Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) – Tratando a raíz do problema.

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A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é o distúrbio mais comum da função ovariana em mulheres na pré-menopausa afetando  6 a 10% delas. A SOP é caracterizada por anovulação crônica  (ausência de ovulação) e excesso de hormônios masculinos com manifestação clínica de:

  • Ciclos menstruais irregulares
  • Hirsutismo (excesso de pelos)
  • Acne e oleosidade
  • Queda de cabelo

A resistência à insulina, com aumento de insulina no sangue, independentemente do excesso de peso, tem sido relatada em pacientes com SOP e como a insulina tem um efeito direto sobre a produção de hormônios masculinos do ovário, a resistência à insulina  pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da SOP.

O excesso de insulina resultante da resistência insulínica, representa o papel mais importante na patogenia da SOP

A hiperinsulinemia, resultante da resistência insulínica, representa o papel mais importante na patogenia da SOP, pois a insulina em excesso aumenta a secreção de LH pela hipófise, contribuindo para a anovulação, e diminui os níveis de SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin), levando a altas concentrações de testosterona circulante e dehidroepiandrosterona (DHEA). 

A elevação da concentração plasmática do LH leva  ao aumento da síntese de andrógenos intra-ovarianos, que levarão à atresia folicular e espessamento da sua cápsula. Essas alterações, juntamente com o acúmulo de folículos císticos na sua periferia, são responsáveis pelo aspecto policístico e aumento de volume dos ovários. O excesso de andrógeno altera a regulação dos hormônios femininos, resultando em níveis de estrógenos aumentados, irregularidade menstrual, infertilidade, acne, hirsutismo, acantose nigricans (hiperpigmentação aveludada de uma cor escura e mal definida, encontrada na nuca, axilas, parte interna das coxas, vulva e sob as mamas). Esta é condição de resistência à insulina. A insulina portanto, aumenta a concentração de estrógenos e testosterona livres causando inúmeros dos sinais e sintomas vistos nesta patologia. Desta forma, o tratamento não deve ser direcionado primariamente aos ovários, e sim à condição hormonal ou metabólica subjacente.

“Usar apenas anticoncepcional hormonal para o tratamento desta síndrome é tratar a consequência e não a causa da disfunção”

Critérios revisados em 2004 

Os critérios diagnósticos da síndrome dos ovários policísticos (SOP) foram  revisados pelo The Rotterdam ESHRE/ ASRM – sponsored PCOS consensus workshop group, em 2004; os critérios postulados em 1999 requeriam dois fatores diagnósticos e os atuais requerem dois de três fatores.

1. Oligomenorreia e/ou anovulação –   Oligomenorreia é a menstruação com frequência anormal, em intervalos de mais de 35 dias.
2. Sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo como acne, queda de cabelo, excesso de pelo e aumento do clitóris por exemplo, excluindo outras causas de hiperandrogenismo como hiperplasia congênita adrenal, tumores secretores de androgênios e síndrome de Cushing
3. Ovários policísticos caracterizados pelo exame ultra-sonográfico padronizado, ou seja, presença de pelo menos um dos seguintes achados: 12 ou mais folículos medindo entre 2-9 mm de diâmetro ou volume ovariano aumentado (>10 cm3). Caso se constate a presença de um folículo dominante (> 10 mm) ou de corpo lúteo, o ultra-som (US) deverá ser repetido no próximo ciclo.

Avaliação Hormonal

  • FSH e LH – a relação LH e FSH é geralmente > 3:1;
  • Hidroxiprogesterona (17 OHP) – para descartar a hiperplasia congênita da glândula supra-renal que pode causar um quadro clínico semelhante à SOP;
  • T3, T4, T4 livre e TSH – são hormônios ligados à tireoide que estão relacionados à síndrome;
  • Prolactina – hormônio que está aumentado normalmente em mulheres que estão amamentando, mas fora desta condição causa alterações menstruais;
  • Androgênios: Testosterona, Testosterona Livre, SHBG e SDHEA, androstenediona
  • Cortisol preferencialmente na saliva
  • IgF1
  • Hormonio Anti Mulleriano  – níveis elevados são encontrados

Avaliação Metabólica

  • Perfil lipídico (colesterol, triglicérides);
  • Curva glicêmica (TTGO) com insulina ou de forma mais simples e eficaz a glicemia de jejum e pós-prandial acompanhada da insulina plasmática de jejum;
  • HOMA-r/HOMA-B – são testes para avaliar a resistência a insulina e não são realizados de rotina.
  • Marcadores de inflamação como fibrinogênio, proteina C Reativa e ferritina

 

Manifestações de excesso de andrógenos (por exemplo, aumento de pelos) podem causar grande aflição em pacientes, sendo a síndrome do ovário policístico a causa mais comum de infertilidade anovulatória. A síndrome do ovário policístico aumenta o risco de infertilidade, câncer de endométrio, metabolismo anormal da glicose e dislipidemia.

