Insulina: os efeitos sistêmicos

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Dr. Jay H. Shubrook e Dr. James LaSalle

 

Insulina: benéfica ou prejudicial?

Dr. Jay H. Shubrook: Olá, sou o Dr. Jay Shubrook, médico de família e diabetologista. Sou professor na Touro University, Califórnia. Me acompanha hoje o Dr. Jim LaSalle, médico de família e especialista em diabetes. Iremos falar sobre a segurança da insulina em relação a doenças sistêmicas.

A insulina é um hormônio, e tem muitos efeitos além da glicose. Você poderia nos falar sobre os efeitos da insulina e o que eu preciso ter em mente quando trato o diabetes?

Dr. James LaSalle: Reavens[1] nos contou sobre os outros efeitos da insulina em 1988, quando falou sobre a resistência insulínica. Steve Haffner, do San Antonio Heart Study[2] nos disse que a resistência à insulina tem outros efeitos, que podem incluir problemas cardiovasculares.

A resistência insulínica tem consequências. Essa resistência é definida pela incapacidade da insulina de funcionar biologicamente nas concentrações usuais. Essas podem ser as palavras-chave: “nas concentrações usuais.”

O efeito metabólico da resistência à insulina é a hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia está associada a elevação da pressão arterial sistólica e da frequência cardíaca, a alterações nos lipídios, incluindo triglicerídeos elevados, a baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e partículas pequenas e densas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Estas são partículas muito aterogênicas. Além disso, a hiperinsulinemia altera a proliferação do músculo liso e provoca ganho de peso, obesidade central, inflamação, adiposidade visceral e tudo o que acompanha essas mudanças.

Então, como resultado, a pergunta em questão era a seguinte: se você der insulina exógena às pessoas que já têm hiperinsulinemia, está realmente fazendo alguma coisa para ajudá-las, ou está, na verdade, agravando a evolução da doença?

Insulina e doença cardiovascular

Dr. Shubrook: Quando estou conversando com meus pacientes, ouço as perguntas como: “É seguro tomar insulina? Terei problemas no coração se tomar insulina?” Como você trata os efeitos cardiovasculares da insulina? É seguro usá-la? O que você diz aos seus pacientes?

Dr. LaSalle: A segurança da insulina foi controversa vários anos atrás. Em seguida, veio o estudo ORIGIN[3], que observou a terapia com insulina em pacientes com pré-diabetes, naqueles com diabetes precoce, e naqueles com diabetes e doenças cardiovasculares. A análise era se insulina iria prejudicá-los. Este estudo foi desenvolvido para responder a essa pergunta que recebemos dos pacientes.

O estudo durou cerca de seis anos, e um estudo de acompanhamento (ORIGINALE[4]) prosseguiu por mais dois anos e dois meses. Após cerca de oito ou nove anos de terapia com insulina a boa notícia foi que insulina exógena em pacientes com resistência insulínica não teve efeitos negativos. Não aumentou nem diminuiu as doenças cardiovasculares.

Dr. Shubrook: Sabemos que a melhora no controle da glicose reduz as complicações microvasculares e, pelo menos em estudos epidemiológicos de longo prazo, parece diminuir as complicações macrovasculares. É importante lembrar que precisamos tratar o diabetes.

 

Dr. LaSalle: Absolutamente. Diabetes ainda é o que estamos tratando. Os outros benefícios da insulina são apenas a cereja no topo do bolo.

Câncer, Diabetes, e Insulina

Dr. LaSalle: À medida que alcançamos sucesso no tratamento de problemas cardiovasculares e diabetes as taxas de mortalidade estão diminuindo. Tudo está melhorando. A consequência não dita é que os pacientes com diabetes morrem tanto de doenças cardiovasculares quanto de câncer. Quanto melhor estivermos no tratamento de doenças cardiovasculares, piores serão os resultados de câncer no futuro, porque as pessoas vivem mais e, sendo assim, estão expostas às coisas que causam câncer no diabetes.

