O efeito nocebo explica as queixas musculares relacionadas à estatina?

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Dra. Connie B. Newman

 

As estatinas são usadas por cerca de 25 milhões de adultos nos Estados Unidos.[1] A primeira, a lovastatina,[2] foi aprovada há cerca de 30 anos, e desde então esses medicamentos foram prescritos para reduzir eventos cardiovasculares (CV) e mortalidade em pacientes com ou sem doença CV.[3,4]

Aqui está o que você precisa saber.

1. Estatinas reduzem o risco cardiovascular.

Numerosos ensaios controlados randomizados descobriram que as estatinas reduzem o risco de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi) e mortalidade vascular, começando com o Scandinavian Simvastatin Survival Study.[5]

Uma meta-análise de ensaios controlados randomizados, incluindo 170.000 participantes, concluiu que os pacientes em tratamento com estatina tiveram uma redução de 22% no risco, por cada 1 mmol / L (39 mg / dL) diminuído de colesterol LDL, para eventos vasculares maiores (doença arterial coronariana, AVEi e procedimentos de revascularização) em comparação com aqueles em tratamento com placebo ou terapia padrão. Houve também uma redução de risco de 10% na mortalidade total para cada redução de 1 mmol / L de LDL.[4]

Estes efeitos foram semelhantes em todos os grupos de idade, sexo, LDL basal e doença vascular prévia.

Uma meta-análise separada também constatou que os pacientes com baixo risco CV (abaixo de 10%) tiveram benefícios cardiovasculares em terapias com estatina.[6] Isto sugere que a redução dos níveis de LDL em 80-120 mg / dL (2-3 mmol / L) reduziria o risco CV em 40% a 50% dentro de alguns anos. Os efeitos nas doenças vasculares e na mortalidade foram semelhantes em homens e mulheres com risco cardiovascular equivalente.[7]

2. Benefícios das estatinas superam qualquer risco de segurança; efeitos adversos graves são raros.

A miopatia induzida pelo uso de estatina é definida[8] aqui e nas bulas da maioria das estatinas como dores ou fraquezas musculares inexplicáveis com elevação de creatinino quinase (CK) maior do que 10 vezes o limite superior normal (LSN). A miopatia relacionada às estatinas é rara e ocorre em menos de 0,1% dos pacientes.[9]

Sua forma mais grave, a rabdomiólise, é ainda menos frequente. A rabdomiólise é caracterizada por necrose das células musculares e pela elevação marcada da CK (maior que 40 vezes o LSN) e pode causar insuficiência renal, possivelmente devido a mioglobinúria.[10]

O mecanismo da miopatia induzida por estatina ainda é desconhecido. Os primeiros casos foram descritos em 1988 em pacientes tomando lovastatina, incluindo vários pacientes com transplante de rim usando ciclosporina concomitante. Sabe-se hoje que esses medicamentos interagem entre si.[11-13]

Quando um paciente apresenta miopatia, a estatina deve ser interrompida e deve ser feita uma avaliação de outras causas, como exercícios extenuantes ou outras doenças, bem como de medicamentos que interagem com estatinas.[14,15] O manejo da rabdomiólise consiste em rápida hidratação intravenosa, correção cuidadosa dos distúrbios eletrolíticos e monitoramento da CK, creatinina e outras medidas da função renal.[16] Os níveis de CK devem começar a diminuir dentro de alguns dias após a suspensão do medicamento e, posteriormente, voltar ao normal.

Outros efeitos adversos graves causados pelas estatinas são disfunção hepática grave, que é extremamente rara (0,001%),[17] diabetes,[18] e possivelmente acidente vascular encefálico hemorrágico (AVEh) em pacientes com doença cerebrovascular prévia[19], mas não naqueles sem histórico de AVE.[20]

O diabetes ocorre em 0,2% pacientes tratados com estatinas por ano e é dose-dependente.[18,21,22] Normalmente, apresenta-se em doentes com fatores de risco para a doença, tais como tolerância à glicose diminuída e características da síndrome metabólica.[23] O risco aumentado para diabetes é aparente em nível de grupo, mas não é possível determinar com certeza se essa doença em um paciente individual é causada pelo tratamento dele com estatina.