A figura abaixo apresenta a fisiopatologia básica de hiperandrogenemia na Síndrome do Ovário Policístico.

sop

A síndrome do ovário policístico está associada com anormalidades cardiometabólicas e possivelmente a um risco aumentado de doença cardiovascular, além de aumentar o  risco de infertilidade, câncer de endométrio e níveis alterados da glicose

Entre as mulheres com esta síndrome:

  • 50 a 80% são obesas. A distribuição de gordura é frequentemente abdominal (visceral) e associada à anormalidades metabólicas (hipertensão, dislipidemia, resistência insulínica e intolerância à glicose). O diagnóstico em adolescentes tem aumentado, devido ao crescente número de adolescentes obesas.
  • Intolerância à glicose é relatada em 30 a 35% das mulheres americanas com síndrome do ovário policístico clássica
  • Diabetes mellitus tipo 2 é relatada em 8 a 10%. O risco destas condições é influenciado pela idade, adiposidade e histórico familiar de diabetes.
  • Baixo HDL colesterol
  • LDL colesterol e triglicerídeos mais elevados do que mulheres sem a síndrome.

Sensibilização à insulina e metformina

O tratamento com dieta, atividade física e mudança de hábito de vida deve ser orientado às pacientes com SOP, pois melhora praticamente todos os seus parâmetros relacionados à composição corporal, metabólicos, cardiovasculares e hormonais, função reprodutiva e sensibilidade à insulina. Com exercícios e dieta, mulheres com SOP atingem melhora na sensibilidade à insulina, diminuição da insulina basal e redução do nível de hormônio luteinizante (LH). Estudos controlados mostraram que a administração de metformina, promovendo a perda de peso corporal  pode diminuir a  insulina de jejum . No entanto, outros estudos demonstraram a metformina 500 mg 3 vezes ao dia diminuir a secreção de insulina  e para reduzir a produção ovariana de 17-alfa-hidroxiprogesterona com recuperação de ovulação espontânea ou induzida por clomifeno, independentemente da perda de peso. Em um trabalho realizado na Universidade federal de São Paulo -UNIFESP, por Maciel e Baracat, com a utilização de metformina no tratamento da SOP, o autor concluiu que a metformina mostrou-se eficaz no tratamento do hiperandrogenismo das pacientes não obesas com SOP. No grupo de pacientes obesas houve melhora dos parâmetros avaliados, porém sem significância estatística, após 6 meses de tratamento. A metformina aumenta a sensibilidade do organismo à insulina, o que resulta na diminuição deste hormônio, dos androgênios, restauração dos ciclos menstruais ovulatórios, diminuição das chances de aborto e diabetes gestacionais, além da própria diminuição do peso.

Cromo : aumenta a sensibilidade dos receptores de insulina (300 microgramas por dia). O uso de picolinato de cromo é útil na SOP, para reduzir a resistência à insulina e estimular a ovulação, de acordo com estudo realizado por Ashoush e colaboradores da Universidade Ain Shams, no Cairo, Egito.

Mio-inositol no tratamento de adolescentes afetadas pela SOP.

O inositol é um composto orgânico de alta importância biológica que é amplamente distribuído na natureza. Pertence à família dos carboidratos e é representado principalmente pelos seus dois estereoisômeros dominantes: mio-inositol e D-chiro-inositol, que são encontrados no organismo na proporção fisiológica no plasma de 40:1. O inositol e os seus derivados são componentes importantes dos fosfolipídeos estruturais das membranas celulares e são precursores dos segundos mensageiros de muitas vias metabólicas. A deficiência de inositol e o comprometimento das vias dependentes e inositol podem desempenhar um papel importante na patogênese da resistência à insulina e hipotiroidismo.