Dr. Shubrook: O câncer é um tópico importante em relação ao diabetes. O diabetes tipo 2 aumenta o risco de muitos tipos de câncer. E a insulina? Se discutiu por um tempo que a insulina poderia afetar fatores de crescimento, aumentando assim o risco de câncer. O que você diz aos seus pacientes?

Dr. LaSalle: Na evolução das insulinas, quando começamos a modular a molécula de insulina humana, começamos a adicionar cadeias laterais à cadeia B da molécula de insulina. Os cientistas temiam que esta modificação, apesar de ter efeitos positivos sobre a diminuição da glicose, pudesse aumentar a afinidade da molécula para os receptores do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), causando proliferação celular e potencialmente mitogênese. Eles também estavam preocupados com a diminuição da apoptose. Ao contrário de causar carcinogênese de novo, se você já tivesse células tumorais, esses análogos de insulina poderiam fazer essas células tumorais crescerem. Havia preocupação em relação a isso.

Kurtzhals e colegas[3] descobriram que insulina glargina tem um aumento de seis vezes na afinidade para o receptor de IGF-1, e isso causou muita preocupação. As pessoas começaram a ficar muito preocupadas em prescrever este tipo de insulina aos pacientes durante um longo período, poderando se isso poderia causar câncer.

O estudo ORIGIN, que distribuiu randomicamente mais de 12.500 pacientes ao longo de um período de seis a nove anos, não mostrou nenhuma evidência de aumento em câncer.[5]  Isso foi significativo, pois houveram relatos da Europa sobre glargina causando câncer. Isso nos fez ficar mais confortáveis com a prescrição dessas novas insulinas.

Dr. Shubrook: Em resumo, podemos certamente usar insulina de forma efetiva no diabetes, e há boas evidências de que podemos obter melhora das complicações relacionadas ao diabetes. Pessoas com diabetes têm maior risco de desenvolver doenças cardiovasculares e câncer. Conforme melhoramos o manejo da doença, os pacientes serão mais suscetíveis aos problemas que todos nós enfrentamos.

Dr. LaSalle: É importante observarmos que os estudos observacionais de pacientes tomando altas doses de insulina por 15 anos ou mais descobriram que o risco para neoplasias de mama, útero, bexiga e pele era maior nesses pacientes. Médicos que tratam seus pacientes com altas doses de insulina precisam estar atentos a esta situação. Para baixas ou moderadas doses de insulina, acredito que não haja qualquer risco.

Dr. Shubrook: Como você define “altas doses de insulina”?

Dr. LaSalle: É de uma unidade (U) por quilo por dia. Se um paciente está excedendo este nível de insulina, então deve haver alguma diligência prévia no rastreio de tumores, especialmente se a terapia é de longo prazo. Para terapias de curto prazo (por exemplo, o paciente está em cirurgia e precisa de altas doses de insulina por um curto período), não é um problema. No entanto, este é um grande problema em pacientes que tomam entre 100 e 150 U por dia em longo prazo.

Dr. Shubrook: A insulina é uma medicação poderosa. Não tem efeito teto, mas há um ponto de resposta decrescente com doses muito altas, particularmente em pessoas muito resistentes à insulina. Com tantas classes de medicamentos hoje, temos a esperança de olhar para várias estratégias, em vez de apenas para a insulina, para alcançar o controle glicêmico, pelo menos no diabetes tipo 2.

Dr. LaSalle: Correto. Precisamos de um efeito multimodal no diabetes a partir de 2017. Conhecemos os mecanismos de ação. Precisamos tratar os defeitos centrais além de puramente a falha das células-beta.

Também queremos reduzir as doenças cardiovasculares. Temos agora alguns medicamentos que têm demonstrado diminuição das doenças cardiovasculares no diabetes. Este importante tópico será muito discutido neste ano e nos demais, porque esta é a primeira vez que, com determinados medicamentos, fomos capazes de mudar o curso dos eventos humanos em diabetes.

Dr Shubrook: Obrigado por compartilhar importantes insights sobre este tema difícil.

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