Imunoterapia é considerada “avanço do ano” pelo segundo ano consecutivo

Postado em

6500938-thumb

Zosia Chustecka

A imunoterapia é mais uma vez saudada como “o avanço do ano na oncologia” no relatório anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Esta é a segunda vez que a imunoterapia ganhou este título – ela também foi consagrada como o avanço do ano na oncologia no relatório do ano passado.

A imunoterapia foi novamente escolhida este ano, em reconhecimento à “crescente onda de progresso que tem prolongado e melhorado a vida dos pacientes, muitos dos quais com poucas opções terapêuticas eficazes”.

Durante o último ano (de novembro de 2015 a outubro de 2016) houve uma nova onda de sucesso com o uso dos inibidores de checkpoint imunológico, segundo o relatório. “A pesquisa tem demonstrado que esta abordagem pode ser eficaz contra uma vasta gama de neoplasias avançadas difíceis de tratar, anteriormente consideradas intratáveis”.

O relatório lista o progresso realizado tanto pela imunoterapia quanto por outras terapias, muitas das quais já publicadas pelo Medscape, conforme indicado nos links dispostos a seguir.

Falar de “cura” para o melanoma

“Em alguns poucos anos a imunoterapia transformou a perspectiva” dos pacientes com melanoma avançado, observa o relatório. “Com respostas duradouras observadas em um grande percentual de pacientes tratados com imunoterapia, os especialistas estão começando a imaginar que a cura possa ser alcançada, pelo menos no caso de alguns poucos pacientes mais afortunados”.

O relatório destaca, em particular, os novos dados de longo prazo do pembrolizumabe. O acompanhamento de 655 pacientes participando de um ensaio clínico preliminar revelou uma sobrevida mediana de 23 meses, e o índice de sobrevida em 24 meses foi de 49%. Os tumores diminuíram em um terço dos casos, e as respostas ao tratamento duraram mais de um ano em 44% dos pacientes (JAMA, 2016;315:1600-1609).

Estes resultados se assemelham aos descritos na literatura para um medicamento similar, o nivolumabe, que mostrou um índice de sobrevida em 24 meses de 43% para pacientes com melanoma avançado (J Clin Oncol.2014;32:1020-1030).

Estes dois índices de sobrevida foram melhores do que o índice observado com um tipo diferente de inibidor de checkpoint imunológico, o ipilimumabe. Uma análise anterior do conjunto de dados de vários estudos encontrou uma mediana de sobrevida de apenas 11,4 meses (J Clin Oncol.  2015;33:1889-1894).

Também no ano anterior, foi relatada melhora da sobrevida com o uso de ipilimumabe como adjuvante para pacientes com melanoma de estágio III cuja remoção cirúrgica foi possível, porém foi utilizada alta dose do medicamento (N Engl J Med, publicado on-line em 07 de outubro de 2016).

Mudança de paradigma no câncer de pulmão

A imunoterapia modificou o paradigma terapêutico nos casos de câncer de pulmão, observa o relatório, acrescentando que o “tratamento convencional histórico do câncer de pulmão avançado (ou seja, a quimioterapia) foi finalmente superado”.

O pembrolizumabe e o nivolumabe foram aprovados para uso como tratamento de segunda linha de pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas já previamente tratados em 2015, e no ano passado receberam o reforço de um terceiro imunoterápico, o atezolizumabe.

Atualmente o pembrolizumabe já foi aprovado como primeira linha no tratamento de câncer de pulmão de células não-pequenas, depois de um ensaio clínico ter demonstrado melhor sobrevida em comparação à quimioterapia para os pacientes com resultados positivos para o ligante 1 de morte celular programada (Programmed Cell Death Ligand 1 – PD-L1) (N Engl J Med, publicado on-line em 08 de outubro de 2016).

“Estas descobertas vão mudar o tratamento inicial do câncer de pulmão de células não-pequenas metastático, no sentido de que cada paciente com diagnóstico recente terá de ser testado para o PD-L1”, comenta o relatório. “Os pacientes com níveis elevados de PD-L1 provavelmente irão receber imunoterapia em vez de quimioterapia”.