Um estudo foi realizado por Pkhaladze e colaboradores do Archil Khomasuridze Institute of Reproductology, Georgia e publicado em agosto de 2016 no International Journal of Endocrinology, para comparar a eficácia de mio-inositol (MI) e pílulas anticoncepcionais orais (OCP), em monoterapia e em combinação, no tratamento de adolescentes afetadas pela síndrome do ovário policístico (SOP). Para este estudo prospectivo, aberto, 61 meninas adolescentes com idades entre 13-19 anos, com SOP, foram envolvidas. As pacientes foram randomizadas em três grupos: grupo I, 20 pacientes que receberam drospirenona 3 mg/etinilestradiol 30 µg; Grupo II, 20 pacientes que receberam 4 g de mio-inositol, mais 400 mg de ácido fólico; Grupo III, 21 pacientes que receberam ambos os medicamentos. As pacientes que receberem MI, apresentaram uma redução significativa no peso, IMC e nos níveis de glicose, peptídeo C,  insulina, HOMA-IR, FT, e LH.  Com base nos resultados obtidos, os autores concluíram que a administração de mio-inositol é um método seguro e eficaz para prevenir e corrigir distúrbios metabólicos em adolescentes afetadas pela SOP. Com combinação de MI e anticoncepcionais orais, os efeitos antiandrogênicos foram reforçados, o impacto negativo dos anticoncepcionais no ganho de peso foi equilibrado, e o perfil metabólico foi melhorado.

Em um estudo controlado por placebo, realizado em 2009 por Constantino e colaboradores do Centro Salute della Donna em Ferrara na Itália, com 42 mulheres portadoras da SOP, foi demonstrado que aquelas que receberam mio-inositol tiveram resultados superiores ao grupo placebo, mostrando diminuição da testosterona, triglicérides e pressão arterial, melhoria significativa na sensibilidade à insulina e grande aumento da frequência de ovulação. Em outro estudo (também controlado por placebo), 20 mulheres com SOP foram divididas em dois grupos e tratadas com mio-inositol mais ácido fólico (grupo A) e ácido fólico apenas (grupo B). Após 12 semanas, as mulheres do grupo mio-inositol mostraram melhora na sensibilidade à insulina e nos níveis de androgênios. De forma surpreendente, todas as mulheres que tomaram mio-inositol voltaram a ter ciclos menstruais normais. Zacchè e colaboradores do San Raffaele Hospital, da Universidade Vita-Salute em Milão na Itália, realizaram em 2009 um estudo envolvendo 50 mulheres com SOP onde foi administrado uma dose diária de mio-inositol para sintomas de hirsutismo. As participantes que usaram mio-inositol tiveram diminuição dos níveis de testosterona, insulina, redução no hirsutismo, melhorias na aparência da pele. Os pesquisadores concluíram que “a administração de mio-inositol é um tratamento simples, seguro, que melhora o perfil metabólico de pacientes com SOP, reduzindo o hirsutismo e acne.

Saw Palmetto: É uma erva que é tradicionalmente considerada, à luz do seu sucesso, no tratamento de problemas de próstata causados por um desequilíbrio hormonal (incluindo excesso de testosterona). É uma pequena palmeira (Serenoa repens) encontrada na América do Norte cujos  frutos são utilizados em tinturas ou na forma de cápsulas. Algumas pesquisas escassas mostraram que saw palmetto age como um anti-androgênico, o que pode ser muito útil para mulheres que apresentam níveis elevados de testosterona. Ele inibe a atividade da enzima 5-alfa-redutase, diminuindo, assim, a conversão de testosterona em di-hidrotestosterona, a forma mais androgênica do hormônio masculino. Isto tem implicações na redução de acne, excesso de pelos faciais e no corpo.

A alta prevalência de tireoidite de Hashimoto em pacientes com SOP : qual o papel do  desequilíbrio entre estradiol e progesterona ?

Alguns fatores, tais como a susceptibilidade genética e  inflamação sub clínica/auto-imunidade, podem  contribuir para o desenvolvimento tanto de SOP  quanto tiroidite de Hashimoto (HT), sugerindo um potencial patogênico entre as duas comuns doenças. Foi investigada a relação entre SOP e HT, considerando o possível efeito hormonal relacionado com a SOP e fatores metabólicos sobre auto-imunidade e tireoide. Pacientes com SOP e tireoidite de Haschimoto possuem níveis mais elevados de estrógenos e maior relação estradiol/progesterona no sangue e elevação de anticorpos anti-TPO e anti-tireoglobulina.