Por esta razão, e porque os dois casos extras de diabetes por 1.000 pacientes-ano em tratamento são mais do que equilibrados pela prevenção de 6,5 eventos cardiovasculares,[21,24] os pacientes que desenvolvem diabetes durante o tratamento com estatina devem continuá-lo.

3. Sintomas musculares sem nenhum ou com aumentos mínimos na CK geralmente não estão farmacologicamente relacionados à terapia com estatinas.[25]

Embora tais sintomas tenham sido atribuídos ao uso de estatinas, ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados com placebos (que podem avaliar a causalidade)[9] não sustentam isso. Alguns estudos observacionais[26,27] sugerem que de 10% a 25% dos pacientes tratados com estatinas se queixam de sintomas musculares. No entanto, na grande maioria dos casos, os pacientes não conseguem distinguir entre a estatina e o placebo em condições de dupla ocultação, demonstrando que esses sintomas geralmente não estão relacionados farmacologicamente (ver o próximo ponto).[9,25,28,29]

No maior estudo observacional, envolvendo mais de 100.000 pacientes nos EUA,[30] e em uma pesquisa com mais de 800 médicos em todo o mundo,[31] cerca de 10% dos pacientes americanos tratados com estatinas relataram um evento adverso que os levou a descontinuar a terapia com estatinas, e cerca de metade desses sintomas eram relacionados ao sistema muscular. Os sintomas musculares associados ao uso de estatina são chamados de “sintomas musculares relacionados às estatinas” (SMRE), um termo que não implica que os sintomas sejam causados pelo medicamento.[32]

Os pacientes são descritos como “intolerantes a estatina” quando param de tomar a medicação por causa de sintomas que podem ou não ser causados por ela. A interrupção do tratamento com estatinas aumenta o risco de eventos CV, incluindo mortes por IAM e doença cardiovascular.[33]

A incidência de intolerância à estatina varia de acordo com o país, com maior incidência nos países de língua inglesa.[31] Embora a mídia e alguns clínicos tenham afirmado que sintomas musculares como mialgia – sem aumento da CK – são causados pelo medicamento, os estudos de desfechos CV das estatinas não encontraram diferenças entre os grupos tratados com estatina ou placebo.[9,25,29] Estes estudos randomizados e duplo-cegos são numerosos, incluem uma ampla gama de pacientes, são extensos e de longo prazo, o padrão-ouro para a avaliação da segurança dos medicamentos. Em dois desses ensaios, os pesquisadores perguntaram especificamente sobre os sintomas musculares[34,35]; nenhum mostrou alguma diferença entre estatina e placebo.

Duas meta-análises de estudos randomizados, duplo-cegos com duração média de três[36] e cinco anos[9] encontraram uma diferença muito pequena (0,3%) nos sintomas musculares no grupo tratado com estatinas em comparação com o grupo tratado com placebo, o que não foi estatisticamente significante. Uma dessas meta-análises avaliou a descontinuação de estatinas por causa de sintomas musculares e não encontrou diferença nos grupos com estatina e placebo (P = 0,37).[9]

Ensaios recentes realizados especificamente em pacientes com sintomas musculares intoleráveis relacionados às estatinas mostraram que, em condições de duplo cegamento, a maioria dos pacientes não conseguiu distinguir entre a estatina e o placebo.[37,38] A descontinuação devido a sintomas musculares no estudo ODYSSEY ALTERNATIVE foi semelhante entre os pacientes aleatoriamente designados para tratamento com atorvastatina 20 mg/dia, alirocumab ou ezetimiba.[38]

O ensaio GAUSS-3[39] também avaliou 491 pacientes com intolerância à estatina devido a sintomas musculares, utilizando um cruzamento duplo-cego comparando atorvastatina 20 mg com placebo (por um período de tratamento de 10 semanas). Esse estudo descobriu que:

  • 27,1% não tinham sintomas em nenhum dos tratamentos ou apresentavam queixas musculares intoleráveis tanto com atorvastatina quanto com placebo;
  • 42,6% tinham sintomas com atorvastatina, mas não com placebo; e
  • 26,5% tinham sintomas com placebo, mas não com atorvastatina.

