este tratamento seja bom –  sempre há algum grau de incerteza”, disse o Dr. Muss ao Medscape. Dr. Muss acrescentou que o acompanhamento regular também seria prudente “para verificar os níveis hormonais – só por segurança –, embora não saibamos inteiramente o que significam.”

Os autores do estudo reconhecem que “valeria a pena definir o efeito da flutuação do E2 nos desfechos” em estudos futuros, e indicam que uma descoberta surpreendente da pesquisa foram os altos níveis iniciais de E2 (acima do intervalo para o período após a menopausa de > 10 pg/mL) em 37% das pacientes.

“Além disso, a conclusão de que estas intervenções são seguras baseadas na ausência de elevação mantida dos níveis de E2 pode ser considerada arbitrária, porque não houve nenhuma intervenção não hormonal para comparação, e o estudo não teve poder estatístico ou acompanhamento prolongado de modo a explorar se houve maior índice de recidivas em nossa população do estudo vs. controles históricos, reconhecem os autores.

O estudo foi financiado pela AstraZeneca. Os autores do estudo e do editorial informaram não possuir conflitos de interesses relevantes ao tema.

JAMA Oncol. 2017;3:313-319, 305-306. Resumo, Editorial

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