N-Acetil-Cisteína (NAC): é um derivado estável do aminoácido cisteína contendo enxofre e um antioxidante, que é necessário para a produção de glutationa, um dos mais importantes antioxidantes e desintoxicantes naturais do corpo. NAC melhora a função da insulina em seus tecidos periféricos. O tratamento com NAC reduz de forma significativa níveis de testosterona em mulheres com SOP. Um estudo realizado por pesquisadores da Iran University of Medical Sciences e da Faculty of Medicine, University of Southampton, cujo objetivo foi comparar os efeitos da N-acetilcisteína (NAC) e da metformina na Síndrome do Ovário Policístico foi realizado como um ensaio clínico duplo-cego randomizado em mulheres com diagnóstico de SOP, sem complicações adicionais. Foi administrado a um dos grupos, por via oral, 600 mg de NAC, três vezes por dia e no outro grupo, 500 mg de metformina, também por via oral, três vezes ao dia. A duração do tratamento foi de 24 semanas, e depois de terminar este período de tratamento, a glicemia de jejum e insulina, perfil lipídico e índice do Homeostasis Model Assessment (HOMA) foram medidos (todas as amostras de sangue foram colhidas em jejum) e foram comparados entre os dois grupos. Pelos resultados obtidos, os pesquisadores concluíram que a NAC pode melhorar o perfil lipídico e da glicemia   e insulina  no sangue em jejum, melhor do que a metformina.

Dieta Low Carb e SOP

Um estudo realizado por Eslamian e colaboradores da Shahid Beheshti University of Medical Sciences e publicado em junho de 2016 no Journal of Human Nutrition and Dietetics, teve como objetivo investigar a associação entre a dieta de baixo  carboidratos componentes e síndrome do ovário policístico no Irã. Neste estudo de caso-controle, o diagnóstico de SOP foi feito com base nos critérios de Rotterdam em clínicas hospitalares. Avaliações dietéticas foram realizadas utilizando um questionário de frequência alimentar semi-quantitativo validado. No total, 281 mulheres com incidente SOP e 472 controles pareados por idade foram avaliadas. As participantes foram entrevistadas através das clínicas em Teerã, no Irã, de fevereiro de 2012 até março de 2014. O índice glicêmico dietético médio (IG) e carga glicêmica (CG) foram calculados utilizando tabelas alimentares iranianas e tabelas internacionais de valores de IG e CG. O estudo também avaliou a dieta total de carboidratos, cereais refinados, grãos integrais e fibras. Os resultados obtidos neste estudo levaram os pesquisadores a concluir que a dieta de alto IG e CG e baixa ingestão de fibras estão significativamente associadas com a SOP.

As dietas low carb, ou seja, dietas caracterizadas pela ingestão reduzida de carboidratos, são conhecidas por prometerem o emagrecimento rápido. Uma das mais populares até o momento é a Dieta Cetogênica (DC). Hoje em dia, as dietas cetogênicas são utilizadas por muitas pessoas com o objetivo de perda de peso e de gordura, no tratamento da síndrome metabólica, da obesidade, do diabetes, SOP e até do câncer. A DC baseia-se na redução drástica no consumo de carboidratos e aumento da ingestão de lipídeos e proteínas , o que leva à produção de corpos cetônicos (acetoacetato, acetona e 3-hidroxibutirato). Com esta dieta haveria o controle da hipoglicemia reativa (hipoglicemia rápida acompanhada de hiperglicemia), normalizando-se os níveis glicêmicos, prevenindo-se o hiperinsulinismo, a hipercolesterolemia e a hipertensão arterial resultando na melhora dos problemas cardiovasculares e endócrinos, além do combate à obesidade. (Leia mais em: http://www.robertofrancodoamaral.com.br/blog/alimentacao/dieta-cetogenica-e-low-carb-high-fat-lchf-implicacoes-clinicas)

Dicas de alimentação

  • Evite ao máximo todas as formas de açúcar;
  • Evite ao máximo os carboidratos como por exemplo o pão, as massas, o arroz, os cereais no café da manhã e os bolos, pois são rapidamente transformados em açúcares;
  • Evite refrigerantes, sucos de frutas ricos em frutose que possam elevar os níveis de açúcar, principalmente laranja, maçâ melancia e uva;
  • Prefira frutas com baixa frutose como coco , limão , tomate e abacate;
  • Gordura animal como gema e as contidas  nas carnes não são maléficas para a saúde e podem ajudar na dieta de baixo carboidrato;
  • Use oleaginosas a granel como amêndoas, nozes ,  amendoim e  castanha do Pará. Na forma de barras a grande maioria possui frutose industrializada ( high fructose corn syrup);
  • Consuma quantidades adequadas de proteínas e gorduras;
  • Não use oleó de canola, soja e milh0 e margarina . Prefira óleo de coco,palma, azeite e manteiga;
  • Coma vegetais  à vontade, frutas vermelhas, que não são muito doces (morango, framboesa, cereja, amora, etc.) e alimentos integrais como arroz e aveia em quantidade moderadas de preferência próxima ao exercício. Considere a possibilidade de fazer dieta cetogênica mas procure um especialista para tal;
  • Elimine o cigarro;
  • Não exagere no álcool e prefira vinho em relação a cerveja tendo em vista a quantidade de carboidratos;
  • Aumente a quantidade de alimentos fibrosos como vegetais crus.