Levando os resultados ao valor nominal, a diferença entre 42,6% e 26,5%  – que é 16,1% ou 1 em 6 – poderia representar os pacientes nesta população de “intolerantes a estatina” que tinham sintomas musculares causados pela estatina. Mesmo esta pequena fração pode ser superestimada, já que há razões para acreditar que pode ter havido quebra de cegamento por alguns dos pacientes do GAUSS-3.[28]

4. O efeito nocebo pode levar pacientes a atribuírem sintomas musculares prévios à estatina.

Os sintomas musculares são comuns na população de meia-idade que toma estatinas.

A diferença entre os dados sobre sintomas musculares em estudos observacionais e em ensaios randomizados se deve ao efeito nocebo.

O efeito nocebo (do latim “fazer o mal”) explica por que alguns pacientes atribuem de forma errônea sintomas à exposição a algum produto químico, medicação ou qualquer outro agente que se acredite causar danos.[40-42] No contexto dos sintomas musculares relacionados às estatinas (sem CK significativamente elevada ) ou outros efeitos adversos percebidos como causados pelas estatinas, o efeito nocebo é reforçado por relatos exagerados disponíveis on-line sobre os perigos de se tomar estatinas, por avisos corretamente divulgados por médicos e folhetos informativos para o paciente sobre miopatia e rabdomiólise.[28]

Em alguns casos o paciente torna-se mais consciente de dores prévias ao aprender sobre os efeitos adversos das estatinas. Em outros casos, surgem novos sintomas musculares. Uma vez que não é possível realizar uma reintrodução controlada com placebo na clínica, o retorno dos sintomas após a reintrodução da mesma estatina ou de uma diferente pode muito bem ser um efeito nocebo.[28]

Qualquer que seja a etiologia, esses sintomas musculares são reais para o paciente e devem ser cuidadosamente tratados pelo médico, a fim de manter o paciente em tratamento com estatina.

5. Embora a maioria dos sintomas musculares relacionados às estatinas não seja causado pelas estatinas, o tratamento destes pacientes é um desafio.

Técnicas para minimizar o efeito nocebo em pacientes iniciando tratamento com estatinas podem ajudar a prevenir a intolerância ao medicamento. Os clínicos devem evitar as comunicações que criam expectativas negativas sobre a medicação[28], e enfatizar os benefícios das estatinas na redução da doença cardiovascular[32], indicando que os efeitos colaterais musculares graves são muito improváveis e são facilmente detectados com um exame de sangue (CK).[28]

Os clínicos devem informar seus pacientes de que dores musculares são comuns na meia-idade e na velhice, e geralmente têm outras causas. A reintrodução da mesma estatina com menor ou igual dose – ou de uma estatina diferente – é muitas vezes bem-sucedida, como mostrado em um grande estudo de coorte de mais de 100.000 pacientes: houve reintrodução da medicação em 6.579 pacientes que tinham interrompido uma estatina por causa de um evento adverso. Mais de 90% estavam tomando a mesma ou outra estatina um ano após a notificação do evento adverso.[30]

Em alguns pacientes pode ser necessária uma dose em dias alternados, com o objetivo de posteriormente aumentar a frequência para diária.[44] Se ainda for necessária uma redução adicional de LDL, podem ser adicionados outros agentes à dose máxima tolerada de estatina, tais como ezetimibe ou sequestradores de ácidos biliares e, em pacientes selecionados, inibidores da PCSK9.

Os benefícios cardiovasculares das estatinas são apoiados por um vasto banco de dados e esses medicamentos têm um perfil favorável de risco/benefício. Quando uma estatina é recomendada por diretrizes, manter o paciente em tratamento com a medicação é extremamente importante.

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