Outras aprovações para três novos tipos de câncer

O ano passado também testemunhou aprovações de imunoterapia para três novos tipos de câncer – linfoma de Hodgkin, câncer de bexiga e câncer de cabeça e pescoço.

A aprovação do atezolizumabe para o câncer de bexiga foi o primeiro novo tratamento para esta doença em várias décadas, observa o relatório. Esta foi uma aprovação acelerada com base nos melhores índices de resposta em comparação ao observado historicamente com a quimioterapia em um ensaio clínico preliminar com pacientes apresentando câncer urotelial metastático previamente tratado, o tipo mais comum de câncer da bexiga (Lancet, 2016;87:1909-1920).

O nivolumabe foi aprovado para utilização no tratamento do carcinoma de células escamosas recorrente ou metastático de cabeça e pescoço depois de ter demonstrado melhora da sobrevivência quando comparado à quimioterapia e à menor incidência de efeitos adversos, melhorando assim a qualidade de vida dos pacientes (N Engl J Med, publicado on-line em 08 de outubro de 2016).

O linfoma de Hodgkin parece particularmente sensível aos inibidores da morte celular programada, observa o relatório. O uso do nivolumabe foi aprovado para o linfoma de Hodgkin depois de um ensaio clínico preliminar ter demonstrado que a doença entrou em remissão em 53 (66%) de 80 pacientes e desapareceu inteiramente em sete deles. (Lancet Oncol, 2016;17:1283-1294). Quase todos os pacientes com linfoma de Hodgkin clássico que responderam ao tratamento apresentaram redução de pelo menos 50% da quantidade de câncer no corpo, e as respostas duraram, em média, oito meses. O pembrolizumabe também demonstrou atividade para esta indicação (J Clin Oncol, 2016;34:3733-3739).

Outros avanços no tratamento do câncer, além da imunoterapia

“Além do sucesso crescente visto com a imunoterapia, 2016 foi marcado por uma onda de avanços nas condutas da medicina de precisão”, registra o relatório. Entre os avanços destacados estão:

  • Midostaurina para a leucemia mieloide aguda. A midostaurina (medicamento experimental da Novartis) é uma nova terapia tendo como alvo o gene FLT3, sendo o primeiro tratamento promissor para a leucemia mieloide aguda em mais de 20 anos, observa o relatório. Um grande ensaio, realizado com 717 pacientes sem história de tratamento e com leucemia mieloide aguda positiva para o gene FLT3, mostrou que o acréscimo de midostaurina à quimioterapia convencional promoveu maior benefício em termos de sobrevida, com uma mediana de 75 meses vs. 26 meses para a quimioterapia isolada (Blood, 2015;126:6). A midostaurina também mais do que duplicou a mediana da sobrevida livre de eventos obtida com a quimioterapia isolada (8 vs. 3,6 meses).
  • Inotuzumabe ozogamicina para a leucemia linfoblástica aguda. Em um ensaio clínico de fase final em andamento os índices de remissão total foram mais de duas vezes maiores no grupo do inotuzumabe ozogamicina em comparação ao grupo da terapia convencional (81% vs. 29%). Houve também aumento do tempo mediano até a progressão da doença (5,0 vs. 1,8 meses) e da medina de sobrevida (7,7 vs. 6,7 meses) (N Engl J Med, 2016;375:740-753). O inotuzumabe ozogamicina (medicamento experimental da Pfizer) pode se tornar a nova referência para o tratamento de adultos mais velhos com leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante ou refratária, prevê o relatório, embora também observe que o produto causa um efeito adverso grave, a doença oclusiva das vênulas hepáticas, observado em 11% dos pacientes.
  • Alectinibe para o câncer de pulmão de células não-pequenas positivo para a quinase do linfoma anaplásico. O alectinibe é um produto de segunda geração aprovado para utilização nos 3% a 7% de pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas e com resultado positivo para a quinase do linfoma anaplásico (Anaplastic Lymphoma Kinase – ALK) e que deixaram de responder ao tratamento de primeira linha com crizotinibe. Ele também demonstrou atividade contra metástases cerebrais, e os achados preliminares de um ensaio clínico de fase final em andamento (conhecido como J-ALEX) sugerem que o alectinibe também possa ter utilidade como tratamento de primeira linha para pacientes que nunca foram tratados e apresentam câncer de pulmão de células não-pequenas com resultado positivo para a quinase do linfoma anaplásico (J Clin Oncol, 2016;34; suppl; abstr 9008).
  • Novo esquema interrompe a evolução do mieloma múltiplo. A nova combinação de três medicamentos contendo o novo anticorpo monoclonal daratumumabe, acrescentado a uma combinação convencional de bortezomibe e dexametasona, foi saudada como novo padrão de tratamento para o mieloma múltiplo, após o ensaio clínico CASTOR apresentar um risco 70% menor de progressão do câncer do que o esquema convencional (contendo apenas bortezomibe e dexametasona). Além disso, os índices de resposta parcial aumentaram de 29% para 59% com o acréscimo do daratumumabe, e os índices de resposta total aumentaram de 9% para 19% (J Clin Oncol, 2016;3204 suppl; Abstr LBA4).
  • Nova classe de medicamentos contra o câncer da mama. Os novos medicamentos são inibidores da cinase dependente da ciclina 4 (Cyclin-Dependent Kinase 4 – CDK4) e da cinase dependente da ciclina 6 (Cyclin-Dependent Kinase 6 – CDK6), ambas envolvidas na resistência do câncer da mama à terapia hormonal. O primeiro destes novos medicamentos a ser aprovado foi o palbociclibe. O ribociclibe está na fase final de experimentação clínica. Estes medicamentos têm mostrado melhora da sobrevida livre de progressão da doença em mulheres com câncer da mama metastático positivo para receptores hormonais, negativo para  HER2 e com história de piora com a terapia hormonal anterior (palbociclibe foi acrescentado ao fulvestranto e o ribociclibe foi acrescentado ao letrozol). Ainda não está claro se o palbociclibe ou o ribociclibe irão prolongar a sobrevida global, porque o acompanhamento não foi suficientemente longo, mas esses resultados já mudaram o atendimento para as pacientes com câncer da mama metastático positivo para o receptor hormonal, observa o relatório.
  • Tratamentos mais eficazes contra o câncer renal. O ensaio clínico METEOR mostrou melhora geral da sobrevida dos pacientes com carcinoma de células renais recidivante com cabozantinibe, em comparação ao tratamento convencional com everolimo (Lancet Oncol.2016;17:917-927), e estes resultados levaram à aprovação do cabozantinibe para esta indicação. No entanto, dois estudos realizados com pacientes tratados depois de submetidos à cirurgia revelaram resultados contrastantes: o estudo S-TRAC mostrou melhora da sobrevida livre de progressão da doença com sunitinibe adjuvante em comparação ao placebo (N Engl J Med,  2016;375:2246-2254), mas o estudo ASSURE não encontrou nenhuma diferença significativa entre o sunitinibe, o sorafenibe e o placebo, quando utilizados após a cirurgia (Lancet, 2016;387:2008-2016). Estes medicamentos não deve ser utilizados após a cirurgia até que haja mais dados disponíveis para conciliar estas diferenças, alerta o relatório.