Melatonina  e SOP

Há indícios de que a melatonina influencie na ação do hormônio de crescimento e dos níveis de insulina . Além disso, atuaria diretamente no ovário, especificamente no desenvolvimento folicular (presença de altas concentrações no líquido folicular) na sua produção hormonal . Os animais pinealectomizados desenvolvem resistência insulínica (em adipócitos e células musculares) dependente da redução considerávelna síntese dos transportadores de glicose do tipo GLUT4, sendo que o tratamento de reposição com melatonina restaura o conteúdo de GLUT4 no tecido adiposo. Em suporte à ação da melatonina sobre a resistência insulínica, Lima e colaboradores demonstraram consideráveis modificações morfológicas e morfométricas nas células beta do pâncreas (produtoras de insulina) em animais pinealectomizados. Por este mecanismo de ação, a melatonina poderia interferir, indiretamente, na função ovariana devido ao distúrbio endócrino relacionado à hiperinsulinemia e aos fatores insulinoides

Sistema Cardiovascular e  Excesso de androgênios

Há uma grande preocupação com a relação entre as hormonios sexuais e eventos cardiovasculares. As mulheres com SOP têm hiperandrogenemia e estão em maior risco de eventos cardiovasculares. No entanto, a resistência à insulina associada com SOP é provável mais relevante para a patogênese da doença cardiovascular. Além disso, a administração exógena de testosterona para a fêmea transexual macho não tem sido associado com o aumento do risco de doença cardiovascular. Isto é, mulheres que usam hormônios masculinos para parecerem fisicamente homens não tem aumento da chance de doenças do coração

 

REFERÊNCIAS

Polycystic Ovary Syndrome

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1514916

Hirsutismo

http://www.sbd.org.br/doencas/hirsutismo/

Novo consenso para a síndrome dos ovários policísticos

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302004000100021

Myo-Inositol in the Treatment of Teenagers Affected by PCOS.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27635134

Inositol and human reproduction. From cellular metabolism to clinical use.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27595157

Novo consenso para a síndrome dos ovários policísticos

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302004000100021

High prevalence of Hashimoto’s thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome: does the imbalance between estradiol and progesterone play a role?

http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/07435800.2015.1015730

Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eur+Rev+Med+Pharmacol+Sci.+2009+Mar-Apr%3B13(2)%3A105-10

Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=GynecolEndocrinol.+2008+Mar%3B24(3)%3A139-44.

Efficacy of myo-inositol in the treatment of cutaneous disorders in young women with polycystic ovary syndrome.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=GynecolEndocrinol.+2009+Aug%3B25(8)%3A508-13

Tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos com Metformina: Avaliação de Resultados Clínicos e Laboratoriais.

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-72032001000200012

Novo consenso para a síndrome dos ovários policísticos.

http://www.scielo.br/pdf/ramb/v50n1/a21v50n1.pdf

A comparison between the effects of metformin and N-acetyl cysteine (NAC) on some metabolic and endocrine characteristics of women with polycystic ovary syndrome.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26654154

Acanthosis nigricans: A practical approach to evaluation and management.

http://escholarship.org/uc/item/7mf6g290

Chromium picolinate reduces insulin resistance in polycystic ovary syndrome: Randomized controlled trial.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26663540

Dieta Cetogênica e Low Carb High Fat ( LCHF) – Implicações Clínicas

http://www.robertofrancodoamaral.com.br/blog/alimentacao/dieta-cetogenica-e-low-carb-high-fat-lchf-implicacoes-clinicas#sthash.mQnfPAWK.dpuf

The relationship between bone metabolism, melatonin and other hormones in sham-operated and pinealectomized rats. 

http://www.elis.sk/index.php?page=shop.product_details&flypage=flypage.tpl&product_id=544&category_ id=22&option=com_virtuemart&vmcchk=1&Itemid=1

Possible contribution of melatonin to the timing of the luteinizing hormone surge.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3587287

Influence of the pineal gland on the hysiology, morphometry and morphology of pancreatic islets in rats. 

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-71082001000200018&lng=en&nrm=iso&tlng=en

Role of Anti-Müllerian Hormone in pathophysiology, diagnosis and treatment of Polycystic Ovary Syndrome: a review.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4687350/

Testosterone and atherosclerosis.

http://www.growthhormoneigfresearch.com/article/S1096-6374(03)00059-5/abstract

– See more at: http://www.robertofrancodoamaral.com.br/blog/hormonios/sindrome-dos-ovarios-policisticos-sop-tratando-a-raiz-do-problema#sthash.gspuiNem.dpuf

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