  • O acréscimo de quimioterapia à radioterapia prolonga sobrevida nos casos de glioma. Para os pacientes com glioma grau 2, que foram tratados com radioterapia e fizeram quimioterapia adicional (procarbazina, CCNU/lomustina e vincristina), a sobrevida global foi significativamente prolongada (13,3 anos vs. 7,8 anos com a radioterapia isolada) (N Engl J Med, 2016;374:1344-1355). O ensaio RTOG 9802 levou a uma modificação do padrão de tratamento do glioma de alto risco e baixo grau, constata o relatório: a quimioterapia com procarbazina, CCNU/lomustina e vincristina é acrescentada à radioterapia.
  • Esquema mais eficaz para o neuroblastoma. O acréscimo de um segundo transplante de células-tronco autólogas à terapia convencional pode melhorar os desfechos dos pacientes: em três anos o câncer não apresentou recidiva em 61% dos pacientes submetidos a dois transplantes, em comparação a 48% dos pacientes submetidos a apenas um (J Clin Oncol2016;34 suppl; abstr LBA3).
  • “Lateralidade” no câncer colorretal. Uma análise dos dados dos ensaios clínicos mostrou uma grande diferença de sobrevida entre os pacientes cujo câncer colorretal iniciou no lado esquerdo em vez de no lado direito do cólon (J Clin Oncol. 2016;34 suppl; abstr 3504), o que foi confirmado por análises mais aprofundadas (JAMA Oncol, publicado on-line em 20 e 27 de outubro de 2016). Em geral, pacientes com tumores do lado esquerdo tiveram um risco 20% menor de evoluir para a morte, o que sugere que a localização do tumor primário deva ser considerada ao estabelecer o prognóstico e ao elaborar futuros ensaios clínicos, afirma o relatório.
  • Quimioterapia de combinação no câncer de pâncreas. O acréscimo da capeticebina à gemcitabina como tratamento adjuvante do câncer pancreático ressecado melhorou a sobrevida para 28 meses (vs. 25,5 meses com gencitabina isolada) no estudo ESPAC-4 (J Clin Oncol2016; 34 suppl; abstr LBA4006). Embora a diferença de sobrevida seja pequena, o acréscimo da capecitabina aumentou a chance de sobrevida em cinco anos de 16% para 29%, registra o relatório. Este ensaio foi publicado recentemente no periódico Lancet on-line em 24 de janeiro de 2017, e os pesquisadores sugerem que a combinação dos dois medicamentos deva ser o novo padrão de tratamento  para o câncer pancreático após ressecção.
  • Nova apresentação da leucemia mieloide aguda. O produto experimental CPX-351 (da Celator/Jazz) é uma apresentação lipossomal contendo uma associação em dose fixa de citarabina e daunorrubicina em proporção molar de 5:1 que maximiza a sinergia. Em um ensaio clínico com pacientes idosos, esta nova apresentação melhorou a sobrevida em quatro meses, em comparação à terapia de combinação convencional (J Clin Oncol. 2016;34 suppl; abstr 7000).
  • Questões relativas à cirurgia laparoscópica no câncer de reto. Os pacientes com câncer de reto localizado inicial avançado podem ser curados pela cirurgia, desde o tecido tumoral seja inteiramente removido. No entanto, dois grandes estudos, o ensaio ACOSOG Z6051l  (JAMA, 2015;314:1346-1355) e o ensaio ALaCaRT (JAMA, 2015;314:1356-1363) têm levantado temores de que a cirurgia laparoscópica possa não remover o tecido tumoral tão completamente quanto a cirurgia a céu aberto, o que poderia aumentar o risco de recidiva e diminuição da sobrevida. Como resultado, o relatório observa que o uso de rotina da cirurgia por via laparoscópica não é recomendado para os pacientes com câncer retal em estágio II ou III.
  • Maior tempo de terapia hormonal diminui ainda mais a redução do câncer de mama. Após a cirurgia do câncer de mama em fase inicial positivo para receptor hormonal, a administração de um inibidor da aromatase durante 10 anos, em vez de cinco anos, reduziu ainda mais o risco de recidiva da doença (N Engl J Med, 2016,375:209-219).

Necessidade de financiamento federal de pesquisa

O relatório também destaca a necessidade de “de um financiamento federal robusto e estável para pesquisa e inovação contínua”.

Aproximadamente 30% dos estudos mencionados no relatório foram financiados, pelo menos em parte, por dólares federais alocados aos National Institutes of Health ou ao National Cancer Institute, observa o presidente da ASCO o Dr. Daniel Hayes no prefácio do relatório.

“Sem esse investimento federal – único na escala internacional em termos de duração e impacto durante décadas – temo que possamos perder o impulso necessário para promover o progresso que vemos apresentado neste relatório,” comenta.

Anúncios

Deixe um comentário

Preencha os seus dados abaixo ou clique em um ícone para log in:

Logotipo do WordPress.com

Você está comentando utilizando sua conta WordPress.com. Sair / Alterar )

Imagem do Twitter

Você está comentando utilizando sua conta Twitter. Sair / Alterar )

Foto do Facebook

Você está comentando utilizando sua conta Facebook. Sair / Alterar )

Foto do Google+

Você está comentando utilizando sua conta Google+. Sair / Alterar )

Conectando a %s